Виробники ліків та заклади охорони здоров’я: разом у пошуках спільних галузевих рішень

НОВІ ПІДХОДИ ДО ВИЗНАЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ТА БІОЕКВІВАЛЕНТНОСТІ

Віталій Усенко, медичний директор ПАТ «Фармак», нагадав, що відповідно до проекту постанови Кабінету Міністрів України «Про затвердження Національної політики щодо забезпечення лікарськими засобами на період до 2025 року», основними завданнями національної політики є:

• забезпечення доступності (наявності та цінової доступності) безпечних і ефективних, економічно доцільних лікарських засобів, що відповідають реальним потребам галузі охорони здоров’я, а також достатньої та достовірної інформації як для медичних працівників, так і для населення;
• впровадження ефективного та дієвого управління забезпеченням лікарськими засобами в державному і приватному секторах;
• сприяння раціональному використанню лікарських засобів лікарями, провізорами та пацієнтами;
• впровадження системного збору та аналізу даних про потребу, використання, показники (безпека, ефективність та якість) лікарських засобів;
• підтримка Урядом та органами влади всіх рівнів досягнення цілей та завдань Національної політики щодо лікарських засобів; розгляд цієї політики в якості невід’ємної частини національної політики в галузі охорони здоров’я.

Стосовно реалізації Національної політики щодо забезпечення лікарськими засобами, що просуває МОЗ України, існує цілий ряд проб­лемних питань:

• що робити з лікарськими засобами зі старими молекулами та рослинними препаратами, доказова база яких відповідала регуляторним нормам, що діяли в той час? Які підходи слід застосовувати для цих лікарських засобів;
• на що орієнтуватися при розробці та впровадженні цієї стратегії, адже єдиного підходу немає навіть в ЄС;
• чи повинна Національна політика щодо забезпечення лікарськими засобами брати до уваги існуючі практики медичної допомоги та економічні можливості держави чи прос­то автоматично переносити практики з розвинених країн;
• чи варто брати до уваги взаємозв’язок звичних і традиційних практик та культури застосування лікарських засобів з ефектом ноцебо (ноцебо-відповідь є негативним симптомом, який може бути викликаний власними негативними очікуваннями пацієнта або негативними навіюваннями від медичного персоналу навіть за відсутності будь-якого лікування), якщо це впливає на показники системи охорони здоров’я?

У зв’язку із цим виникає необхідність у новій адаптованій концепції раціонального використання лікарських засобів, яка, з одного боку, відповідає сучасним терапевтичним практикам, а з другого — враховує економічні можливості держави та існуючі практики в Україні.

Яке ж місце займають препарати з добре вивченим медичним застосуванням та традиційні лікарські засоби в країнах — членах ЄС та США?

Безрецептурні (over the counter — OTC) препарати та традиційні лікарські засоби використовуються на етапі долікарняної допомоги для симптоматичної терапії і підвищення якості життя пацієнта до того, як він звернеться до лікаря. Рецептурні препарати з добре вивченим медичним застосуванням дуже часто призначають у якості золотого стандарту як в лікуванні, так і в порівняльних клінічних дослідженнях. Оскільки різка зміна асортименту лікарських засобів на етапі долікарняної допомоги може негативно вплинути на стан пацієнтів, у США та країнах — членах ЄС впроваджені дуже виважені підходи до цих типів препаратів.

Однією з проблем систематизації маркетингової інформації за типами лікарських засобів в Україні є складність відокремлення генеричних препаратів, лікарських засобів з добре вивченим медичним застосуванням і традиційних препаратів. Часто оператори ринку, лікарі, фармацевти і споживачі не розуміють відмінностей.

У рамках своєї доповіді В. Усенко висвітлив особливості підходів до генеричних, ОТС-препаратів з добре вивченим медичним застосуванням і традиційних лікарських засобів у США та ЄС.

Особливості підходів до генериків у США

Перш за все слід звернути у вагу на те, що регуляторний орган США — Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) популяризує та просуває знання про генерики серед лікарів, фармацевтів і споживачів.

Окрім вимог, що стосуються маркування, фармакології/токсикології, хімії, виробництва, контролю якості, мікробіології, інспекції, апробації, при реєстрації генерика вимагається дослідження біоеквівалентності. Вимоги до методів та способів підтвердження біоеквівалентності містяться в Кодексі федеральних регуляцій США (Code of Federal Regulations — CFR).

Біоеквівалентність полягає у відсутності суттєвої різниці в швидкості та ступені, в якому активний інгредієнт або активний фрагмент у фармацевтично еквівалентних або фармацевтично альтернативних лікарських засобах стає доступним у місці дії препарату при введенні в тій самій молярній дозі за аналогічних умов, що підтверджено дослідженням з відповідним дизайном. Для лікарських засобів, які не поглинаються в системному кровообігу, біоеквівалентність може бути оцінена науково обґрунтованими вимірами, призначеними для відображення швидкості та ступеня активності інгредієнта або активної частини на місці дії препарату.

Для полегшення доступності генеричних препаратів на ринку США і надання допомоги фармацевтичній промисловості у визначенні найбільш придатної методології розробки ліків і створення доказів, необхідних для реєстрації таких препаратів у США, FDA публікує настанови з рекомендаціями щодо доказовості генериків, посилаючись на конкретні референтні препарати. Рекомендації описують поточні очікування щодо того, якими конкретно мають бути доказова база і методики доказовості при розробці генеричних препаратів, терапевтично еквівалентних конкретним референтним лікарським засобам. Ці настанови публікуються поетапно і доступні за міжнародними непатентованими найменуваннями в алфавітному порядку.

Окрім загальних правил щодо біоеквівалентності, викладених у настанові для промисловості з організації досліджень біоеквівалентності окремих продуктів (2010), існують ще настанови щодо розробки досліджень біоеквівалентності окремих продуктів для підтвердження скорочених реєстраційних доcьє нових препаратів (Abbreviated New Drug Application — ANDA). Також варто зазначити, що у січні 2017 р. вийшов проект настанови FDA стосовно вибору та посилань на референтні лікарські засоби для реєстрації генерика в США (Guidance for Industry Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions). Проект знаходиться на стадії обговорення.

Слід зауважити, що настанови FDA мають лише рекомендаційний характер. Юридичну силу мають лише частини, де вказані конкретні законодавчі та регуляторні вимоги.

Параметрами, які підлягають аналізу для дослідження біоеквівалентності, є площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» — AUC (Area Under the Curve) та максимальна концентрація препарату в плазмі крові — C_max. Відповідно до вимог, встановлених у США, параметри досліджуваного та референтного лікарського засобу повинні бути в межах 80,00–125,00% від AUC або C_max при 90% довір­чому інтервалі. Параметри біоеквівалентності в ЄС подібні до тих, що встановлені в США, однак забезпечують посилений інтервал прийняття 90,00–111,11% для лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, а також різні вимоги до оцінки високоваріабельних препаратів.

Також у США існує термін «терапевтична еквівалентність». Терапевтично еквівалентними вважаються лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними, і якщо при призначені пацієнтам відповідно до інструкції для медичного застосування можна очікувати одного й того ж клінічного ефекту і профілю безпеки, що і в разі застосування оригінального препарату. FDA вважає терапевтично еквівалентними препарати, які:

• визнані як безпечні та ефективні;
• є фармацевтично еквівалентними в тому, що: a) містять ідентичну кількість одного й того самого активного інгредієнта в такому ж дозуванні й мають такий же шлях введення, і б) відповідають компендіальним або іншим відповідним стандартам за силою, якістю, чистотою та ідентичністю;
• біоеквівалентні в тому, що не становлять відомої або потенційної проблеми з біоеквівалентністю і відповідають прийнятним стандартам in vitro, або якщо вони представляють відому або потенційну проблему з біоеквівалентністю, то відповідають стандартам біоеквівалентності препаратів;
• належним чином промарковані;
• вироблені відповідно до вимог належної виробничої практики.

Лікарські засоби можуть бути терапевтично еквівалентними, але відрізнятися за такими параметрами, як форма, роздільність (scoring configuration), механізми вивільнення, вид упаковки, допоміжні речовини (включаючи барвники, ароматизатори, консерванти), термін придатності і, в певних межах, маркування.

Слід зауважити, що Директива 2001/83/EC та Настанова Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) з дослідження біоеквівалентності (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) не містить дефініції «терапевтична еквівалентність», хоча цей термін використовується в документах та настановах ЄС.

У США регулярно випускається перелік лікарських засобів з доведеною ефективністю і безпекою, схвалених FDA, з оцінкою терапевтичної еквівалентності (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations). Це щорічне видання відоме під назвою «Orange Book». Однак проблема полягає в тому, що «Orange Book» охоплює генерики і біосиміляри та залишає поза межами традиційні препарати з добре вивченим медичним застосуванням та лікарські засоби, до яких висуваються особливі вимоги.

В «Orange Book» застосовується система кодування терапевтичної еквівалентності. Вона створена для того, щоб дати можливість користувачу зрозуміти, чи оцінило FDA конкретний схвалений препарат як терапевтично еквівалентний іншим фармацевтично еквівалентним препаратам (перша буква — А або B), і надати додаткову інформацію на основі оцінок FDA (друга буква).

Коди «A» — категорія препаратів, яка розглядаються FDA як терапевтично еквівалентні іншим фармацевтично еквівалентним препаратам.

Коди «B» — категорія препаратів, які з різних причин у даний момент FDA не вважає терапевтично еквівалентними відповідним референтним препаратам.

Варто підкреслити, що доведена терапевтична еквівалентність, представлена в книзі, має рекомендаційний характер для суспільства і фахівців охорони здоров’я щодо вибору лікарського засобу. Інформація не містить тверджень, що один препарат може бути кращим за інший. Оцінка терапевтичної еквівалентності являє собою наукові судження, що ґрунтуються на доказах, у той час як генерична заміна може мати місце в соціальній та економічній політиці штатів (США) як інструмент щодо зниження вартості лікарських засобів для населення.

Особливості підходів до ОТС-препаратів у США

На початку 1970-х років на ринку США було від 100 до 500 тис. ОТС-препаратів. FDA визначило у значній кількості безрецептурних лікарських засобів близько 200 різних активних речовин, які можна згрупувати в 26 терапевтичних категорій. З 1972 р. застосовується 3-ступінчастий процес аналізу та оцінки ефективності кожної з активних речовин 26 терапевтичних категорій. Метою, окрім аналізу заявленої ефективності молекули, стало встановлення так званих OTC-монографій лікарських засобів. Активні речовини, вироблені відповідно до ОТС-монографій, отримали статус «загальновизнаних як ефективні та безпечні» (Generally Recognized as Effective and Safe — GREASE).

ОТС-препарати, що були наявні на ринку США у 1938–1975 рр., активні речовини яких отримали статус GREASE, для яких FDA затверджено OTC-монографії і які випускаються відповідно до стандартів належної виробничої практики (Good Manufacturing Practice — GMP), не потребують індивідуальної оцінки і схвалення FDA для виведення і перебування їх на ринку США.

Підходи ЄС до лікарських засобів з добре вивченим медичним застосуванням

Відповідно до Директиви 2001/83/ЕС заявник не зобов’язаний надавати результати доклінічних та клінічних досліджень, якщо він може довести, що діючі речовини лікарського засобу мають добре вивчене медичне застосування в межах ЄС протягом як мінімум 10 років з визнаною ефективністю та прийнятним рівнем безпеки.

Якщо не існує чітко визначеного оригінального референтного препарату, добре вивчене медичне застосування базується на даних щодо лікарського засобу з тією самою активною речовиною, а не на доказах біоеквівалентності чи нових клінічних випробуваннях.

Актуальною проблемою, якою сьогодні опікуються регуляторні органи розвинених країн, є проблема, яка отримала назву «розрив ефективність-результативність» (efficacy-effectiveness gap). Її суть полягає в тому, що лікарські засоби не демонструють такі ж успішні результати ефективності та безпеки в реальній клінічній практиці в порівнянні з результатами, зафіксованими під час рандомізованих контрольованих клінічних випробувань, на підставі яких вони були зареєстровані. Мінливість (варіабельність) дії лікарських засобів може бути пов’язана з біологічними та поведінковими факторами.

Біологічні фактори:

• генетичні (фармакогенетика і фармакогеноміка):
• негенетичні (внутрішні — різні фізичні і патофізіологічні стани організму та зовнішні — вплив навколишнього середовища, наприклад, забруднення, вплив сонячного світла, продуктів харчування на фармакокінетику, прийом супутніх лікарських засобів).

Поведінкові чинники:

• практика призначення та застосування лікарського засобу професіоналами охорони здоров’я в системі медикаментозного застосування (система медичного застосування);
• дотримання пацієнтом режиму лікування (прихильність до режиму терапії).

Проблема розриву ефективність-результативність зумовила стрімке поширення застосування доказів з реальної медичної практики (Real World Evidence — RWE). В основі концепції RWE лежить припущення, що більша кількість різноманітних даних сприятиме кращим рішенням у сферах охорони здоров’я та медичної практики. Джерелами даних з реальної клінічної практики (RWD) можуть виступати страхові компанії; результати клінічних випробувань; електронні дані з історій хвороби, медичних записів і даних щодо догляду за пацієнтами; аптеки (рецептурні замовлення та їх виконання); пацієнти (дані, отримані безпосередньо з досвіду або щоденників пацієнта).

Підходи ЄС до традиційних лікарських засобів

Нормативно-правовою базою виступають: Регламент Європейського Парламенту та Ради № 726/2004 (визначає процедури Європейського Співтовариства для отримання дозволу та нагляду за обігом лікарських засобів), Директива 2004/24/ЕС та Розділ 2а «Спеціальні положення щодо рослинних лікарських засобів» (статті 16а–16i) Директиви 2001/83/ЕС.

Заявка на реєстрацію лікарського засобу традиційного використання має містити бібліографічні чи експертні докази того, що відповідний препарат використовувався в медичній практиці протягом не менше ніж 30 років, що передували даті заявки, включаючи щонайменше 15 років у межах Співтовариства.

Комітет з рослинних лікарських препаратів (Committee on herbal medicinal products – HMPC) займається створенням монографій, що охоп­люють терапевтичне використання і безпечні умови загальноприйнятого та/або традиційного використання для традиційних (рослинних) речовин і препаратів, а також складанням для країн — членів ЄС переліку традиційних лікарсь­ких активних речовин і їх поєднань для використання в традиційних (рослинних) лікарських засобах. Для доповнення традиційних монографій HMPC розробляє список рослинних речовин ЄС (European Union list entries). Але, на відміну від монографій, запис у списку рослинних речовин ЄС є юридично обов’язковим для заявників та національних компетентних органів держав — членів ЄС.

Якщо заявники для реєстрації за традиційним використанням можуть довести, що їх продукт та пов’язані з ним вимоги в заявці відповідають інформації, що міститься в списку рослинних речовин ЄС, їм не потрібно надавати докази його безпечного та традиційного використання.

Що робиться в умовах України?

Які ж кроки робить Україна для надання достатньої та достовірної інформації щодо доказової бази лікарських засобів?

ДП «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» (далі — ДЕЦ) розроблено нову настанову «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності» (затверджено наказом МОЗ України від 12.01.2017 р. № 22) на підставі настанов з клінічної фармакології та фармакокінетики, прийнятих у ЄС.

З метою оптимізації підходів до вибору референтних лікарських засобів ДЕЦ розроблено проект методичних рекомендацій щодо порядку вибору референтних лікарських засобів та проект Переліку референтних лікарських засобів, що рекомендуються для застосування.

Українськими фахівцями також розроблено класифікацію лікарських засобів з урахуванням доказової бази, категорії і типу препарату:

код А — оригінальний (інноваційний) лікарський засіб;

код В — генеричний лікарський засіб;

код С — лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням та/або традиційний (рослинний) лікарський засіб;

код D — окремі типи лікарських засобів, до яких застосовуються спеціальні вимоги при реєстрації в Україні.

Інформацію про терапевтичну еквівалентність оригінальних та генеричних препаратів в Україні можна знайти в спеціалізованому медичному виданні «Rx index^® — Довідник еквівалентності лікарських засобів».

ШТУЧНІ БАР’ЄРИ НА ШЛЯХУ ЕФЕКТИВНОГО ЗНЕБОЛЕННЯ ПАЛІАТИВНИХ ПАЦІЄНТІВ

Олена Коваль, консультант МФ «Відродження», висвітлила проблемні питання забезпечення пацієнтів, які потребують знеболення. Для функціонування ефективної системи надання знеболення необхідні 3 елементи: нормативно-правове підґрунтя, кваліфікований персонал та фінансове забезпечення. На загальнодержавному рівні визначено вимоги щодо призначення та виписування, кваліфікації лікаря та розрахунку потреби в знеболювальних засобах. Проте на локальному рівні проблемою можуть стати:

• відсутність розрахунку та затвердження місячної потреби закладу охорони здоров’я в спеціальних рецептурних бланках форми ф-3;
• визначення переліку лікарів, які мають право виписувати препарати на спеціальних рецептурних бланках форми ф-3;
• надання права розписуватися на спеціальних рецептурних бланках форми ф‑3 лише керівникові закладу охорони здоров’я без врахування потреб відокремлених амбулаторій;
• наявність лише однієї печатки закладу охорони здоров’я, якою засвідчується підпис керівника;
• вказівка виписувати препарати в кількості на 3 або 5 днів лікування;
• регламентування отримання у відповідальної особи лікарями спеціальних рецептурних бланків форми ф-3 лише по одному;
• вказівка зберігати спеціальні рецептурні бланки форми ф-3 у кімнаті з сигналізацією у спеціальному сейфі;
• відсутність маршруту пацієнта або рекомендованого до застосування протоколу лікування хронічного болю.

Також на локальному рівні існують недоліки, пов’язані з плануванням розподілу коштів. Це може бути обумовлено тим, що кількість паліативних пацієнтів не визначається або враховуються лише хворі онкологічного профілю; не встановлюється середньодобова потреба за нозологіями; не складається номенклатура препаратів, рекомендованих Національним переліком основних лікарських засобів; закупівля препаратів здійснюється дрібними партіями, через що може не потрапляти в поле зору безпосередньо виробників. У разі якщо вартість ліків підвищується, а видаткові статті бюджету не переглядаються, це також може стати суттєвим недоліком.

СУЧАСНІ ПРОБЛЕМИ АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТІ

Айдин Салманов, завідувач кафедри мікробіо­логії, епідеміології та інфекційного контролю НМАПО ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор, у своїй доповіді розглянув проблематику однієї з найбільших загроз для систем охорони здоров’я — антибіотикорезистентність, яка є актуальною у всьому світі, у тому числі й в Україні. Хоча неможливо повністю уникнути цієї проблеми, проте можна вживати заходів, щоб знизити ризики появи та розповсюдження резистентних мікроорганізмів.

На жаль, у нашій країні відсутні достовірні дані щодо стану антибіотикорезистентності. За словами доповідача, інформація, яку повідомляє МОЗ України, у багато разів відрізняється від підрахунків інших експертів. А це означає, що масштаби поширення антибіотикорезистентності в Україні невідомі.

БАКТЕРІОФАГИ

Микола Мартинюк, професор Національного технічного університету «Харківський політехнічний інститут», також торкнувся проблеми стійкості до протимікробних препаратів.

На початку 2018 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) опублікувала перші дані епіднагляду про стійкість до протимікробних препаратів, які свідчать про високий рівень стійкості до антибіотиків ряду серйозних бактеріальних інфекцій у країнах як з високим, так і з низьким рівнем доходів. Важливо підкреслити, що застосування антимікробних засобів, особливо надмірне й неправильне, часто веде до адаптації мікроорганізмів за рахунок мутацій, генетичної рекомбінації і селекції, у результаті чого лікарськостійкі штами можуть ставати домінуючими на популяційному рівні, у лікувальних закладах або в зовнішньому середовищі.

Ще однією актуальною, але малообговорюваною темою є мікробіом людини. Доповідач підкреслив, що бактерії — це не тільки патогени. 98% представників мікробіому людини необхідні для нашого нормального існування і збереження здоров’я. Бактерії в тілі людини обмінюються сигналами з регуляторними системами органів і тканин, зумовлюючи розвиток і перебіг багатьох захворювань. З точки зору Н. Мартинюка, природним шляхом подолання резистентності госпітальної мікрофлори є застосування бактеріофагів.

Бактеріофаги (грец. bacteria — мікроорганізм, fagus — поглинати, поїдати) — це віруси, які вибірково уражають бактеріальні клітини. Їх життєдіяльність і репродукція можливі тільки всередині бактеріальних клітин. Розмножуючись всередині клітини, вони викликають руйнування і загибель самої бактерії. Дані досліджень свідчать про те, що фаготерапія може застосовуватися в багатьох сферах, зокрема пульмонології, лікуванні інфекцій дихальних шляхів, важкодоступних вогнищ інфекцій, дерматитів, кон’юнктивіту, отиту та ін.

МАЛООБ’ЄМНА ІНФУЗІЙНА ТЕРАПІЯ У ЛІКУВАННІ ПАЦІЄНТІВ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ

Олександр Галушко, доцент кафедри анестезіології та інтенсивної терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кандидат медичних наук, висвітлив принципи дії малооб’ємної інфузійної терапії. Введений внутрішньовенно гіперосмолярний розчин викликає надходження рідини з міжклітинного простору в судинне русло, що сприяє посиленню мікроциркуляції та перфузії тканин. Переміщення рідини з міжклітинного сектору у судинний простір призводить до збільшення об’єму циркулюючої крові за рахунок збільшення об’єму плазми без перевищення фізіологічних значень, стимулює діурез, сприяє виведенню з організму токсичних речовин та метаболітів. Для досягнення оптимального ефекту малооб’ємної терапії використовують препарати з максимально збалансованим складом електролітів та можливістю відновлення кислотно-лужного балансу крові.

Щоб скласти програму малооб’ємної інфузійної терапії у конкретного пацієнта, необхідно визначити:

• фізичну потребу в рідині у даного пацієнта;
• скільки рідини пацієнт може прийняти перорально;
• об’єм необхідної інфузійної терапії (VІнфТ).

Якщо обрахований VІнфТ становить 400–600 мл, слід використовувати тільки кристалоїди; 600–900 мл — до кристалоїдів додають багато­атомні спирти (реосорбілакт, ксилат); >1 л — для попередження розвитку ускладнень, інфузійну терапію кристалоїдами необхідно доповнювати введенням колоїдних розчинів, які здатні утримуватися в судинному руслі та підтримувати онкотичний тиск і рН крові. Оптимальним буде співвідношення кристалоїди/колоїди 4:1.

ПРОБЛЕМНІ ПИТАННЯ ВІДПУСКУ ОПІОЇДНИХ АНАЛЬГЕТИКІВ

Наталія Дацюк, кандидат фармацевтичних наук, асистент кафедри організації та економіки фармації Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, підкреслила, що для пацієнтів із хронічним болем, зумовленим невиліковним або іншим захворюванням, опіоїдні анальгетики є життєво необхідними. Забезпечення такими препаратами потребують стаціонарні, амбулаторні, а також пацієнти, що потребують екстреної медичної допомоги.

Доповідач озвучила бар’єри відпуску опіоїдних анальгетиків з аптек за рецептом. До таких вона віднесла обмежену аптечну інфраструктуру, невикористання діючої нормативної бази (щодо правильного виписування рецептів), а також недосконалість чинних нормативних актів.

За підсумками Другої науково-практичної конференції «Заклади охорони здоров’я і виробники лікарських засобів: ефективне співробітництво у процесі медикаментозного забезпечення населення України» обговорено та одноголосно ухвалено резолюцію.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!