Изучение биоэквивалентности: лучший опыт украинских исследователей

Безопасные, эффективные и качественные лекарственные средства — одна из основ обеспечения населения качественной медицинской помощью. Существуют различные способы подтвердить наличие у лекарств этих качеств, и одним из таковых является исследование по изучению биоэквивалентности препарата. О том, «как, что, куда, зачем и почем» в сфере клинических исследований, о структуре Клинико-диагностического центра и работе его сотрудников рассказал нашему изданию Игорь Альбертович Зупанец, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации Национального фармацевтического университета (НФаУ), ответственный исследователь Клинико-диагностического центра НФаУ, заслуженный деятель науки и техники Украины, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Клиническая фармация», председатель Экспертной проблемной комиссии «Клиническая фармакология и клиническая фармация» МЗ и НАМН Украины.
107541— Игорь Альбертович, расскажите, пожалуйста, о том, когда был создан Клинико-диагностический центр и что подтолкнуло к идее о его создании.

— В свое время ректор НФаУ академик Валентин Петрович Черных предложил создание университетской клиники, аналогичной тем, которые широко распространены за рубежом. Так, Клинико-диагностический центр был создан в 2000 г. в качестве структурного подразделения НФаУ и стал первой университетской клиникой в системе здравоохранения Украины. Многие из министров здравоохранения и сотрудники различных структур системы здравоохранения не представляли, зачем в университете нужна клиника, как она может существовать без больных и какое отношение все это имеет к фармации. Нашей целью было показать, что на разработку лекарственных средств влия­ют не только синтез веществ и технологические процессы, но и клинические исследования, которые позволяют определить их эффективность и безопас­ность.

— Какие виды клинических исследований можно проводить в вашем центре?

— Клинико-диагностический центр занимается проведением клинических исследований по изучению биоэквивалентности лекарственных средств, разработкой дизайна клинического исследования, протокола исследования и необходимой документации, обработкой результатов клинических испытаний с помощью методов биостатистики и т.д.

У нас уже накоплен значительный опыт проведения Ι–ΙV фаз клинических испытаний и исследований по изучению биоэквивалентности лекарственных средств. Особенно востребованными сейчас являются исследования по изучению биоэквивалентности препаратов. По результатам проведения исследований в Клинико-диагностическом центре например, в портфеле есть 3 препарата, которые зарегистрированы в США, и 1 — в Германии для лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что у нас есть опыт работы не только с иностранными компаниями, но и с украинскими производителями, что, безусловно, не может не радовать. В Украине лидером по клиническому исследованию биоэквивалентности является компания «Фармак», которая проводит исследования не только в Украине, но и за рубежом. ­Также стоит отметить отечественные компании — «Интерхим», Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод», корпорацию «Артериум», «Киевский витаминный завод» и «Фарма Старт», компанию швейцарской фармацевтической группы «АСИНО».

— В состав центра входят еще какие-либо структуры?

— При центре действует аттестованная лаборатория клинической диагностики, оснащенная современным лабораторным оборудованием, где оперативно определяются основные лабораторные показатели. Лаборатория обслуживает нужды Клинико-диагностического центра при проведении исследований, а также всех сотрудников и студентов НФаУ, так как и лаборатория, и центр являются его структурными подразделениями.

Клинико-диагностический центр

107545Клинико-диагностический центр — структурное подразделение Национального фармацевтического университета. Его деятельность осуществляется на основании лицензии на медицинскую практику и регламентируется «Положением о Клинико-диагностическом центре Национального фармацевтического университета», утвержденным МЗ Украины.

Как лечебно-профилактическое учреждение Клинико-диагностический центр НФаУ аккредитован Главной аккредитационной комиссией МЗ Украины на высшую категорию. Постановлением КМУ от 16.05.2011 г. № 501 он утвержден в перечне учреждений здравоохранения и программ в отрасли здравоохранения, которые обеспечивают выполнение общегосударственных функций.

В соответствии с требованиями законодательства Украины и нормами международной практики ІСН GCP при Клинико-диагностическом цент­ре создана и действует комиссия по вопросам этики.

Исследовательский коллектив Клинико-диагностического центра включает 3 докто­ров медицинских/фармацевтических наук, 9 кандидатов наук, 4 врачей-исследователей и 6 медицинских сестер. В состав коллектива исследователей также входят реаниматологи и клинические провизоры. Всего в центре работают 26 специалистов. Слаженность работы обес­печивает координатор исследования, а качество — специалист по контролю качества.

Все исследователи прошли тренинги по надлежащему проведению клинических исследований лекарственных средств и получили сертификаты GCP.

В работу центра внедрены подходы по управлению клиническими данными, обес­печению надлежащего биостатистического ведения проекта клинического исследования от его начала до завершения.

Клинико-диагностический центр оснащен современным оборудованием, необходимым для проведения клинических исследований, в том числе изучения биоэквивалентности и I–IV фазы клинических испытаний.

Плазма крови отделяется в рефрижераторных центрифугах «MPW350R» и помещается в предварительно маркированные пробирки.

Хранение проб до отправки в фармакокинетическую лабораторию осуществляется в холодильной камере «JOUAN» при температуре –80 °С. Камера дополнительно оборудована автономной системой энергообес­печения. Также в резерве имеются две холодильные камеры, в которых температура регулируется от –20 °С до –80 °С.

Дубликаты проб биологических жидкостей хранятся в течение минимум одного года после завершения клинического исследования. Центр имеет современный архив, данные об исследованиях в котором хранятся 15 лет, а доступ является строго ограниченным.

Непосредственно клиническое отделение представлено комфортными палатами в общей сложности на 18 человек с собственными ванными, комфортной обеденной зоной, где, кроме приема пищи, все пациенты могут почитать, посмотреть спутниковое телевидение и пообщаться с друг другом. Также на территории отделения работает вай-фай и функционирует система видеонаблюдения.

— Какие еще места проведения исследований в Украине проводят исследования по изучению биоэквивалентности?

— Стоит отметить, что на сегодня уровень мест проведения исследований и аналитических лабораторий нашей страны, занимающихся исследованиями по изучению биоэквивалентности, как и уровень самих исследований, достаточно высок. В Украине есть несколько подобных центров, помимо нашего, которые проводят приблизительно до 10 исследований по изучению биоэквивалентности в год: в с. Бояны Черновицкой обл., Ивано-Франковске и Тернополе. Очень правильно, когда на рынке есть конкуренция, которая предоставляет фармацевтическим компаниям выбор, а сами центры стимулирует становиться лучше и развиваться. При этом нас очень радует, что мы были первыми в этом вопросе и всегда придерживаемся правила «Деньги — ничто, имидж — все».

— Возвращаясь непосредственно к вопросу биоэквивалентности, что это такое и почему ее изучение необходимо? И для кого является более важным наличие положительного опыта проведения такого исследования: для фармацевтической компании или для потребителя?

— Биоэквивалентными считаются препараты, которые содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, имеют сравнимую биодоступность (скорость и степень всасывания), а значит, являются одинаково эффективными и безопасными. Изучение биоэквивалентности проводится для генерических препаратов по отношению к референтным (чаще всего оригинальным), ведь они очень схожи между собой, но имеют отличия. В основном эти отличия заключаются в составе вспомогательных веществ и технологии производства. Исследования по изучению биоэквивалентности проводятся на здоровых добровольцах.

107543

Вплоть до 2017 г. я был в составе Экспертно-научного совета при Государственном экспертном центре МЗ Украины, начиная еще с 1992 г., когда существовала Фармацевтическая комиссия, и наблюдал опыт проведения в Украине сравнительных или ограниченных исследований с участием 30, 50 или 60 больных, получавших генерик, в которых изучали, работает он или нет. Такие исследования в Украине проходили очень успешно и практически все 100% исследований имели позитивный результат. Забегая наперед, скажу, что при проведении исследований биоэквивалентности только 70% изученных препаратов являются биоэквивалентными. Это при условии, что фармацевтическая разработка с точки зрения производителя идеальна: он определил профиль растворимости, аналитическую часть, качество субстанции, проверил лекарственную форму и т.д. Все, что нужно и можно было сделать относительно фармацевтической разработки в пробирке, — все было сделано.

Не говоря уже о том, что производство лекарственных средств в Украине осуществляется согласно стандартам Надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice —GMP). И даже при этом 30–40% исследований показывают, что препараты не являются биоэквивалентными, что совпадает и с европейской статистикой в этом вопросе.

Исследование по изучению биоэквивалентности позволяет нам определить, какие из генерических препаратов имеют доказанную эффективность, следовательно, каким из них стоит отдать предпочтение при подборе терапии. Для Украины вопрос доказательности очень важен, ведь мы — генериковая страна. Если, к примеру, в Германии соотношение оригинальных препаратов и генериков составляет 45 и 55% соответственно, то в Украине эта статистика сильно отличается. Согласно данным о зарегистрированных препаратах доля оригинальных препаратов в Украине составляет 15%, а генериков — 85%. Однако в действительности на розничном рынке представлено всего около 5% оригинальных препаратов.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) генерическая замена является основой при выборе препаратов для лечения той или иной патологии, поскольку делает терапию значительно более доступной для пациента и позволяет существенно сократить государственные расходы на здравоохранение. По данным Бюджетного управления конгресса США (Congressional Budget Office), применяя генерики, американцы ежегодно экономят 8–10 млрд дол. США.

При этом исследования по изучению биоэквивалентности являются вопросом государственной важности. ВОЗ определила, что недостаточная концентрация препарата в крови приводит к:

  • снижению эффективности терапии социально значимых заболеваний (туберкулез, СПИД, онкопатология, ишемическая болезнь сердца и т.д.);
  • распространению резистентности бактериальных и вирусных патогенов;
  • увеличению количества случаев тяжелых осложнений и инвалидности;
  • увеличению расходов системы здравоохранения;
  • снижению качества и продолжительности жизни населения.

В развитых странах вопрос доказанной эффективности генерических препаратов регулируется с помощью реимбурсации, где в списки возмещаемых препаратов попадают только те, которые имеют доказанную эффективность.

Что касается вопроса о том, для кого более важно наличие положительного опыта проведения исследования, то ответ здесь один — для всех. Вся фармацевтическая индустрия направлена на обеспечение нужд пациента, а наличие доказанной эффективности лекарственных средств — один из обязательных компонентов этого процесса. При этом мотиваций у фармацевтических компаний несколько. В первую очередь, конечно же, это подтверждение качества и эффективности своего препарата. В то же время исследование по изучению биоэквивалентности дает возможность вывести свой препарат на внешний рынок.

— Если биоэквивалентность так важна для определения доказанной эффективности и безопасности лекарственного средства, почему все генерические препараты в Украине не проходят такого рода исследований? Например, при регистрации лекарственного средства.

— Исследование по изучению биоэквивалентности является достаточно дорогостоящим, для его проведения необходимо дорогостоящее оборудование. Например, для изучения биоэквивалентности инсулина необходима специальная установка — инсулиновая помпа. Одно исследование по изучению биоэквивалентности с аналитической составляющей для производителя стоит в Украине около 2–3 млн. грн. Конечно же, подобные исследования добавляют значительную финансовую нагрузку на фармацевтическую компанию, что впоследствии влияет на цену препарата, которая может немного повыситься.

Многие компании в Украине не проводят таких исследований по простой причине — согласно регуляторным условиям на рынке могут находиться препараты с различной степенью доказанности, которые могут регистрироваться по полному досье, по результатам сравнительных клинических исследований, на ограниченном контингенте, по биовейверам, по литературной справке («хорошо изученное медицинское применение»), по биоэквивалентности.

Возможно, к необходимости подтверждения доказанной безопасности, эффективности и качества лекарственного средства в Украине сегодня пришли самые сознательные производители, а остальные находятся пока на пути своего «становления». Особую радость вызывает то, что проводятся исследования для уже зарегистрированных препаратов, присутствующих на рынке, что является позитивной тенденцией в развитии украинского фармацевтического рынка и соответствует мировой практике.

— Имеется ли у вас опыт работы с меж­дународными фармацевтическими ­агентствами, например Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medi­cines Agency — EMA) или Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA)?

— Буквально недавно при проведении одного из исследований по изучению биоэквивалентности мы прошли аудит EMA и получили положительный результат. Сам аудит состоял из 2 визитов комиссий: преаудита и непосредственно ауди­та, в ходе которых не выявлено серьезных замечаний к проведению исследования. При этом при каждом визите состав комиссии отличался.

— Для какого препарата проводился такой аудит, и что это дает непосредственно производителю?

— Исследование проводилось для препарата Ревмоксикам производства компании ПАО «Фармак» по сравнению с оригинальным препаратом Мовалис производства компании «Boehringer Ingelheim». Положительные результаты аудита ЕМА означают, что исследование проводится согласно стандарту и его результаты признаются на территории ЕС. Это позволяет зарегистрировать данный препарат по результатам проведенного исследования на территории европейского государства. Насколько мне известно, компания «Фармак» сейчас регистрирует этот препарат по децентрализованной процедуре в странах ЕС. Выход на европейский рынок для украинских препаратов — большой шаг вперед.

Стоит отметить, что для признания исследования по изучению биоэквивалентности европейскими странами необходимо провести это исследование на территории стран ЕС или пройти аудит ЕМА. Это объясняется желанием ЕС обезопасить свое население от некачественных препаратов или препаратов с недоказанной эффективностью. Тут же возникает вопрос: почему украинские регуляторные органы не проверяют площадки, на которых проводятся подобные исследования для препаратов, представленных на украинском рынке. Например, следовало бы провести инспекцию или визит на индийские площадки, на которых непосредственно проводятся такого рода исследования. При этом, я подчеркиваю, — тех, на которых проводятся исследования, а не «показательных центров», которые к реальному проведению исследования не имеют никакого отношения.

107544

В одном из отчетов, проводимых в Индии исследований, было много интересных фактов, которые заставляют задуматься о качестве проведенных клинических исследований и вызывают желание посетить этот центр. В 2015 г. ЕМА отозвало десятки лицензий на лекарственные препараты, представленные на рынке ЕС, из-за выявленных грубых нарушений в проведении клинических исследований, которые поставили под сомнение результаты этих исследований и безопасность лекарственных средств. Весь отчет о препаратах, которые стоит отозвать, занимает 135 страниц и включает сотни наименований различных фармкомпаний, в том числе и «мировых гигантов».

Поэтому я надеюсь, что в ближайшем будущем Государственный экспертный центр, у которого есть возможность проводить подобные аудиты, посетит зарубежные центры, в которых проводятся исследования биоэквивалентности для препаратов, представленных на украинском рынке, для подтверждения соответствия этих исследований и баз, на которых они проводятся, всем необходимым стандартам.

— Означает ли проведенный аудит ЕМА, что следующие исследования, проводимые на вашей базе, автоматически признаются агентством?

— Очень хороший вопрос. Дело в том, что такого сертификата GCP просто не существует, и каждое следующее исследование должно пройти соответствующий аудит для того, чтобы получить взаимное признание за рубежом. Потому к проведению различных исследований предъявляются различные требования, следовательно, и каждое исследование проверяется отдельно.

— Есть ли планы расширяться в ближайшем будущем?

— Недавно мы подписали договор о сотрудничестве с Харьковской областной клинической инфекционной больницей, которая является одним из крупнейших инфекционных центров Украины. Это дает возможность расширить спектр проводимых клинических исследований I–IV фазы при участии больных.

Компания «Фармак»: биоэквивалентность как метод доказательства эффективности генерика

Виталий Усенко, медицинский директор компании «Фармак», рассказал о проблемах сравнительной эффективности лекарственных средств и генерической замене, а также об опыте компании «Фармак» как передового украинского производителя в сфере исследований по изучению биоэквивалентности своих препаратов.

107542Анализируя опыт компании «Фармак», Виталий Усенко отметил, что, кроме 15 препаратов, для которых исследования были проведены начиная с 2009 г., на сегодня компания вывела на рынок еще 15 новых твердых лекарственных форм с доказанной биоэквивалентностью.

Важно то, что украинские производители перешли на европейские стандарты GMP, что гарантирует качество продукции, а ее эффективность приходится доказывать с помощью исследований, в частности биоэквивалентности, для таблетированных лекарственных форм

Исследования по изучению биоэквивалентности выгодны всем: пациенту, медицинскому сообществу и системе здравоохранения в целом. Во-первых, потому что большинство лекарственных средств, которые потребляются пациентами, закупается за их личные средства, и дорогостоящие препараты для основной массы недоступны с финансовой точки зрения. Однако благодаря тому, что в Украине существует развитая фармацевтическая промышленность, население имеет возможность приобретать необходимые лекарственные средства по приемлемой цене. Важно то, что украинские производители перешли на европейские стандарты GMP, что гарантирует качество продукции, а ее эффективность приходится доказывать с помощью исследований, в частности по изучению биоэквивалентности, для таблетированных лекарственных форм. Генерический сегмент — один из наиболее конкурентоспособных секторов в Европе. Если бы европейские системы здравоохранения не имели возможности в 2014 г. обеспечивать лечение генериками, то расходы ЕС на лекарственное обеспечение населения увеличились бы на 100 млрд евро. Применение генериков дает ощутимый экономический эффект. Опыт ЕС свидетельствует о том, что появление генериков способствует развитию конкуренции на рынке. 75% потребляемых в ЕС генерических препаратов произведены в ЕС, а развивающиеся рынки за пределами ЕС обеспечивают европейским производителям потенциал для экспорта.

Из опыта США и Канады интересно отметить, что в США более 8 из 10, а в Канаде 7 из 10 выписанных рецептов — на генерические препараты. Согласно недавнему отчету IMS (Institute for Healthcare Informatics) генерические препараты, которые вышли на рынок США в 2002–2014 гг., позволили снизить цены на лекарства в США на 51% в первый год и 57% — во второй год после потери эксклюзивности оригинального препарата. Цены на пероральные препараты были снижены дополнительно на 66% в первый год и 74% во второй год после выхода генериков на рынок. В течение 5 лет цены на генерические лекарственные средства снизились на 80% от стоимости оригинатора.

В аналитической статье популярного в США интернет-ресурса VOX, который критически проанализировал встречу нового президента США Дональда Трампа с главами ведущих фармкомпаний США и его призыв к снижению цен, обращалось внимание на то, что один только перевод фармпроизводства в США не решит проблему, необходим комплекс мер, в том числе и улучшение конкурентной среды для генерических препаратов, то есть поощрение и стимулирование производства на территории США генерических лекарственных средств с доказанной эквивалентностью. Напомню, что генерическая замена возникает, когда заменяют различные лекарственные формы одного активного вещества. Для генерической замены могут использоваться все генерические копии активного вещества, которые признаны регуляторным органом как эквивалентные друг другу и оригинальному препарату.

Генерическая замена была внедрена для увеличения потребления генерических препаратов. Она позволяет фармацевтам распределять генерические препараты с действующим веществом, дозировкой и формой выпуска, как у оригинального препарата, назначенного врачом. Некоторые врачи и фармацевты с предубеж­дением относятся к эффективности, безопасности и качеству генерических препаратов. Такое негативное восприятие, вероятнее всего, является барьером для более широкого применения генериков, так как мнение профессионалов здравоохранения значительно влияет на решение пациента касательно их применения.

Именно поэтому врачам и фармацевтам необходимо помнить о том, что существуют генерики с различной степенью доказанности, и только использование препаратов с доказанной эффективностью позволит достичь положительного терапевтического эффекта.

Исследования по изучению биоэквивалентности дают уверенность в эффективности генерической замены. При этом генерики предоставляют равный доступ к передовым методикам лечения для миллионов граждан и обеспечивают затратоэффективное лечение для широкого ряда терапевтических групп заболеваний. Например, компания «Фармак» на базе Клинико-диагностического центра НФаУ провела исследования по изучению биоэквивалентности следующих препаратов: Диаглизид®MR 60 мг, таблетки с модифицированным высвобождением; Диапирид®, таблетки, 4 мг; Диаформин (метформина гидрохлорид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг; Торсид, таблетки по 10 мг; Бисопролол, таблетки по 10 мг; Эналозид форте, таблетки. Все вышеперечисленные препараты были биоэквивалентными, а значит, и взаимозаменяемыми. Врачам стоит ориентироваться на данные доказательной медицины и при отсутствии информации предпочтение отдавать генерикам известных компаний-производителей с доказанной терапевтической эквивалентностью. Что касается пациентов, то им не стоит самостоятельно производить генерическую замену.

Регуляторные органы, в свою очередь, должны создать доступную для врачебного сообщества базу данных — реестр групп генерических препаратов, а также разработать оперативную систему оповещения (интернет-ресурсы) о новых генерических лекарственных средствах, прошедших исследования на биоэквивалентность. Формирование мнения в сознании пациентов, фармацевтов и врачей о генерических препаратах не обеспечит повышения уровня потребления генериков. Усилия должны быть объединены с политикой улучшения их финансовой привлекательности для систем здравоохранения. Литературные обзоры и анализы показывают, что терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость генерических препаратов наравне с приверженностью к конкретным препаратам более не являются преградами для генерической замены. Политика, направленная на увеличение потреб­ления генериков, важна для формирования зрелого генерического рынка и должна быть направлена на врачей, фармацевтов и пациентов.

Компания «Фармак» на своем примере демонстрирует всем отечественным производителям, что украинские препараты могут и отвечают всем требованиям европейских регуляторов и являются качественными препаратами, которые могут достойно представлять Украину на международной фармацевтической арене.

Для этого в компании создана, внедрена и постоянно совершенствуется фармацевтическая система качества согласно действующим нормативным требованиям и в соответствии с мировыми стандартами.

Прим. ред. Более подробно об опыте проведения исследований по изучению биоэквивалентности представители компании «Фармак» рассказали на сателлитном симпозиуме «Актуальность проведения исследований по биоэквивалентности лекарственных средств в Украине. Важные аспекты понятия «генерическая замена», который проходил в рамках VIII Национального съезда фармацевтов Украины (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 41 (1062) от 24.10.2016 г., № 43 (1064) от 07.11.2016 г., № 44 (1065) от 14.11.2016 г., № 47 (1068) от 05.12.2016 г.

Ну и конечно, мы всегда рады и готовы подтверждать качество украинских препаратов, и призываем отечественных фармпроизводителей подтверждать качество своей продукции.

Ирина Бондарчук, фото Сергея Бека

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Інші статті розділу


Останні новини та статті