Тренинг ВОЗ по стабильности. Украина расширяет рынки сбыта генериков

Патрик Хоэт, консультант ВОЗ по фармации

Что же такое преквалификация?

Александр Полищук, советник Европейского регионального бюро ВОЗ, начал свое выступление с рассказа об этом:

– Программа преквалификации проводится ВОЗ с 2001 г. для обеспечения доступа к лекарственным средствам для лечения ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии, отвечающим унифицированным стандартам качества, безопасности и  эффективности. С октября 2006 г. она стала охватывать три препарата группы репродуктивного здоровья. С момента создания программу поддерживают Детский фонд ООН UNISEF, Программа ООН по ВИЧ/СПИДу UNAIDS, Фонд ООН в области народонаселения UNFPA, Всемирный банк.

Преквалификация изначально была создана для оказания помощи в выборе качественных препаратов агентствам ООН, закупающим лекарственные средства, — таким как UNISEF. В  дальнейшем список лекарственных средств, отвечающих унифицированным требованиям, стал полезным инструментом для различных организаций многих стран мира, которые закупают препараты. Так, Глобальный фонд по борьбе со СПИДом, туберкулезом и малярией (UNAIDS) выделяет средства только на закупку продукции, преквалифицированной ВОЗ.

Как работает программа?

Очень просто. На сайте ВОЗ mednet3.who.int размещается письмо, призывающее выражать заинтересованность (Expression of Interest — EOI). Проект абсолютно открытый. Приглашены фармацевтические производители всех стран независимо от того, какие у них регуляторные условия. Компания-производитель высылает на адрес Программы преквалификации ВОЗ, эксперты которой работают в офисе UNISEF в Копенгагене, такое же досье, как и  в  регуляторный орган для регистрации лекарственного средства.

Производитель должен предоставить полную информацию о своих препаратах, чтобы группы экспертов смогли оценить их качество, безопасность и эффективность.

Для оценки досье ВОЗ собирает экспертов высочайшего мирового класса. Если досье получает положительную оценку, на предприятие выезжает GMP-инспекция. Как правило, это штатный инспектор ВОЗ и инспектор одного из «строгих» регуляторных агентств. Производитель предоставляет для инспекции производственный участок, инспекторы проводят очень строгую оценку соответствия рабочих процессов надлежащей производственной практике (GMP) ВОЗ. В случае необходимости инспектируют контрактные исследовательские организации, которые проводили исследование биоэквивалентности лекарственных средств. При положительных результатах инспекции информация о предприятии и препаратах размещается в соответствующем разделе интернет-сайта ВОЗ, и все заинтересованные организации, закупающие медикаменты, имеют к ней доступ, — подытожил выступающий.

Слева направо: Петр Багрий, президент Ассоциации фармацевтических производителей Украины, Александр Полищук, советник Европейского регионального бюро ВОЗ, Татьяна Будникова, заместитель председателя Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения МЗ Украины

К сказанному А. Полищуком хотим добавить несколько интересных фактов.

Стандарты, в соответствии с которыми проводят оценку параметров досье и инспекцию производственных площадок, основаны на принципах и практиках, согласованных ведущими мировыми регуляторными агентствами и утвержденных Экспертным комитетом ВОЗ по спецификации лекарственных средств. Таким образом, производитель предоставляет исчерпывающий пакет информации о качестве, безопасности и  эффективности своей продукции, включая данные о чистоте всех используемых в  производстве ингредиентов, данные о готовой лекарственной форме, такие как информация о стабильности и результаты исследований биоэквивалентности.

Группа экспертов оценивает всю предоставленную информацию и в случае положительного результата отправляет продукцию в контрактные контрольно-аналитические лаборатории ВОЗ во  Франции, Северной Америке или Швейцарии для проверки качества.

Экспертные группы, осуществляющие оценку продукции и производства, состоят из экспертов национальных агентств по оценке лекарственных средств Европейского Союза, Канады и Швейцарии.

По времени процесс преквалификации занимает около 3 мес, если выясняется, что продукция соответствует всем стандартам. Если же имеют место несоответствия установленным нормам, процесс может быть более длительным. В  случае если производитель не сможет доказать качество, безопасность и эффективность собственной продукции, он не будет преквалифицирован. Производителя и его продукцию преквалифицируют раз в три года, а инспекция должна проводиться не реже, чем 1 раза в два года. ВОЗ также проводит выборочный контроль качества преквалифицированных продуктов, поставляемых в разные страны.

Принципы оценки препаратов, содержащих фиксированные комбинации активных веществ, такие же, как и в Европейском агентстве по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMEA) и Управлении по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA). При приеме заявок от компаний ВОЗ не требует информации о патентном статусе препарата, потому что патентное законодательство не одинаково в разных странах.

Сейчас приглашения к участию (EOI), доступные на сайте ВОЗ, охватывают такие группы лекарственных средств:

• препараты для лечения ВИЧ/СПИДа и СПИД-ассоциированных заболеваний (антиретровирусные, противовирусные, антибактериальные, антимикобактериальные, антипротозойные, противогрибковые, противоопухолевые препараты и  средства для паллиативного лечения);
• противомалярийные препараты (7 позиций);
• противотуберкулезные препараты (18 позиций);
• препараты, влияющие на репродуктивную функцию (3 позиции).

Во время тренинга

Основным регуляторным документом для производителей, желающих принять участие в  программе, является Руководство по подаче документов для преквалификации многоисточниковых (генерических) готовых лекарственных средств, используемых для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза (Guideline on Submission of Documentation for Prequalification of Multi-source (Generic) Finished Pharmaceutical Products Used in the Treatment of HIV/AIDS, Malaria and Tuberculosis, WHO, 05.12.2005). Оно свободно доступно на вышеуказанном сайте ВОЗ.

Важно, чтобы производство было сертифицировано на соответствие стандартам GMP ВОЗ, а контрактные организации, проводящие исследования, — надлежащей клинической практике (GCP) и надлежащей лабораторной практике (GLP).

Татьяна Будникова, заместитель председателя Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения МЗ Украины, отметила, что проблема стабильности является наиболее важной при внедрении препарата в производство. В процессе инспекции, сертификации предприятий Государственная служба уделяет ей в последнее время все больше внимания.

Петр Багрий, президент Ассоциации фармацевтических производителей Украины, сообщил, что ведущие фармацевтические предприятия Украины видят одной из своих важнейших целей внедрение европейских стандартов качества и всех надлежащих практик. Он отметил большую важность проведения подобных мероприятий и выразил надежду, что подобные тренинги станут традиционными. «Мы прекрасно понимаем, что сегодня, только гармонизируя свое законодательство и приводя его в соответствие с европейскими требованиями, можно завоевывать международные рынки», — подчеркнул П. Багрий.

Почему первый тренинг посвящен именно вопросам стабильности?

Очевидно, что если лекарственное средство не соответствует требованиям стабильности, то говорить о его безопасности и эффективности не имеет смысла. Именно на этом сделал акцент д-р П. Хоэт в самом начале своего доклада. Затем тренер подробно осветил вопросы исследования стабильности приоритетных лекарственных средств, а именно:

• область применения;
• общие принципы;
• основные ссылки;
• климатические условия;
• активные фармацевтические ингредиенты;
• готовые лекарственные средства:
• дизайн исследований стабильности;
• отбор серий;
• спецификация;
• частота тестирования;
• условия хранения;
• маркировка статуса;
• климатические условия;
• оценка данных;
• фотостабильность;
• срок годности после вскрытия;
• вариации;
• продолжающаяся программа стабильности;
• исследования стабильности при применении.

Таблица

Климатические зоны и климатические условия (Руководство 42-3.3:2004 МЗ Украины)

Средняя кинетическая температура (mean kinetic temperature) — это рассчитанная температура, которая (при условии поддержания ее в течение определенного периода времени) обеспечит такое же тепловое влияние на действующее вещество или лекарственное средство, как воздействие в диапазоне более высоких или более низких температур в течение эквивалентного заданного периода. Средняя кинетическая температура выше среднеарифметической и определяется с учетом уравнения Аррениуса (Руководство 42-3.3:2004 МЗ Украины).

Основным документом ВОЗ по проведению исследований стабильности является приложение 5 к Серии технических отчетов ВОЗ № 863, 1996 г. — Руководство по определению стабильности для фармацевтических продуктов, содержащих хорошо изученные лекарственные субстанции в обычных лекарственных формах (WHO Technical Report Series 863, 1996. Annex 5. Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms). Этот документ был дважды дополнен — в 2003 и 2006 г. Докладчик подчеркнул, что это руководство является своего рода библией для тех, кто занимается исследованием стабильности. Похожий документ применяется в странах ЕС — Руководство по исследованию стабильности: исследование стабильности новых лекарственных субстанций и препаратов (Note for guidance on stability testing: stability testing of drug substance and products CPMP/ICH/2736/99).

В Украине главным регуляторным документом, регламентирующим проведение испытаний по стабильности, является руководство «Настанова з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. Настанова 42-3.3:2004» («МОРІОН», 2004).

Однако с момента ее вступления в силу в  рекомендациях ВОЗ и регуляторных документах ЕС произошли некоторые изменения, на которых докладчик акцентировал внимание аудитории.

Так, внесены изменения в классификацию климатических зон (Серии технических отчетов ВОЗ 937, 2006 г./WHO Technical Report Series, 937 Geneva 2006).

После продолжительных дискуссий было принято решение поделить зону IV на два сектора:

– зона IVа (30 °С и 65% относительной влажности);

– зона IVb (30 °С и 75% относительной влажности).

Было также достигнуто соглашение, что все страны — члены ВОЗ, находящиеся в IV климатической зоне, должны будут определить, относится ли их территория к зоне IVа или IVb.

Весь мир поделен на 4 климатические зоны с  учетом различий средней кинетической температуры и относительной влажности (таблица). Зоны I и II находятся рядом. В них расположены Украина, Россия и Беларусь, а также страны ICH (ЕС, Япония и США). Производитель должен учитывать климатические условия тех стран, куда он намерен экспортировать свои препараты.

Г-н П. Хоэт сообщил также, что с 1 июня 2006 г. вступили в действие новые положения для продолжающейся программы стабильности, касающиеся оформления документации, отбора образцов и проведения тестов (Руководство по GMP ЕС, т. 4, раздел I, глава 6 «Контроль качества»).

Во время одной из кофе-пауз корреспондент «Еженедельника АПТЕКА» попросил А. Полищука ответить на несколько вопросов о программе преквалификации:

— Какие критерии используются для отбора препаратов и терапевтических групп в  программу преквалификации?

— Программа изначально была создана для того, чтобы обеспечить страны с недостаточными ресурсами. Это страны Африки, Азии, Латинской Америки, у которых недостаточно средств для закупки оригинальных препаратов, создания собственных систем оценки качества. Глобальные структуры, поддерживающие эту программу (Детский фонд ООН UNISEF, Программа ООН по ВИЧ/СПИДу UNAIDS, Фонд ООН в области народонаселения UNFPA, Всемирный банк), выражают обеспокоенность тем, что в этих странах распространяются эпидемии СПИДа, туберкулеза, малярии, а доступ к качественным препаратам ограничен. Поскольку право на жизнь является неотъемлемым правом человека, а в преамбуле к Конституции ВОЗ написано, что человек имеет право на получение наивысшего возможного стандарта здоровья, программа преквалификации прежде всего была ориентирована на борьбу с ВИЧ/СПИДом, туберкулезом и малярией. Но когда мы говорим о СПИДе, то подразумеваем и борьбу с оппортунистическими инфекциями, саркомой Капоши, и необходимость в наличии средств для симптоматического лечения и ухода за этими больными. Если мы говорим о СПИДе, то обязательно будем говорить и о репродуктивном здоровье. Проблема мультирезистентного туберкулеза сейчас очень актуальна на постсоветском пространстве. С чем это связано? Наверное с тем, что лечение больных проводили с помощью препаратов с недоказанным качеством и эффективностью, а также с тем, что это лечение было недостаточным само по себе, поскольку не хватало средств для закупки препаратов, и схемы лечения нельзя было расширить. Такая же проблема существует сейчас в странах Африки да и во всем мире. Поэтому усилия ООН направлены, в первую очередь, на борьбу с этими заболеваниями. Критерии выбора нам диктует объективная реальность.

Учитывая то, что ВОЗ — это не регистрирующий, не сертифицирующий, а экспертный орган, она, по сути, взяла на себя оказание помощи странам с ограниченными средствами путем предоставления экспертных действий. Следует отметить, что сейчас увеличивается количество организаций-доноров, ведь все понимают, что от экспертной оценки, наличия на рынке качественных и эффективных препаратов в  достаточном количестве будет зависеть реализация всех программ: как правительственных, так и реализуемых неправительственными организациями.

— По вашему мнению, существуют ли сегодня факторы, которые могут препятствовать украинским производителям принять участие в  программе преквалификации?

— Один из моих руководителей, очень талантливый человек, однажды сказал такую фразу: «Нельзя стать боксером по переписке». То есть, не выйдя на ринг и не пропустив несколько ударов, невозможно научиться боксировать, сколько бы человек не тренировался в зале. На мой взгляд, основное, что необходимо сегодня украинским производителям, — начать этот процесс. Ведь проект преквалификации — совершенно бесплатный для производителей. При подаче заявки предприятие не платит никаких регистрационных взносов, единственное, во что оно инвестирует, — грамотное оформление документации и пересылка ее по почте. Далее, GMP-инспекция тоже проводится бесплатно. Если оценивать ситуацию с позиции законодательства ЕС, то в  нем существует понятие «импорт из третьих стран». И когда инспектор выезжает в третью страну (любое государство, не являющееся членом ЕС), предприятие должно перечислить определенные средства, и это становится достаточно весомым платежом. ВОЗ делает все это бесплатно. Самое главное — не бояться начинать. Особенно это касается тех предприятий, представители которых сейчас собрались здесь, которые уже приняли философию GMP и  следуют ей, создавая у себя системы обеспечения качества. Ведь эти производители объединились в ассоциацию именно с  целью продвижения стандартов качества на украинском рынке.

— Сегодня на тренинге присутствуют представители стран СНГ. Какая из них лидирует с  точки зрения преквалификации?

— Это зависит от активности самих предприятий. Компании, представители которых сейчас находятся в этом зале, тоже участвуют в программе в своих странах, они учатся, они пытаются понять, с чего же начинать. А начинать надо с главного — просто подавать заявку.

Елена Алексеева, директор Ассоциации фармацевтических производителей Украины

Нам было очень интересно узнать, насколько важным является участие в программе преквалификации для украинских фармпроизводителей, какие перспективы для себя они видят. С  этим вопросом корреспондент «Еженедельника Аптека» обратился к Елене Алексеевой, директору Ассоциации фармацевтических производителей Украины.

— Такое участие очень интересно и перспективно. В мире преквалификацию прошло достаточно большое количество производителей лекарственных средств. Украинских компаний среди них пока нет, но мы пытаемся исправить ситуацию, и Европейское региональное бюро ВОЗ нам в этом очень помогает. Преквалификация предусматривает регистрацию лекарственных средств в  Программе преквалификации ВОЗ. Если препараты зарегистрированы, их закупают по программам ВОЗ в различные страны мира. Причем закупка производится без регистрации в стране-импортере. Сама процедура преквалификации бесплатная, включая и проведение GMP-инспекции, и это очень большой плюс, так как стоимость регистрации в любой стране обходится в немалые средства. Кроме существующих уже программ по ВИЧ/СПИДу, малярии, туберкулезу и репродуктивному здоровью, в  дальнейшем запланированы программы по диабету, онкологии и т.д.

Какие мы видим положительные моменты для отечественного фармпроизводителя?

В первую очередь, это выход даже не на один, а на множество внешних рынков.

Это появление у наших производителей грамотно составленных регистрационных досье, одобренных на международном уровне.

Это, безусловно, и развитие производства, так как участие в программе преквалификации может обеспечить довольно большие объемы заказов для наших производителей.

Даже если украинские фармацевтические предприятия в дальнейшем по каким-то причинам не смогут участвовать в программе, то знания, полученные на таких тренингах, являются очень ценными, так как касаются всех лекарственных средств, а не только приоритетных для преквалификации. За рубежом такие знания очень дорого стоят, наши же производители сегодня проходят обучение бесплатно.

Это говорит о том, что интерес у ВОЗ к нашим предприятиям есть, они хотят нас обучать и хотят, чтобы мы участвовали в такой глобальной программе. Нам остается только выразить гордость в связи с тем, что в украинском фармацевтическом секторе есть компании-производители, вызывающие доверие и желание сотрудничать у ВОЗ, пожелать им успешной и плодотворной работы. n

Александр Устинов,
фото Игоря Кривинского