Доклад на тему «Биоэквивалентность: определение и характеристики, основные требования к регистрации и проведению клинических исследований, принципы замещения» представили Андрей Гой, руководитель департамента исследований и разработок ПАО «Фармак», и Елена Оксамитна, начальник отдела медицинского и фармакологического менеджмента ПАО «Фармак».
Биоэквивалентность: Основные научно-регуляторные предпосылки
Оригинальное (инновационное) лекарственное средство — препарат, который был зарегистрирован в мире в первый раз на основе полной информации относительно его качества, безопасности и эффективности (полного регистрационного досье).
Генерическое лекарственное средство (генерик, взаимозаменяемое) — препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ и лекарственную форму, как и оригинальный, и чья взаимозаменяемость с оригинальным препаратом доказана соответствующими исследованиями.
Существуют разные методы оценки эквивалентности лекарственного средства. Соответственно, для каждого вида исследования есть свои критерии выбора.
Так, сравнительные фармакокинетические испытания проводятся для препаратов системного действия в твердой лекарственной форме, когда существует возможность определить концентрации действующего вещества в биологических жидкостях для получения фармакокинетических параметров в виде площади под фармацевтической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax).
Сравнительные фармакодинамические испытания проводятся в том случае, когда невозможно определить концентрацию действующего вещества в биологических жидкостях, но возможно оценить значимые фармакодинамические показатели, связанные с действием лекарственного средства.
Сравнительные клинические испытания применяют для препаратов, когда невозможно определить фармакокинетические параметры или получить соответствующие фармакодинамические точки.
Исследования in vitro по биофармацевтической системе классификации (БСК, процедура Биовейвер) используются для препаратов в твердой дозированной форме немедленного высвобождения системного действия.
А. Гой отметил, что после того, как лекарственное средство последовательно пройдет преобразования в желудочно-кишечном тракте, действующее вещество оказывается в системном кровотоке. Далее молекула доставляется к органу-мишени, но задача исследователя биоэквивалентности — выявить действующее вещество именно в системном кровотоке. «Отслеживание во времени и сопоставление концентраций активного вещества или его активных метаболитов в системном кровотоке позволяет максимально стандартизировать критерии подобия для оригинального препарата и его аналога», — отметил докладчик.
По словам докладчика, в вопросах исследований биоэквивалентности Украина максимально гармонизировала правовое поле с европейскими требованиями.
Компания «Фармак» начала исследовать биоэквивалентность своих препаратов в 2009 г. Е. Оксамитна отметила, что на сегодня производитель провел исследования биоэквивалентности практически для всех твердых лекарственных форм, где это требовалось регуляторными руководствами.
«Для нас как для лидера рынка дело чести — дать уверенность врачу и пациенту в том, что наши препараты такие же, как и оригинальные, но с экономической точки зрения для пациента они доступнее», — подчеркнула докладчик.
На момент старта проекта по исследованию биоэквивалентности номенклатура компании «Фармак» включала 50 наименований твердых лекарственных форм. Из них 15 подлежали исследованию биоэквивалентности, 3 — исследованию in vitro по БСК (процедура «Биовейвер»), 28 не подлежали исследованию биоэквивалентности, поскольку это препараты с хорошо изученными результатами медицинского применения, 4 — оригинальные лекарственные средства.
Перед тем как приступить к реализации этого проекта, компания оценила риски. Оценка рисков при подготовке к исследованию биоэквивалентности включает следующие аспекты:
- определение препарата сравнения («дерево решений», которое рекомендует ВОЗ, и наличие лекарственного средства на рынке);
- надежность производителя субстанций;
- соответствие фармацевтической части досье исследуемого лекарственного средства (соответствие методов контроля качества, валидация методов, спецификации, стабильность, отличия от референтного препарата (вспомогательные вещества, технология), кратность доз);
- оценка промышленной технологии.
Критическая оценка литературы по препарату и анализ проведенных клинических исследований — обязательные условия для проведения исследований биоэквивалентности.
«Концептуально процесс исследований биоэквивалентности описан в Директиве 2001/83 (ч. 1 ст. 10). С тех пор он практически не изменился. Со временем появлялись и другие источники информации, которые мы, безусловно, использовали. С нашей точки зрения, самыми надежными и самыми информативными источниками информации являются Public Assessment Reports», — сообщила докладчик.
Разработка генерика с целевым профилем качества
А. Гой отметил, что благодаря проекту, начатому в 2009 г., компания «Фармак» внедрила методологию создания биоэквивалентных продуктов. Кроме тех 15 препаратов, для которых исследования были проведены начиная с 2009 г., на сегодня компания «Фармак» вывела на рынок еще порядка 15 новых твердых лекарственных форм с доказанной биоэквивалентностью.
«В конечном итоге мы должны воспроизвести целевой биофармацевтический профиль оригинального продукта. И здесь важно все — не только сама молекула, но и строение ее кристаллов, степень измельчения частиц, технологический процесс получения готовой лекарственной формы, его критические параметры и т.д. И все это для того, чтобы получить такие модельные кривые высвобождения, которые нам позволят спрогнозировать фармакокинетику этой молекулы в данной лекарственной форме и в конечном итоге верифицировать эту работу в ходе сравнительных фармакокинетических исследований с участием здоровых добровольцев», — сообщил докладчик.
Итак, основной принцип разработки генерика твердой лекарственной формы заключается в подборе функциональных ингредиентов с учетом свойств активной субстанции, а инжиниринг технологического процесса позволяет смоделировать и настроить биофармацевтический профиль воспроизведенного препарата.
Для исследователя важно определить факторы, влияющие на степень биодоступности лекарственного средства. Докладчик выделил 2 части этого процесса — химико-фармацевтическую и клинико-фармакологическую.
Химико-фармацевтическая часть заключается в оценке таких факторов, как: биофармацевтические свойства препарата, в частности растворимость и проницаемость активной субстанции, растворение и высвобождение готовой лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте; физико-химические характеристики активной субстанции, в частности гидрофобность, степень диссоциации на ионы, полиморфизм, размер и форма частиц, степень микронизации и т.д.; состав и способ получения лекарственной формы препарата — примененные вспомогательные вещества, технология производства, критические параметры процесса, модификации высвобождения и пр.
Что касается клинико-фармакологической части, тут докладчик обратил внимание на следующие факторы, влияющие на степень биодоступности лекарственного средства: введен ли препарат натощак или после приема пищи; различия биодоступности в течение суток; скорость опорожнения желудка; индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей (взаимодействие с другими лекарствами, алкоголем, никотином), взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок и т. п.), состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология).
Основа исследований биоэквивалентности — биофармклассификация:
- класс I:
– высокая степень растворимости;
– высокая степень проницаемости;
- класс II:
– низкая степень растворимости;
– высокая степень проницаемости;
- класс III:
– высокая степень растворимости;
– низкая степень проницаемости;
- класс IV:
– низкая степень растворимости;
– низкая степень проницаемости.
Критерии высокой степени растворимости: действующее вещество считается высокорастворимым, если наиболее высокая рекомендованная (по инструкции) суточная доза растворяется в водной среде объемом 250 мл (или меньше) в интервале рН желудочно-кишечного тракта (1–7,5).
Второй критерий — это проницаемость, когда большая часть лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта будет транспортирована через мембрану и попадет в системный кровоток. Проницаемость >85% — это высокая степень проницаемости.
«В идеале мы хотели бы работать с максимально растворимым веществом с наилучшей проницаемостью. Однако большинство новых терапевтических молекул труднорастворимые либо обладают низкой проницаемостью. Поэтому актуальной задачей для разработчиков новых лекарственных средств является повышение их биодоступности. Но в нашем случае речь идет о генериках, и поэтому задача производителя генерического аналога — воспроизвести биодоступность оригинального/референтного препарата как есть», — отметил докладчик.
Референтный препарат — лекарственное средство, с которым должен сравниваться генерический препарат и которое прежде всего является лекарственным средством с доказанной эффективностью, безопасностью и качеством. В идеале речь идет об оригинальном (инновационном) препарате. Референтный препарат — это лекарственное средство, зарегистрированное по полному регистрационному досье.
«В США выбирать референтный препарат очень легко. Открываем Orange Book и ориентируемся на нее. А, например, в ЕС, когда один и тот же препарат в разных странах может отличаться по показаниям, составу, выбор референтного продукта — весьма нетривиальная задача. И в этом вопросе помогает дерево принятия решений ВОЗ», — отметил А. Гой.
Верный выбор и собранная научно-техническая информация о референтном препарате позволяют изначально задать концепцию разработки генерика.
Отметим, что различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, комплексы или производные действующего вещества считаются одним и тем же действующим веществом при условии, что они существенно не отличаются с точки зрения безопасности и эффективности. Различные лекарственные формы орального применения с немедленным высвобождением считаются одной и той же лекарственной формой.
«Когда мы получаем референтный препарат, то важно определить его структуру, строение. И самое главное — понять, каким образом действующее вещество высвобождается в модели in vitro. С этого и начинается фармацевтическая разработка», — сообщил эксперт.
Что из себя представляет эта модель, и что такое тест «Растворение»?
Для оценки степени высвобождения in vitro твердой лекарственной формы для перорального применения используют тест «Растворение». В соответствии с нормативными требованиями считают, что препарат быстрорастворимый, если не менее 85% действующего вещества перейдет в раствор в течение 30 мин. Если 85% действующего вещества высвобождается за 30 мин, нужно сравнение профилей высвобождения, при этом фактор подобия должен быть более 50. Если же 85% действующего вещества высвобождается за 15 мин, расчет фактора подобия не применяется.
При исследовании кинетики растворения используются 3 стандартные среды: рН 1,2; рН 4,5; рН 6,8.
А. Гой рассказал, что исследование на растворение проводится на оборудовании, которое в определенной степени имитирует работу желудочно-кишечного тракта. «На этом оборудовании мы можем проследить кинетику высвобождения действующего вещества из готовой лекарственной формы», — отметил докладчик.
Для исследования кинетики in vitro важно определить тип аппарата, среду растворения, объем среды, точки отбора и время растворения, параметры теста, скорость перемешивания/прокачки среды.
Для исследования кинетики растворения используются различные приборы. Традиционные приборы (USP-1-корзинка или USP-2-лопасть) используются для таблеток и твердых капсул, растворение которых не превышает 2 ч. Автоматические приборы (USP-1-корзинка или USP-2-лопасть) используют для таблеток с модифицированным высвобождением. Прибор с проточной ячейкой (USP 4) используется для любых форм (таблетки, мягкие и твердые капсулы, вязкие сиропы, порошки, суппозитории, стенты, линзы и т.д.)
Тест «Растворение» — это не просто суррогатная модель высвобождения вещества в организме человека, это момент истины для фармацевтической разработки генерика твердой лекарственной формы.
Этот тест используется не только при разработке состава и способа производства, также он актуален для контроля качества непосредственно после серийного производства для разрешения реализации серии, для проверки стабильности характеристик препарата в течение срока хранения. Он позволяет убедиться в отсутствии негативного влияния на качество лекарственного средства при изменении состава вспомогательных веществ или метода производства и может использоваться вместо фармакокинетического исследования.
Докладчик отметил, что технологическая цепочка получения готовой лекарственной формы включает несколько стадий, при этом после каждой осуществляется анализ ключевых характеристик извлекаемого полупродукта.
Различные способы получения готовой лекарственной формы влияют на кинетику высвобождения. «Что мы выберем? Сухое смешивание или влажную грануляцию, или роликовое компактирование, или другую технологию. Для каждого из продуктов нет готового решения. Оно определяется путем литературного поиска, научной интуиции, планирования эксперимента», — подчеркнул докладчик.
А. Гой рассказал об опыте получения биоэквивалентных лекарственных препаратов: «Например, Диабетон — препарат с модифицированным высвобождением. Изначально при разработке «Фармак» был ограничен патентом на композицию. Заменив солюбилизатор мальтодекстрин на аналогичный по своему функциональному назначению коповидон, мы прежде всего показали, что альтернативный стабилизатор вполне совместим с действующим веществом. Долго осуществлялся подбор матрицы, обеспечивающей пролонгированное действие активного вещества при высвобождении из нее. Но в конечном итоге удалось максимально обеспечить факторы подобия, и продукт был взят на сравнительные фармакокинетические исследования.
В случае с Диапиридом первичная разработка генерика была выполнена еще в 2000-х годах. Она полностью отвечала существующим на тот момент стандартам регистрации. Все вспомогательные и активные вещества отвечали Фармакопее. Но когда мы занялись гармонизацией документации и оценили, насколько с этим составом мы можем спрогнозировать биоэквивалентность на людях, мы решили, что нужно дорабатывать состав продукта и технологию. Разработчики довели факторы подобия кривых растворения разрабатываемого и референтного продукта, после этого было решено пойти на исследование биоэквивалентности. И тем не менее был получен отрицательный результат, потому что не была достигнута пиковая концентрация лекарственного вещества, как у оригинального препарата. Когда после этого путем настроек пропорций вспомогательных веществ удалось добиться фактора высвобождения на уровне 65 в релевантной среде, мы смогли повторным исследованием на людях достичь полного статистического подобия фармакокинетических кривых.
Вы видите, что на пути приведения наших препаратов к стандартам биоэквивалентности и получения доказательств их взаимозаменяемости компании «Фармак» пришлось пройти тяжелый путь проб и ошибок. В случае с Диаформином ситуация была еще более сложной, поскольку изначально состав препарата не отвечал оригинальному лекарственному средству, хотя полностью соответствовал действующим на тот момент регистрационным требованиям. В рамках этого проекта были доработаны технология, состав, и в конечном итоге мы получили идеальные кривые, которые позволили продолжить исследования на здоровых добровольцах с позитивным результатом».
По словам докладчика, для встраивания критериев биоэквивалентности в фармразработку генериков твердых лекарственных форм, безусловно, полезным будет пилотный участок. На таком участке, где промышленное технологическое оборудование представлено в миниатюрном, но полноценном исполнении, возможно моделировать технологический процесс, обкатывать технологию и нарабатывать клинические образцы, поскольку в процессе создания генерика отрабатывается порядка 20–30 экспериментальных серий прототипов конечного продукта.
Теперь становится понятным, что создание генерика, отвечающего критериям биоэквивалентности, требует значительно больших усилий, инвестиций и времени по сравнению с генериками, не отвечающими таким критериям.
К разрабатываемому препарату предъявляется ряд требований, а именно:
- фактор сходства f (2) кинетики высвобождения АФИ в 3 фармакопейных средах (pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 и/или специфическая среда) должен составлять не менее 50;
- вспомогательные вещества в комплексе с действующим веществом должны обеспечивать стабильность препарата, его максимальную биологическую доступность и необходимый спектр фармакологического действия;
- первичная упаковка лекарственного средства должна обеспечивать его стабильность в течение всего срока хранения;
- новый препарат должен быть фармацевтически эквивалентным оригинальному препарату.
Проведение клинического исследования биоэквивалентности
Е. Оксамитна отметила, что после проведения исследований in vitro возникает необходимость верификации полученных данных в исследованиях in vivo.
«Почему для презентации мы выбрали сахароснижающие препараты? В настоящее время среди экспертов продолжается дискуссия по поводу того, достаточно ли для подтверждения терапевтической эквивалентности только фармакокинетических исследований. При этом для сахароснижающих препаратов малейшие погрешности в дозировке могут влиять на контроль глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом. А портфель противодиабетических препаратов компании «Фармак» позволяет обеспечить любую схему терапии и схему поддержки больных сахарным диабетом — начиная от инсулинотерапии и заканчивая препаратами для лечения осложнений патологии. Вот почему для нас исследования биоэквивалентности настолько критичны», — сообщила докладчик.
Е. Оксамитна рассказала, что чаще всего исследование проводилось как сравнительное, рандомизированное, перекрестное с 2 периодами и 2 последовательностями при однократном приеме здоровыми добровольцами натощак разовой дозы тестируемого и референтного препаратов с «ослеплением» аналитического этапа исследования на 24–36 добровольцах. Период отмывки между периодами составлял 3 и более периодов полувыведения референтного препарата. Перед началом исследования были проведены валидация методов анализа, фармакокинетический анализ — Cmax и AUC, анализ данных логарифмически измененной AUC и Cmax с помощью ANOVA (analysis of variance — анализ вариабельности). При оценке результатов ориентировались на 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту оригинального и исследуемого продукта (он должен находится в пределах 80–125%).
Как долго надо отбирать пробы крови при проведении исследований биоэквивалентности? Для препаратов с длительным периодом полувыведения — на протяжении не более 72 ч.
Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности — концентрацию исходного препарата и/или продукты его метаболизма? В большинстве случаев это лишь исходный препарат.
Что следует определять в крови добровольцев — энантиомеры или рацемические смеси? В большинстве исследований по биоэквивалентности — лишь рацемические смеси (рацематы).
Почему в исследованиях биоэквивалентности мы получаем негативный результат? Причины:
- препараты не биоэквивалентны;
- недостаточно субъектов исследования (для веществ с высокой степенью вариабельности). По мнению докладчика, в этом вопросе имеет место этическая составляющая. Доброволец фактически не получает от исследования пользы. При этом он изолируется от привычной для него среды. Денежное вознаграждение не очень большое, и оно не компенсирует добровольцу те неудобства, которые он испытывает, поэтому нужно стремиться минимизировать количество добровольцев в исследовании;
- рецептура, характеризующаяся высокой степенью вариабельности;
- проблемы в самом биоаналитическом методе;
- проблемы в измерениях множественных параметров;
- выбросы (резко выделяющиеся значения экспериментальных величин). Они возникают по разным причинам. Например, это может быть индивидуальная реакция организма, которую предусмотреть очень сложно.
Для минимизации рисков при исследовании биоэквивалентности in vivo на клиническом этапе необходимо выбрать подходящий дизайн, стандартизировать добровольцев (их количество должно обеспечить не менее 80% статистической мощности исследования) и выбрать подходящую команду исследователей.
Следующий этап — биоаналитический. На этом этапе исследуются биологические жидкости: плазма и сыворотка с использованием таких методов, как: ультраэффективная жидкостная хроматография; хроматография с тандемным масс-селективным детектированием (UPLC-MS/MS); высокоэффективная жидкостная хроматография тандемной масс-спектрометрией (HPLC/MS/MS); высокоэффективная жидкостная хроматография с флуориметрической детекцией (HPLC). Количество точек отбора крови — 12–25 проб.
Затем следует статистический этап. Компания «Фармак» пользуется валидированным статистическим программным обеспечением: WinNonlin version 6.3. (Pharsight Corp., USA) и SAS (version 9.2. for Windows) General Linear Models (GLM procedure).
Исследование биоэквивалентности препарата Диаглизид®MR 60 мг, таблетки с модифицированным высвобождением (ПАО «Фармак»).
Место проведения исследования (клиническая база) — Клинико-диагностический центр НФаУ (КДЦ НФаУ) (61057, г. Харьков, ул. Пушкинская, 27).
Биоаналитическая лаборатория — лаборатория фармакокинетики ГП «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины» (г. Харьков, ул. Астрономическая, 33).
Для препарата с модифицированным высвобождением рекомендуется 2 исследования — натощак и на фоне приема пищи. В исследовании участвовали 24 здоровых добровольца.
Исследование биоэквивалентности препарата Диапирид®, таблетки, 4 мг (ПАО «Фармак»).
Место проведения исследования (клиническая база) — Клинико-диагностический центр НФаУ (КДЦ НФаУ) (61057, г. Харьков, ул. Пушкинская, 27).
Биоаналитическая лаборатория — лаборатория фармакокинетики ГП «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины» (г. Харьков, ул. Астрономическая, 33).
Этот препарат был одним из первых из исследуемых на биоэквивалентность. Первое исследование лекарственного средства закончилось неудачей, поэтому была осуществлена его реформуляция, после чего проведено повторное исследование с положительным результатом. По мнению экспертов компании «Фармак», положительный результат обеспечила модернизация субстанции.
Исследование биоэквивалентности препарата Диаформин (метформина гидрохлорид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг (ПАО «Фармак», Украина).
Место проведения исследования (клиническая база) — Клинико-диагностический центр НФаУ (КДЦ НФаУ) (61057, г. Харьков, ул. Пушкинская, 27).
Биоаналитическая лаборатория — лаборатория фармакокинетики ГП «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины» (г. Харьков, ул. Астрономическая, 33).
В исследовании принимали участие 24 здоровых добровольца обоих полов. В качестве референтного препарата был выбран Глюкофаж. Исследователи получили практически идеальные фармакокинетические кривые, и биоэквивалентность продукта была доказана.
Докладчики отдельно остановились на исследовании «Биовейвер». Оно применимо для препаратов I класса биофармклассификации и, при определенных условиях, для ІІІ. «Мы использовали суррогатную модель теста «Растворение» вместо исследований на здоровых добровольцах», — сообщил А. Гой. По такой процедуре подтверждена биоэквивалентность 5 препаратов компании «Фармак».
Биоэквивалентность доказана — что дальше?
А. Гой отметил, что исследования биоэквивалентности выгодны пациенту, медицинскому сообществу и системе здравоохранения в целом.
Что принес проект компании «Фармак»? Производитель освоил практическую методологию проектирования и проведения исследования, определения и обоснования статистической мощности и критериев приемлемости, особенно для высоковариабельных препаратов. Наработан опыт выбора и взаимодействия с клиническими базами и биоаналитическими лабораториями как в Украине, так и в странах Евросоюза. Обкатаны научно обоснованные суррогатные модели in vitro, позволяющие прогнозировать или даже избегать исследований на здоровых добровольцах.
«Алгоритм достижения европейского уровня качества разработки генериков таков — воссоздать профиль качества, что обеспечивает надлежащую эффективность и безопасность эквивалентно оригинальному препарату, перенести этот профиль на промышленную схему и потом удерживать его в каждой выпущенной коммерческой дозе», — отметил докладчик.
Для пациента, медицинского сообщества и здравоохранения исследования биоэквивалентности дают уверенность в эффективности генерической замены. В пользу необходимости проведения этих исследований говорит тот факт, что из приблизительно 12 тыс. препаратов, зарегистрированных в настоящее время в Украине, около половины — это твердые лекарственные формы.
фото предоставлены компанией «Фармак»
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим