ЛИПИКАРД: регулятор липидного спектра тройного действия

Сахарный диабет (СД) — распространенное хроническое заболевание, характеризующееся возникновением целого ряда осложнений, в том числе такого серьезного, как поражение сердечно-сосудистой системы. Абсолютный риск развития патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД в 3–4 раза выше, чем у таковых без диабета (Stamler J. et al., 1993), она является причиной смертельного исхода у 50% больных с СД (WHO, 2002). Ожидаемый рост распространенности этой эндокринной патологии (с 2,8% (177 млн человек) в 2000 г. до 4,4% (366 млн человек) к 2030 г.), преимущественно за счет СД 2-го типа у пациентов старше 65 лет (Wild S. et al., 2004), дает возможность прогнозировать и рост значимости проблемы сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД. Возраст, пол, этническая принадлежность, курение, дислипидемия, гипергликемия и артериальная гипертензия согласно данным крупных исследований являются основными факторами риска развития указанных осложнений у пациентов с СД (Stevens R.J., 2001). Поэтому для их профилактики недостаточно контроля гликемии, требуется коррекция таких факторов риска, как дислипидемия, гипертензия и курение (Kashyap M.L., 2004; Moon Y.S., 2004). Данная статья посвящена терапии, направленной на улучшение липидного профиля у пациентов с СД.

СД И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР КРОВИ

Для большинства пациентов с СД характерны типичные для этого заболевания изменения липидного спектра крови. А именно: при уровне общего холестерина, существенно не отличающемся от такового у людей, сопоставимых по полу и возрасту (Laakso M. et al., 1985), у пациентов с СД чаще, чем у здоровых лиц, обнаруживают снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышение содержания триглицеридов (ТГ) в крови (Howard B.V. et al., 1987). С такими изменениями связывают высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Assmann G., Schulte H., 1991). Кроме того, хотя уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у больных с СД существенно не отличается от такового у пациентов без диабета, частицы ЛПНП у них мельче, им свойственна более высокая плотность и атерогенность (Feingold K.R. et al., 1992).

КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С СД

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при рациональном применении гиполипидемических средств у больных с СД риск развития сердечно-сосудистой патологии снижается (Brown G. еt al., 1990). Уменьшение содержания ЛПНП в крови было и остается основной целью терапевтического воздействия, однако коррекция таких показателей, как концентрация ТГ и ЛПВП в крови также рассматривается как важная составляющая лечебного эффекта. С целью уменьшения выраженности дислипидемии можно применять ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (статины), фибраты и производные никотиновой кислоты (Kendall D.M., 2005).

ПОЧЕМУ ФИБРАТЫ?

Рис. 1. Замедление прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов по данным ангиографии (исследование DAIS)

Изменения липидного спектра крови обнаруживают, по некоторым данным, у 93,2% пациентов с СД 2-го типа, но наиболее распространенным (выявлен у 41% исследуемых) является тип изменений липидного профиля крови, характеризующийся снижением уровня ЛПВП и повышением ЛПНП (Al-Adsani A. et al., 2004). Многие специалисты считают, что фибраты являются препаратом первого выбора для лечения пациентов с СД и типичным для этой патологии характером дислипидемии (The Fenofibrate Intervention and Event Levering in Diabetes (FIELD) study Investigators; 2004). Об этом свидетельствуют результаты исследования VA-HIT, согласно которым применение гемфиброзила у пациентов с СД 2-го типа способствовало снижению относительного риска смерти от инфаркта миокарда и инсульта на 24% (Rubins H.B. et al., 1999). Снижение риска возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти на 40% у пациентов с ишемической болезнью сердца при приеме безафибрата доказано в исследовании BIP (Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study; Circulation. 2000. Jul. 4; 102(1): 21–7). Наконец, результаты исследования DAIS (международное многоцентровое интервенционное с участием 418 пациентов с СД 2-го типа) свидетельствуют о замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза (согласно данным ангиографии — на 40%) у пациентов, получавших микронизированный фенофибрат, по сравнению с получавшими плацебо (рис. 1). Как обнадеживающие были расценены результаты этого исследования, свидетельствующие о снижении частоты развития сердечно-сосудистой патологии и случаев смерти среди пациентов, получавших фенофибрат (рис. 2). (Barter P., 2001).

Рис. 2. Частота развития сердечно-сосудистой патологии и случаев смерти при применении фенофибрата в сравнении с плацебо (исследование DAIS)

Препараты этой группы на протяжении длительного времени применяются в клинической практике и характеризуются хорошей переносимостью. Механизм действия фибратов больше соответствует достижению цели лечения пациентов с СД, у которых отмечают характерный липидный профиль (нерезко выраженные отклонения показателя ЛПНП при значительном снижении уровня ЛПВП и повышении — ТГ) по сравнению с таковым у статинов. Препаратом выбора в лечении пациентов с высокой концентрацией ЛПНП остаются статины, а терапия фибратами позволяет улучшать прогноз в отношении развития средечно-сосудистой патологии у пациентов со смешанной дислипидемией, характерной для пациентов с СД 2-го типа и метаболическим синдромом (Tenenbaum A., Fisman E.Z., 2004). Доказано, что при использовании препаратов этой группы снижается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и в частности — инфаркта миокарда (Frick M.H. et al., 1987; Elkeles R.S. et al., 1998; Rubins H.B. et al., 1999; Verges B., 2004).

Результаты исследований также свидетельствуют, что эффективность фибратов в отношении предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний не связана исключительно с повышением уровня ЛПВП и снижения ТГ в крови при их применении. Она отчасти объясняется так называемыми плейотропными эффектами (Despres J.P. et al., 2004). Это связано с тем, что, кроме дислипидемии, для пациентов с СД характерно наличие еще ряда факторов, которые усиливают атерогенез (эндотелиальная дисфункция, гипертензия, вялотекущее воспаление, гемореологические нарушения и гиперурикемия) (Tsimihodimos V. et al., 2005). Фибраты оказывают выраженное воздействие на синтез различных апопротеинов и ферментов, участвующих в метаболизме липопротеинов, и экспрессию генов, участвующих в регуляции фибринолиза и воспаления. Эти эффекты позволяют ускорить катаболизм липопротеидов, богатых ТГ, что приводит к существенному повышению уровня ЛПВП в крови, сопровождаемому изменениями плотности и размеров частиц ЛПНП (от мелких и плотных частиц к более крупным и легким) (Despres J.P. et al., 2004).

Риск развития побочных эффектов, в основном рабдомиолиза при применении некоторых статинов, преимущественно гемфиброзила в сочетании со статинами, обусловил уменьшение распространенности его применения. Однако переносимость других фибратов, таких как фенофибрат, лучше, а безопасность — выше (Shek A., Ferrill M.J., 2001; Farnier M. et al., 2003). Фенофибрат, принадлежащий к третьему поколению фибратов, широко используют на протяжении более 20 лет (Keating G.M., Ormrod D., 2002). Применение в микронизированной форме значительно повышает биодоступность фенофибрата, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в сниженной дозе (Adkins J.C., Faulds D., 1997). Препарат микронизированного фенофибрата ЛИПИКАРД в капсулах по 200 мг на украинском фармацевтическом рынке представляет компания «ЮСВ Лимитед» («USV Limited»).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛИПИКАРДА (МИКРОНИЗИРОВАННОГО ФЕНОФИБРАТА)

Рис. 3. Изменение параметров липидного спектра и фибриногена крови (Saklamaz A. et al., 2005)

Воздействие на уровень ЛПВП

Повышение уровня ЛПВП при длительном (несколько недель) применении фенофибрата весьма существенно и составляет 10–36%. В то же время при использовании аторвастатина этот показатель изменился только на 9,8% (Keating G.M. et al., 2002; Saklamaz A. et al., 2005) (см. рис. 3).

Воздействие на уровень ТГ

Согласно данным исследований уровень ТГ при применении фенофибрата снижается на 30–40% (Caslake M.J. et al., 1993; Keating G.M. et al., 2002) (рис. 3).

Модулирование ЛПНП

Фенофибрат способствует образованию более крупных и менее плотных частиц ЛПНП, которые легко связываются с клеточными рецепторами ЛПНП и выводятся из кровотока, затем подвергаясь катаболизму. Этот эффект более выражен при применении фенофибрата, чем аторвастатина (Winkler K. et al., 2004) (рис. 4).

Рис.4. Изменения частичек ЛПНП при приеме аторвастатина преимущественно количественные, а фенофибрата — качественные

Согласно данным исследования при применении аторвастатина средний размер частиц ЛПНП увеличился на 1,77%, а фенофибрата — на 3,08% (Melenovsky V. et al., 2002).

Воздействие на уровень аполипопротеидов

Применение фенофибрата у пациентов с дислипидемией обусловливает положительную динамику уровня важных составляющих липопротеидов — аполипопротеидов, повышая уровень аполипопротеидов АІ и АІІ, входящих в состав ЛПВП. При использовании фенофибрата также отмечают уменьшение содержания в крови аполипопротеидов В — составляющей ЛПНП, что расценивается как антисклеротическое действие препарата (Capurso A. et al., 1984; Sommariva D. et al., 1984).

Уменьшение выраженности постпрандиальной липидемии

Заслуживают внимания результаты, полученные при проведении нагрузочной пробы жирами у пациентов с выраженным атеросклерозом коронарных артерий, для которых характерны длительная гипертриглицеридемия после еды и сниженный уровень ЛПВП в крови. При применении фенофибрата у этих пациентов существенно уменьшалась выраженность алиментарной липидемии, а также на 10% увеличивалось содержание ЛПВП в плазме крови. Было выявлено также достоверное (p<0,001) повышение активности липопротеиновой липазы (на 37%), с чем, вероятно, и было связано улучшение липолиза частиц, богатых ТГ (Simpson H.S. et al., 1990).

Снижение уровня фибриногена в плазме крови

Все описанные выше эффекты, проявляемые фенофибратом, относились к коррекции обмена липидов. Однако согласно недавно опубликованным данным действие фенофибрата в отношении предупреждения развития атеросклероза связано не только с гиполипидемическим, но и с рядом других эффектов, называемых плейотропными. К ним относят противовоспалительное, антиоксидантное и антитромботическое действие, а также свойство улучшать функции эндотелия (Elisaf M., 2002). Известно, что на развитие атеросклеротического поражения сосудов влияет повышенная свертываемость крови, а повышенный плазменный уровень фибриногена является независимым фактором риска атеротромбоза (Мкртумян А.М. и соавт., 2004). Важно, что фенофибрат обладает способностью оказывать положительное воздействие на свертывающую/противосвертывающую системы крови. Результаты многих исследований свидетельствуют, что фенофибрат у пациентов с дислипидемией снижает уровень фибриногена в плазме на 7–23% и ингибирует экспрессию тканевого фактора свертывания (Sommariva D. et al., 1984; Palmer R.H., 1987; Yong Q.W., 1999; Elisaf M., 2002). По результатам исследований эффективность фенофибрата в отношении снижения уровня фибриногена более выражена, чем таковая статинов (Sommariva D. et al., 1984). При применении аторвастатина было отмечено даже некоторое повышение уровня фибриногена крови (Bairaktari E.T., 1999).

Другие плейотропные эффекты

При приеме фенофибрата улучшение микроциркуляции у пациентов обусловлено двумя механизмами: снижением уровня фибриногена в крови и уменьшением ее вязкости, а также восстановлением функций эндотелия у больных с дислипидемией, в частности повышением продукции оксида азота (Haak T. et al., 1998).

Данные исследований свидетельствуют, что фенофибрат восстанавливает оксидантно/антиоксидантный баланс, оказывает кардиопротекторное действие при проявлениях ишемии миокарда и повышает продукцию оксида азота благодаря восстановлению функции эндотелия (Tabernero A. et al., 2002).

В последнее время считают, что в патогенез атеросклероза определенный вклад вносит процесс воспаления. Согласно данным исследования при применении фенофибрата у пациентов с дислипидемией существенно снижалась активность воспалительных медиаторов С-реактивного белка, фибриногена и фактора активации тромбоцитов на 34,0 9,5 и 24,8%, соответственно (Tsimihodimos V. et al., 2004).

Фенофибрат единственный среди фибратов существенно снижает уровень мочевой кислоты в крови (на 26–28%) и повышает экскрецию уратов (Elisaf M., 2002; Noguchi Y., 2004), что имеет важное значение в лечении пациентов с метаболическими нарушениями.

Патогенетическое действие фенофибрата при лечении пациентов с СД комплексное. То, что это лекарственное средство воздействует на основные патогенетические механизмы развития метаболического синдрома и СД 2-го типа, как нельзя лучше подтверждает тот факт, что при применении фенофибрата в течение нескольких месяцев у пациентов уменьшается выраженность инсулинорезистентности (Elisaf M., 2002; Wysocki J. et al., 2004).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ЛИПИКАРД (фенофибрат) оказывает комплексное патогенетическое действие при лечении пациентов с СД и дислипидемией, что позволяет добиваться существенного снижения заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистой патологией, у этих больных. Выраженное действие препарата в отношении липидного спектра крови проявляется тремя основными эффектами: повышением уровня ЛПВП, качественным изменением частиц ЛПНП и снижением уровня ТГ. То есть ЛИПИКАРД эффективно воздействует на все проявления дислипидемии, характерные для больных с СД. Кроме того, препарат воздействует также на нелипидные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Все это позволяет судить о ЛИПИКАРДЕ как о препарате первого выбора в лечении больных с диабетической дислипидемией, который в монотерапии или в комплексе с другими лекарственными средствами существенно уменьшает выраженность ее проявлений и позволяет продлевать жизнь пациентов с СД. o

Дарья Полякова