Станет ли вакцина золотым ключиком в победе над COVID-19: самый полный и подробный обзор

Более 80 компаний по всему миру стремятся создать вакцину против COVID-19 в рекордно короткие сроки. Внезапно появившийся новый коронавирус SARS-CoV-2 расшифровывается и учеными, и врачами прямо «с колес».

Однако разработать сам препарат недостаточно. Необходимо убедиться, что вакцина не только обеспечивает надежный иммунитет, но и безопасна в использовании. То есть не дает побочных эффектов и одинаково хорошо подходит для подавляющего большинства людей — в том числе пожилых и тех, у кого проблемы со здоровьем.

Ровно та же проблема стоит и в глобальном масштабе. Население планеты — около 7,4 млрд — и привить нужно будет практически каждого. Но в мире ежегодно производится лишь около 5 млрд доз всех вакцин, вместе взятых, около 1,5 млрд из них — против сезонного гриппа.

Уникальность и загадочность COVID-19 заключается во многих феноменах, которые отсутствуют при других инфекциях, к которым человечество уже адаптировалось. Неясно, почему такая большая разница в уровне заболеваемости и смертности в разных странах. Почему практически не болеют дети, в то время как, например, грипп протекает тяжелее всего именно у детей. Почему ряду пациентов с COVID-19 при тяжелых состояниях помогают иммунодепрессанты и кортикостероиды, а других спасают иммуностимуляторы? Пока нет вакцины, врачи пытаются найти эффективные лекарственные средства среди известных препаратов, применяемых при лечении малярии, ВИЧ/СПИДа и других иммунодефицитных состояний, ревматизма и других аутоиммунных заболеваний и вирусных инфекций другой этиологии.

Иммунитет — друг или враг при COVID-19

Иммунная система помогает защитить нас от болезнетворных микроорганизмов, таких как бактерии или вирусы, когда они попадают в организм.

Множество специализированных белых кровяных клеток, которые составляют иммунную систему, очищают ткани организма, стремясь выявить патогены и уничтожить их. Когда они идентифицируют возбудителя, иммунные клетки должны вызвать воспаление и привлечь больше иммунных клеток в очаг внедрения болезнетворных патогенов. Сильный иммунный ответ зависит от эффективного взаимодействия между иммунокомпетентными клетками. Во многом исход вирусной атаки предопределяет иммунная система человека. Есть люди, которые каждый сезон болеют всеми возможными вирусными инфекциями. А есть те, кто противостоит им на протяжении многих лет. Сильная иммунная система — это такой своеобразный внутренний паспорт человека. При здоровом иммунном ответе у вакцинированных людей начальное воспаление привлекает вирус-специфические Т-клетки к месту инфекции, где они могут уничтожать инфицированные клетки до распространения вируса. Нейтрализующие антитела у этих людей могут блокировать вирусную инфекцию, а альвеолярные макрофаги распознают нейтрализованные вирусы и очищают их путем фагоцитоза. В целом эти процессы приводят к очистке от вируса и минимальному повреждению легких, что обеспечивает выздоровление.

В развитии иммунного ответа принимают участие различные иммунокомпетентные клетки лимфоидного (В- и Т-лимфоциты) и миелоидного (нейтрофилы, моноциты, дендритные клетки и др.) рядов. Дифференцировка, созревание и комплекс взаимодействий между этими клетками в процессе иммунного ответа опосредованы цитокинами. Защита организма от инфекции осуществляется системами врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета. В основе этих систем лежат разные принципы. Врожденный иммунитет функционирует, опираясь на воспаление и фагоцитоз. Приобретенный — использует антитела и иммунные лимфоциты.

Иммунная система имеет двунаправленный способ защиты от атак коронавируса, используя врожденный иммунный ответ и адаптивную иммунную систему.

Врожденная иммунная система — это встроенная, общая иммунная система, которая немедленно активируется против нераспознанного вируса. Эта система включает физические барьеры, такие как кожа, защитные механизмы, такие как слезы и желчь, и клеточные реакции, такие как воспаление, вызванное притоком лейкоцитов, способных разрушать инфицированные клетки. Она всегда готова к работе и неспецифически вступает в действие как только в теле выявляется любой чужеродный объект, включая вирусы. И применительно к вирусной инфекции врожденный иммунитет функционирует, опираясь прежде всего на воспаление и фагоцитоз.

Адаптивный или приобретенный иммунный ответ представляет собой мощный второй эшелон специфической защиты: он имеет различные субпопуляции Т-клеток, которые разрушают инфицированные клетки, макрофаги, которые удаляют остатки клеточного матрикса и презентируют антигенную информацию В-клеткам, которые, превращаясь в плазматические клетки, продуцируют антитела (белки, нейтрализующие вирус на основе его уникальной формы). Приобретенный иммунитет использует антитела и иммунные лимфоциты.

Но в случае с коронавирусом нужна эта другая составляющая — приобретенный иммунитет, который включает 2 механизма.

Первый — способность производить антитела, которые прилипают к вирусу и сдерживают его распространение в организме. Второй — наличие так называемых Т-лимфоцитов, которые распознают и атакуют зараженные клетки.

На активизацию приобретенного иммунитета нужно порядка 10 дней, чтобы организм начал вырабатывать антитела к коронавирусу, после чего у самых тяжелых пациентов разовьется сильный иммунный ответ. Приобретенный иммунитет использует выработанные к конкретному возбудителю антитела и иммунные лимфоциты и представляет собой мощный второй эшелон специфической защиты.

В ответ на инвазию вирусов запускается каскад цитокинов, которые регулируют силу и качество иммунного ответа. К цитокинам врожденного иммунитета можно отнести цитокины, контролирующие ответ на вирусные инфекции (IFN-α и IFN-β), стимулирующие пролиферацию и активацию NK-клеток (IL-12 и IL-15), активирующие макрофаги (IFN-γ) и медиаторы воспаления (TNF-α, IL-1 и хемокины). Цитокины приобретенного иммунитета контролируют пролиферацию и дифференциацию лимфоцитов после распознавания антигена в ранней фазе иммунного ответа, а также активируют специализированные эффекторные клетки (мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы и эозинофилы) для устранения антигенов при поздней (эффекторной) фазе иммунного ответа.

Цитокины, участвующие в формировании воспалительного иммунного ответа, подразделяют на провоспалительные (IL-1α, IL-1β, IL-18, TNF-α, IFN-γ, IL-8 и IL-12), антивоспалительные (IL-4, IL-10, IL-13, IFN-α и TGF-β) и представителей семейства IL-6, функции которых амбивалентны и зависят от фазы иммунного ответа. Провоспалительные цитокины отвечают за индукцию лихорадки и процессов катаболизма мышечной ткани, активацию мононуклеарных фагоцитов, стимуляцию синтеза белков острой фазы и обеспечивают воспалительный процесс, приводящий к уничтожению патогена. В ограничении развития воспаления и в поддержании гомеостаза при воспалительной реакции большую роль играют антивоспалительные цитокины. Как правило, они подавляют синтез провоспалительных цитокинов. Дисбаланс между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами имеет ключевое значение в развитии аутоиммунных состояний, хронизации и прогрессировании воспалительных заболеваний.

В настоящее время показано, что вирусы гриппа типа А вызывают продукцию хемокинов (RANTES, MIP-1α, MCP1, MCP-3 и IP-10), провоспалительных (IL-1β, IL-6, IL-18 и TNF-α) и антивирусных (IFN-α, IFN-β) цитокинов.

Особенности коронавирусного иммунитета

Чем сильнее столкновение приобретенного иммунитета с инфекцией, тем выше вероятность того, что в будущем человек будет защищен от повторного заражения тем же вирусом. Но еще до конца не ясно, смогут ли те, кто перенес заболевание в легкой форме или вообще бессимптомно, выработать достаточно устойчивый механизм для противодействия инфекции того же типа в дальнейшем.

Информация об иммунитете к SARS-CoV-2 как в плане патогенеза болезни COVID-19, так и для разработки эффективной вакцины, остается ограниченной ввиду новизны и слабой изученности вируса. Но разработка вакцины и предсказание того, как пандемия коронавируса будет разворачиваться до тех пор, пока такая вакцина не станет доступной, зависят от понимания того, может ли иммунная система обеспечить существенный и длительный ответ на SARS-CoV-2 и какие воздействия на коронавирусы и организм человека обеспечат надежный уровень защитного иммунитета. Результаты показывают, что почти у всех, кто выздоровел, вырабатывались антитела, независимо от возраста, пола или тяжести заболевания.

Совместные исследования Центра исследований инфекционных заболеваний и вакцин и Института иммунологии La Jolla (La Jolla Institute for Immunology), начинают заполнять огромный пробел в знаниях и предоставляют первые данные клеточной иммунологии.

Они также показали, что в 100% случаев на COVID-19 вырабатывались и антитела, и иммунные CD4 T-клетки. Также было установлено, что CD4+ Т-клеточные ответы на спайк-белок коронавирусных шипов, основную цель большинства попыток вакцинации, были устойчивыми и коррелировали с величиной титров анти-SARS-CoV-2 IgG и IgA.

«Все усилия по прогнозированию лучших вакцинных кандидатов и точным мерам контроля пандемии зависят от понимания иммунного ответа на вирус. Люди были очень обеспокоены тем, что COVID-19 не вызывает иммунитета, и сообщения о повторном заражении усилили эти опасения, но теперь знание того, что обычный человек дает твердый иммунный ответ, должно в значительной степени положить конец этим опасениям. Если выработать долгосрочный иммунитет к вирусу окажется трудно, то и разработать вакцину от него будет нелегко. Или же вакцина окажется иной: скажем, применять ее потребуется не один раз на всю жизнь, или раз в 5, 10 или 15 лет, а каждый год, как в случае с гриппом. Тогда вакцина от коронавируса также войдет в календарь прививок. Да и сама продолжительность действия иммунитета вне зависимости от того, выработался ли он при настоящем заболевании или вакцинации, даст нам понять, сможем ли мы сдержать распространение данного вируса», — подчеркнул Кротти, профессор Центра исследований инфекционных заболеваний и вакцин.

Нередко самый устойчивый иммунитет получают пациенты с тяжелым течением болезни, и это суперлюди, у которых такой мощный иммунный ответ, что их антитела можно использовать для лечения других конвалесцентной плазмой, что сейчас и делается. Таких примерно 7–8%. Но есть и случаи, когда антител в организме человека после болезни нет, — тоже примерно у 7–8%. У них были повышенная температура тела и кашель, но нет антител к коронавирусу. Это значит, что они избавились от инфекции с помощью интерферонов, которые оперативно вырабатываются в организме человека в ответ на вирус. В этом случае интерфероны сами справились и антитела не возникли, потому у этих переболевших нет длительного устойчивого иммунитета к COVID-19. Как минимум у 40% переболевших уровень антител довольно низкий. А у некоторых иммунитет заметно снижается в течение месяца и появляется риск повторного заражения.

При стандартном вирусном заболевании сразу после заражения начинает работать врожденный иммунитет, уничтожая инфекцию и поврежденные ей так называемые клетки-мишени. Таким образом предотвращается дальнейшее распространение вируса и организм очищается. Если инфекция остается, то через какое-то время срабатывает адаптивный иммунитет.

Как выяснили исследователи, в случае коронавируса приобретенный иммунитет активизируется еще до того, как уничтожены все клетки-мишени верхних дыхательных путей. Это не позволяет врожденному иммунитету быстро справиться с инфекцией и не приводит к перегрузке иммунной системы.

Более продолжительная вирусная активность может спровоцировать чрезмерную реакцию иммунной системы, называемую цитокиновым штормом, который убивает здоровые клетки, вызывая повреждение тканей.

По словам китайских исследователей, взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета временно снижает вирусную нагрузку на организм, из-за чего у пациентов наступает кратковременное улучшение.

Однако, если организм не полностью очистится от вируса, а клетки-мишени восстановятся, то инфекция может снова атаковать его и достичь еще одного пика. Именно поэтому у некоторых пациентов с COVID-19 симптомы ослабевают на некоторое время, а затем наступает рецидив.

Иммунная система должна быть в балансе: слишком слабый ответ — это плохо, и слишком сильный — тоже плохо. Сильная иммунная система в случае с коронавирусной инфекцией может сыграть с человеком злую шутку, ведь опасность может представлять сам аутоиммунный ответ. В определенных случаях аутоиммунную реакцию необходимо подавлять, чтобы не усугубить состояние пациента. В таких случаях назначаются иммунодепрессивные препараты.

При многих инфекционных заболеваниях патология, в том числе приводящая к тяжелым состояниям и даже смерти, вызвана не самим инфекционным агентом, а неадекватно сильной реакцией иммунной системы на патоген. Это можно называть осложнением, но более правильный термин — иммунопатология. Экстремальный пример — это сильная аллергическая реакция: это тоже иммунная реакция, и она для организма гораздо опаснее, чем сами возбудители аллергии.

Цитокиновый шторм — пример такой патологии. Молекулы, которые должны регулировать воспалительный и иммунный ответ, действуя в малых дозах и в конкретных участках организма, производятся системно и в высоких концентрациях. Цитокиновый шторм, — неконтролируемая и не несущая защитной функции избыточная продукция цитокинов. Данное явление было хорошо изучено на высокопатогенных вирусах гриппа A/H5N1 человека, для которых характерна высокая степень летальности, во многом вызванная гиперцитокинемией. И при тяжело протекающей коронавирусной инфекции врачи также наблюдают цитокиновый шторм.

Причины, из-за которых у одних зараженных SARS-CoV-2 не отмечают симптомов заболевания, а у других развивается острая пневмония, обусловлены генетическим типом иммунной системы. Главной причиной смерти людей от COVID-19 является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), вследствие которого жидкость заполняет легкие и нарушает дыхание. Более всего ему подвержены лица пожилого возраста и люди с хроническими заболеваниями.

Агрессивный иммунитет является причиной пневматозов, которые вызывает коронавирус. Идет цитокиновый шторм в легких, формируется тромбоз, альвеолы не могут активно заполняться воздухом, начинается респираторная проблема, за которой может наступать смерть. В такой ситуации важнее не создание сильного иммунитета, а способность лимфоцитов определять вирус в качестве врага для организма.

Ранее ученые Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital) и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) в США выяснили, что интерферон — одна из основных защитных систем организма — оказался неэффективным против SARS-CoV-2 и, наоборот, обусловливает развитие болезни. Также выяснилось, что интерферон, который участвует в защите организма от большинства вирусов, стимулирует выработку ACE2, давая коронавирусу новые возможности для проникновения в дыхательные ткани человека. Таким образом вирус поражает легкие.

Китайские ученые провели исследование и выяснили, что самыми уязвимыми для SARS-CoV-2 оказались носители второй группы крови, а вот максимальную стойкость по отношению к вирусу показали люди с первой группой.

Индивидуальная коронавирусная восприимчивость

Бессимптомное течение COVID-19 может быть более чем у 50% заболевших граждан, и это в основном определяется состоянием иммунитета каждого индивидуума. Их точное количество можно будет определить только после поголовного тестирования. Дело в том, что иммунная система человека может быть достаточно сильной, чтобы сразу воспринять попадание вируса в организм как опасность и начать выстраивать против него защиту. В результате те симптомы, которые мы видим у других пациентов, отсутствуют. Нет проявлений кашля, повышения температуры тела, снижения сатурации (насыщения крови кислородом).

Количество вирусов, которые атакуют организм человека, определяется термином «вирусная нагрузка». Исход встречи зависит от изначальной дозы инфицирующего агента. Высокая доза пробьет защиту, с небольшой порцией вируса врожденный иммунитет и сам неплохо справится, «проглотит» и мы даже не почувствуем, до работы второго уровня приобретенного иммунитета может не дойти и заболеть не получится.

Но если, образно выражаясь, набросится 10 000 вирусов, то даже самому здоровому иммунитету явно «не поздоровится». Вот почему нужно избегать многолюдных мест и тесного общения и пользоваться защитной маской в таких местах, иначе иммунитету придется работать в усиленном режиме. Как говорится, «лучше 10 раз по 10, чем один раз по 500».

Некоторые люди являются «аэрозольными суперраспространителями» коронавируса. После них в воздухе остается гораздо больше частиц, чем после остальных. Почему так происходит, пока до конца неизвестно, но они создают серьезную вирусную нагрузку для окружающих, которая может привести к инфекциям высокой интенсивности. Предварительные исследования показали, что низкий уровень вирусного клиренса у таких людей определен ареактивностью их иммунной системы, что приводит к более длительной и массивной вирусной контаминации.

Бессимптомных носителей коронавируса в мире насчитывается 70–80%. Такие люди в конечном итоге становятся своего рода «вакциной», поскольку первыми выработают антитела к вирусу.

Эти лица становятся бессимптомными носителями также из-за генетической невосприимчивости, организм некоторых людей просто «не читает» эти вирусные частицы, например, из-за отсутствия рецепторов к вирусу. Такие группы людей определяли и при других инфекциях. Например, в 2000-х годах исследовали кенийских проституток, которые не предохранялись, но и не заболевали ВИЧ. Объяснялось это генетическими расовыми особенностями.

При клещевом энцефалите также были определенные группы людей, у которых попросту не отмечали симптомов болезни. При этом их организм вырабатывал антитела на инфицирующий вирус.

Китайские исследователи на большой выборке (6764 человека) установили, что только у 20% инфицированных коронавирусом проявляются симптомы, а 80% чувствовали себя абсолютно здоровыми, но они оказались инфицированы, что подтверждалось тестированием. При этом все бессимптомные инфицированные остаются заразными для окружающих и продолжают разносить инфекцию, не подозревая об этом. Новые данные китайских медиков подтверждают самые пессимистичные оценки о масштабах заражения. Ряд экспертов-вирусологов из Австралии и Великобритании также считают, что реальное число случаев заражения COVID-19 в мире, скорее всего, в 10 раз превышает выявленные случаи инфицирования, так как врачи не фиксируют бессимптомные заражения. Если сегодня медиками зафиксировано уже 5,6 млн больных коронавирусом во всем мире, то в действительности таковых около 56 млн.

Неприятной особенностью бессимптомного распространения вируса является невозможность отследить и прервать все цепочки заражения. Вирус может пройти через 4 бессимптомных носителей и дать высокую температуру тела и другие клинические признаки заболевания у 5-го. Как с этим бороться, пока совершенно не ясно. Неуловимые симптомы демонстрируют и неуловимый иммунитет среди уже переболевших людей — у части носителей выявляют антитела методом иммуноферментного анализа (ИФА), а у части нет, хотя тесты методом полимеразной цепной реакции позитивны.

Чтобы вирус инфицировал чувствительную жертву, он должен суметь присоединиться к рецепторному белку, который называют «белком-предателем».

В человеческом организме таким белком для SARS-CoV-2 стал белок АCЕ-2. Он производится нашим организмом преимущественно с возрастом и при наличии серьезных сердечно-сосудистых заболеваний. Чем старше становится человек, тем больше экспрессируется белка АCЕ-2 на поверхности альвеолярных клеток легких. Чем человек моложе, тем меньше белка АCЕ-2. Вот почему дети младшего возраста практически не болеют коронавирусом, а дети в возрасте старше 9 лет переносят его как обычный сезонный грипп. SARS-CoV-2 также вторгается в клетки, связываясь с CD147 — рецептором на поверхности клеток. Вирус связывается с клетками с помощью собственного белка SP, что было подтверждено методом иммуно-электронной микроскопии. Особенность этого вируса в том, что расположенные на шипах белки для организма сначала определяются не как враги, а как нормальные клетки, поэтому они изначально пропускают его в клетку, где он начинает активно размножаться.

Иногда непонятно, почему вдруг у одного пациента в течение 2–3 дней держится высокая температура тела, а потом он быстро идет на поправку. А у другого при благополучном течении вдруг на 7–8 день начинается обострение. Во многом это определяется особенностями иммунитета. Этот вирус опасен для лиц в возрасте старше 60 лет, людей с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких и бронхов, сахарным диабетом и неприятен для взрослых из-за особенностей белка АCЕ-2. Поэтому ребенок может продолжать жить своей обычной жизнью, но стать случайным вирусным «почтальоном» для бабушек и дедушек.

Перекрестный иммунитет существует

Ведущий вирусолог берлинской клиники Charite Кристиан Дростен привел интересные данные, согласно которым переболевшие ранее какими-либо «простудными» коронавирусами (4 разновидности, которые давно вызывают сезонные острые респираторные заболевания), не относящимися к SARS-CoV-2, могут иметь иммунитет к COVID-19. По его словам, были исследованы на реактивность к новому коронавирусу T-клетки людей, которые еще не перенесли заболевание COVID-19. «Было установлено, что у 34% пациентов были реактивные Т-клетки, хотя у них никогда не было контакта с SARS-CoV-2», — заявил К. Дростен.

По словам вирусолога, упомянутые им исследования в лаборатории клиники показали, что ряд коронавирусов, вызывающих простуду, имеют «сходные участки» с SARS-CoV-2. Кроме того, они могут стимулировать Т-клетки, которые до определенной степени противостоят как коронавирусам, вызывающим простуду, так и SARS-CoV-2.

Интересные подобные данные были получены в Центре исследований инфекционных заболеваний и вакцин, Института иммунологии La Jolla и Калифорнийском университете в Сан-Диего (University of California San Diego) при изучении образцов замороженной лейкоцитарной массы людей в США, взятой в 2015–2018 гг., которые не могли быть подвержены воздействию вируса, впервые появившегося в Китае в конце 2019 г.

Исследователи установили, что важные иммунные клетки в крови этих пациентов, называемые CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, в 40–60% случаев распознавали несколько белков SARS-CoV-2. Они включали спайк-белок шипа, который придает вирусу его характерный вид, но также включали белки, называемые M, N и др. Одна возможность для объяснения такого феномена — перекрестный иммунитет. Существует 4 коронавируса, которые вызывают простуду у людей. Возможно, что клетки, которые реагируют на белки коронавируса простуды, могут быть перекрестно реактивными на белки SARS-CoV-2.

Случаи бессимптомного протекания заболевания могут быть объяснены наличием перекрестного иммунитета у некоторой части населения, возникшего в результате заболевания другими видами коронавирусов, в результате чего «пандемия завершится быстрее», и это хорошая новость.

Не менее сенсационная новость заключается в том, что исследователям удалось найти в образцах банка крови европейцев за период лета 2019 г., то есть до официального начала эпидемии в Китае, антитела к SARS-CoV-2, что можно объяснить либо перекрестным иммунитетом, либо более ранним появлением SARS-CoV-2, чем об этом уведомил Китай.

Иммунная паспортизация

Правительства некоторых стран полагают, что наличие антител, которые вырабатываются в организме человека после заражения коронавирусом, может служить основанием для выдачи ему так называемого «иммунопаспорта», свидетельствующего о его устойчивости к инфекции. Такие паспорта могут давать переболевшему человеку право на перемещение или выход на работу.
По замыслу этого нововведения тем, у кого при тестировании были выявлены антитела к SARS-CoV-2, можно было позволить безопасно выходить на работу. Это особенно пригодилось бы в случае с работниками домов престарелых и персоналом больниц, которые постоянно контактируют с людьми с высоким риском заболеть в тяжелой форме.

Власти Чили заявили, что планируют выдавать «паспорта здоровья» тем людям, которые переболели COVID-19. Отмечалось, что они смогут выйти на работу после анализа на антитела, который покажет их невосприимчивость к вирусу.

В России, где тестирование исчисляется сотнями тысяч в день, также полагают, что благодаря тестам на антитела будет понятно, что человек может, например, свободно перемещаться и ходить на работу. И тогда уместно выдавать «паспорта иммунитета» или «безрисковые сертификаты» для переболевших. ИФА‑тест‑система, выявляющая антитела к новому коронавирусу, помогает понять, был ли у человека контакт с самим вирусом, а также проводить оценку популяционного иммунитета и изучение эффективности разрабатываемых вакцин.

За идеей создания «иммунного паспорта» могут последовать нормы, что в общественные места будут пускать только людей, у которых есть иммунитет к SARS-CoV-2. С антителами можно летать на самолетах, ходить в рестораны и театры. С ними будут работать пилоты, официанты, актеры… А люди без антител будут жить в резервациях, куда те, кто с антителами, будут доставлять продукты и лекарства (при условии, что остальные болезни не будут законодательно отменены). После пандемии могут появиться особые документы и для туристов. 

Так, Мадридская ассоциация отельеров (Asociación Empresarial Hotelera de Madrid) уже рассматривает возможность введения сертификата «Отели без COVID-19» (COVID-19 Free Hotel), который будет гарантом того, что среди персонала и гостей нет зараженных коронавирусом. При этом в Великобритании также обсуждается внедрение «паспорта иммунитета» с информацией о наличии у туриста антител к коронавирусу.

Кроме того, уже внедренные меры некоторых авиакомпаний могут продолжать действовать и после пандемии. Например, в авиакомпании Emirates ввели обязательный для всех пассажиров анализ крови, выявляющий наличие инфекции за 10 мин. При этом некоторые страны уже впускают в страну только путешественников со справками о состоянии здоровья. Появилось предложение выдавать туристам иммунные паспорта, а получить их смогут люди, переболевшие COVID-19. Так, жителям Чили уже начали выдавать этот документ. Правда, не все врачи оценили предложение, ведь пока не совсем понятно, возможно ли повторное заражение вирусом.

Но тогда в странах должна быть введена практика максимального охвата тестированием. Однако, хотя почти у каждого переболевшего человека с выраженной клинической картиной в крови есть антитела, не все они одинаковы. Для этого нужно выявлять нейтрализующие антитела, которые прикрепляются к коронавирусу и мешают ему заражать новые клетки.

Обследование выздоровевших пациентов в Китае показало, что у 30% из них уровень таких нейтрализующих антител был крайне низким.

Вот почему, как утверждает ВОЗ, чрезвычайно важным фактором выздоровления может также выступать и протективный иммунитет на клеточном уровне, а его паспортизация — уже более сложная и дорогостоящая процедура.

МЗ Украины, подготовив соответствующий приказ, планирует масштабные ИФА-тестирования, чтобы понять, сколько украинцев уже переболело, включая бессимптомные случаи. Если выявят иммуноглобулины М (антитела класса lgM), то человек в стадии заболевания, и он опасен для окружающих, если определят иммуноглобулины G (антитела класса lgG), значит он уже столкнулся с новым коронавирусом, угрозы для окружающих не представляет и, скорее всего, больше не заболеет, но 100% гарантии нет. О выдаче паспортов здоровья МЗ не упоминает.

Прежде всего, бесплатно будут тестировать людей из групп риска, находящихся в «красной зоне» контактов с большим количеством людей с возможным инфицированием — медицинский персонал, работники Национальной полиции и Национальной гвардии, а также больных с пневмонией и с симптомами коронавируса. Исследования будут проводиться в коммунальных и государственных учреждениях здравоохранения. Все другие категории населения свое любопытство относительно возможного инфицирование могут удовлетворить в частных лабораториях за 600–800 грн.

Вакцинация против инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2

Раскрытие генома нового коронавируса SARS-CoV-2 дало мощный толчок биотехнологической отрасли в ее попытках разработать вакцинные продукты против этого инфекционного заболевания. Всего же на начало мая в разных частях планеты насчитывалось около 100 проектов по созданию вакцины от COVID-19 и уже в фазе клинических исследований находятся 10 вакцин. Из них 2 в США, 4 в Китае, 2 в России, 1 в Великобритании и 1 в Германии.

Ясно, что вакцины против SARS-CoV-2 могут увидеть свет лишь в том случае, если их разработка получит внушительную подпитку со стороны государства. Стоимость разработки вакцины против какого-либо эпидемического инфекционного заболевания, сумма затрат, которые потребуются для проведения вакцинного препарата-кандидата от доклинических исследований до конца клинических исследований IIa фазы укладывается в диапазон от 30 до 70 млн дол. США. С учетом риска неудач вакцинных препаратов-кандидатов, а если учитываются расходы на лицензирование и косвенные затраты, указанная сумма существенно вырастает — до 319–469 млн дол.

Однако только теперь стало ясно, что необходимые инвестиции попросту меркнут перед теми потерями, которые в итоге понесет мировая экономика от пандемии, не говоря уже о людских ресурсах.

В 1919 г. «испанка» унесла 100 млн жизней. Это грипп H1N1. Он и сегодня среди нас. Пришел 100 лет назад от животных (как и новый коронавирус), так и остался среди людей. Население частично защищено от него врожденным иммунитетом. Но не до конца, от H1N1 ежегодно умирают десятки и сотни тысяч людей. При том, что есть от него вакцина! Входит составной частью во все вакцины от гриппа.

Мир стал вакцинозависимым, и ситуация с вакциноуправляемыми инфекциями следующая: корь (вакцина есть) — 140 тыс. смертей в год, пневмококк (вакцина есть) — 2–2,5 млн смертей в год, гепатит Б (вакцина есть) — 650 тыс. смертей в год, столбняк (вакцина есть) — 89 тыс. смертей в год, ротавирус (вакцина есть) — 800 тыс. смертей в год, рак шейки матки (вакцина есть) — 250 тыс. смертей в год, туберкулез (вакцина есть) — 1,5 млн смертей в год, грипп (вакцина есть) — (от) 650 тыс. (до) 1 млн смертей в год, COVID-19 (вакцины нет) — 350 тыс. умерших на сегодня. И «еще не вечер», процесс идет и статистика неуклонно растет.

При создании вакцины против нового коронавируса SARS-CoV-2 речь идет об исключительно передовых и стремительных подходах, а не каких-либо традиционных, требующих длительных и утомительных процессов на десятилетия. Некоторые из них обращаются к технологиям, прежде никогда не использовавшимся в нынешних одобренных вакцинах, другие ранее не исследовались на людях.

В гонку по созданию вакцины против коронавируса SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19) включились более 50 крупнейших биофармацевтических компаний разных стран. В разработке находится более 100 прототипов вакцин. За первенство в создании вакцины борются США и Китай, последний пока лидирует в этой гонке, поскольку они включились в работу на 2 мес раньше.

В США пошли по ускоренному пути создания вакцин, используя современный международный опыт — там перешли на клинические исследования на людях после короткого эксперимента на мышах, фактически пропустив все этапы доклинических исследований, посчитав, что в условиях пандемии это вполне допустимо. Благодаря следованию протоколам ВОЗ ученые также могут ускорить свою работу на ІІ и ІІІ фазах исследований вакцины.

NIAID: государственное финансирование

Исследования, проводимые в академических учреждениях, спонсируются Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases).

CEPI: основной неправительственный спонсор иммунобиологических разработок

Коалиция за инновации в сфере готовности к эпидемиям (Coalition for Epidemic Preparedness Innovation — CEPI) — некоммерческая организация, была создана в январе 2017 г., в настоящее время спонсируется правительствами Норвегии, Германии и Японии, Фондом Билла и Мелинды Гейтс (Bill & Melinda Gates Foundation), благотворительным фондом Wellcome Trust и Европейской комиссией.

CEPI поставила весьма смелую цель получить готовую к исследованиям на людях вакцину всего за 16 нед. Это заявление вполне реализуемо. По опыту предыдущей эпидемии SARS-CoV ушло 20 мес, чтобы создать и довести пробную ДНК-вакцину до клинических исследований I фазы, а в дальнейшем для других вирусных заболеваний искомые сроки сократились до 3 с лишним месяцев. А вакцины на базе мРНК требуют еще меньших затрат по времени.

CEPI надеется, что за полгода рабочая вакцина для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 будет готова у того или иного разработчика.

Для надежности и учитывая важность пандемической угрозы, финансирование было «разложено по большому множеству корзин» в 100% надежде выбрать из множества лучшее.

Moderna Inc. и новаторские мРНК-вакцины

В США базирующаяся в Массачусетсе биотехнологическая компания Moderna в сотрудничестве с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний произвела вакцину мРНК-1273 против SARS-CoV-2, провела доклинические исследования, показавшие хорошие показатели безопасности и эффективности (иммуногенности) на лабораторных животных. Moderna приступила к I фазе клинических исследований до завершения доклинических исследований на животных, что идет вразрез с требованиями регуляторов, и 7 мая заявила, что получила разрешение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) на продвижение своей кандидатной вакцины в исследование II фазы, за которым осенью должно последовать исследование ІІІ фазы — и это немыслимая скорость продвижения вакцины. Участники ничем не рискуют, поскольку вакцина не содержит цельного вируса. Целью исследования является выявление побочных эффектов, после чего будут проводиться более масштабные клинические исследования.

18 мая Moderna заявила об успешном завершении I фазы клинических исследований экспериментальной мРНК-вакцины (mRNA-1273). В ходе клинических исследований ученые выявили, что вакцина является в целом безопасной, хорошо переносится организмом и у всех участников в крови выработались антитела против данного вируса.

Изучались данные об иммуногенности для введенных доз 25 мкг и 100 мкг (в группе 18–55 лет) для двукратного введения и дозы 250 мкг (в группе 18–55 лет) при однократном введении.

Анализ ответа показал, что количество защитных антител в крови, в зависимости от введенной дозы вакцины, превышало или находилось на том же уровне, что и у людей, которые уже переболели коронавирусной инфекцией.

Из побочных эффектов вакцины у одного человека была выявлена эритема вокруг места инъекции (ему вводили дозу 100 мкг). Покраснение имело временный характер и исчезло само собой. Местные побочные эффекты наблюдали при дозе 250 мкг у 3 участников, и то только после 2-й дозы.

На основе промежуточных данных I фазы будут внесены коррективы в исследование фазы II. Для исследования III фазы дозу вакцины выберут между 25 и 100 мкг. Начало этих исследований запланировано на июль.

Предстоит выяснить, какой уровень антител даст защиту от SARS-CoV-2 и как долго данная защита будет действовать. Результаты I фазы дают основания изучать более детально дозы 50 мкг и не использовать выше 250 мкг, что сможет помочь в экономии средств и вакцины, а также произвести ее большие объемы для большего количества людей без ущерба для эффективности вакцинации.

Исследование II фазы будет предназначено для оценки безопасности, реактогенности и иммуногенности двукратных вакцинаций мРНК-1273 с интервалом в 28 дней у добровольцев. Каждому варианту будет назначено прием плацебо, дозы вакцины в 50 или 250 мкг при обеих прививках. Moderna намерена зарегистрировать 600 здоровых участников в 2 группах взрослых в возрасте 18–55 лет (n=300) и лиц пожилого возраста — 55 лет и старше (n=300). Участников будут наблюдать в течение 12 мес после второй вакцинации.

Генеральный директор Moderna Стефан Бансел заявил, что FDA также завершает протокол для III фазы исследования мРНК-1273, которое должно начаться в июне 2020 г. Вакцина мРНК-1273 получила обозначение «ускоренного режима» и имеет право на статус «приоритетного рассмотрения», что ускоряет процесс нормативного рассмотрения, в соответствии с которым FDA стремится принять решение об одобрении препарата в течение 3–6 мес. В феврале Moderna получила финансирование в размере 483 млн дол. от правительственного агентства США для ускорения разработки вакцины.

мРНК-1273 представляет собой новую инкапсулированную мРНК-вакцину (messenger RNA, или перенос фрагмента РНК — генетического кода вируса) с липидными наночастицами (LNP), кодирующую стабилизированную до начала слияния форму спайк-белка. Передача технологии, как ожидается, начнется в июне, а первые партии мРНК-1273 будут изготовлены на заводе Lonza в США в июле.

Вакцина работает по технологии мессенджера РНК (мРНК), которая инструктирует клетки в организме вырабатывать специфические белки коронавируса, которые затем вызывают иммунный ответ. Подход может использоваться во многих видах лечения, но еще не был одобрен для любого лекарства. В случае вакцинных препаратов мРНК кодируют белки-антигены заданного патогена — организм реагирует на них индуцированием T-клеточного ответа в виде примирования иммунной системы, которая становится подготовленной к отражению атаки со стороны возможного заражения. мРНК-вакцины, как и ДНК-вакцины, обладают усиленным потенциалом в стимулировании T-клеточного ответа по сравнению с инактивированными вирусными или белковыми вакцинами, поскольку они с большей легкостью организуют презентирование антигенов на молекулах гистосовместимости HLA, необходимых для активации T-клеточного ответа.

Как только этот вирусный белок распознается организмом, иммунная система срабатывает. При использовании мРНК-подхода к созданию вакцин достигается имитация естественных вирусных инфекций, схожая с таковыми при натуральном вирусном жизненном цикле, поскольку синтез мРНК-опосредованных вирусных антигенных белков осуществляется в клетках самого организма. Одна вакцина может содержать множество мРНК, кодирующих несколько вирусных белков. В организме человека эти мРНК дают команду на производство протективных вирусных белков, то есть отдельных частей, а не всего вируса в целом. А значит, нет опасных токсичных компонентов вируса. Эти белки, кодируемые мРНК, иммунизируют организм и формируют сильный иммунный ответ.

Также для мРНК-вакцин характерны быстрая разработка и готовность к производству и эффективность капитальных вложений, выпуск мРНК-вакцин осуществляется на базе унифицированного производства, общего для любых вакцинных препаратов, и для перехода на выпуск других вакцин меняется лишь набор мРНК.

Moderna решила непростую проблему доставки в организм лекарственных мРНК-соединений, произведя модификацию уридиновых нуклеотидов мРНК и инкапсулирование мРНК-молекул в фирменную оболочку из липидных наночастиц.

За 4 минувших года Moderna удачно провела через клинические исследования I фазы 6 прототипных профилактических вакцин, предназначенных для предотвращения заражения цитомегаловирусом, вирусом гриппа типа A подтипов H10N8 и H7N9 (оба являются разновидностями птичьего гриппа), респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), лихорадкой чикунгунья, метапневмовирусом человека и вирусом парагриппа 3-го типа (hMPV/PIV3).

Правительство США в предвкушении получения вакцины уже осенью 2020 г. согласилось выделить колоссальную сумму в 483 млн дол. США из бюджета федерального финансирования для продвижения вакцины от коронавируса mRNA-1273.

Государственные инвестиции в основном пойдут на процесс регистрации в FDA и наращивание производственных мощностей. Эти деньги позволят биотехнологической компании также нанять 150 новых сотрудников, ускорить клиническую разработку вакцины и запустить клиническое исследование ІІ фазы в течение нескольких недель.

CureVac: РНК-принтер и мРНК-вакцины

Немецкая «КьюэВак» (CureVac) — прямой конкурент Moderna, также пробует силы в терапевтических и вакцинных препаратах на фундаменте мРНК-технологии. CEPI выделила CureVac грант на сумму до 8,3 млн дол., которые будут направлены на ускорение разработки вакцины против нового коронавируса SARS-CoV-2, ее производства и клинической проверки.

CEPI уже финансирует деятельность CureVac: в феврале 2019 г. немецкое предприятие получило 34 млн дол. на реализацию проекта так называемого РНК-принтера — транспортируемой, не требующих больших затрат, автоматизированной установки для производства мРНК-вакцин. РНК-принтер способен за несколько недель «напечатать» несколько грамм мРНК в составе липидных наночастиц, чего хватит для выпуска свыше сотен тысяч доз вакцины. Используя всего 1 грамм mRNA можно привить миллион человек.

По опыту создания мРНК-вакцины CV7202 от бешенства в компании CureVac всего 2 порции в 1 мкг вакцины оказалось достаточно для индуцирования сильного адаптивного иммунного ответа у добровольцев: титр защитных нейтрализующих вирус антител превысил порог, рекомендуемый ВОЗ.

Ввиду универсальности конструирования мРНК-вакцин подобный мобильный РНК-принтер, легко доставляемый в любую точку планеты, может пригодится для быстрого реагирования на вспышки инфекционных заболеваний, при этом существенно экономя время и деньги. В апреле компания наработала образцы для исследований на животных, а к клиническим исследованиям готова приступить в середине лета. Она также разрабатывает мобильную технологию создания вакцины, чтобы ее можно было производить на месте вспышки вируса.

В разгар пандемии коронавируса и избирательной кампании в США Дональд Трамп решил совершить в Германии сделку в духе своего любимого лозунга «Америка прежде всего» (America first). США, как стало известно из публикации немецкого издания Welt am Sonntag, пытались за 1 млрд дол. перекупить вирусологов CureVac и перевезти на свою территорию штаб-квартиру компании из немецкого Тюбингена. 15–16 марта эта история наделала немало шума в немецких СМИ и социальных сетях. Д. Трамп, пытаясь выкупить немецкую биотехнологическую фирму, готовил спасение от коронавируса только для Америки, ставя условия для ее эксклюзивного распространения. Основатель софтверной компании SAP и владелец биотехнологической фирмы CureVac Дитмар Хопп пресек попытку Вашингтона заручиться эксклюзивными правами на средство против COVID-19.

Д. Трамп на встрече в Белом доме 2 марта настаивал на том, чтобы вакцина была готова до выборов в США в ноябре.

Дело в том, что, по данным фирмы CureVac, она уже в начале лета сможет приступить к клиническим исследованиям многообещающего средства — вакцины от вируса SARS-CoV-2. При благоприятном развитии событий прививка могла бы быть готова к осени. Более того, компания сообщает, что располагает сертифицированным в декабре 2019 г. оборудованием, которое «за один производственный цикл может выпускать до 10 млн ампул с вакциной».

Министр иностранных дел Федеративной Республики Германия Хайко Масом (Heiko Maas) заявил, что «этот вирус мы сможем победить только совместно, а не друг против друга». Немецкие ученые, указал он, занимают ведущие позиции в деле разработки лекарств и вакцин, сотрудничая при этом со специалистами во всем мире. Мы не можем допустить, чтобы кто-то пытался эксклюзивно завладеть результатами их научных исследований. Полученная вакцина будет принадлежать всему миру. Министр экономики страны Петер Альтмайер и глава министерства внутренних дел Хорст Зеехофер также подтвердили, что власти Германии не позволят, чтобы другие страны присваивали себе исключительные права на наработки немецких вирусологов по вакцине от коронавируса.

Inovio Pharmaceuticals: ДНК-вакцины

Inovio Pharmaceuticals, американская биотехнологическая компания, получила от правительства 5 млн дол. на разработку вакцины от нового коронавируса. Вакцина называется INO-4800, и каждый доброволец получит 2 дозы относительно нового кандидата на вакцину на основе ДНК с интервалом в 4 нед для проверки ее эффективности и безопасности. Разработчики готовы начать I фазу в Университете Пенсильвании (University of Pennsylvania), а до конца года компания обещает произвести миллион доз. Как отметил исполнительный директор Inovio Джозеф Ким, компании удалось за 3 мес создать вакцину с соблюдением всех нормативных требований, ускорив процесс создания. По его словам, компания сотрудничает с FDA в области разработки дизайна II и III стадий клинических исследований. II стадия может начаться уже летом.

В І фазе клинических исследованиях вакцины INO-4800 примут участие 40 здоровых добровольцев. Каждый из них получит по 2 дозы вакцины с разницей в месяц. Как отметили в компании, данные по раннему иммунному ответу и безопасности вакцины ожидаются в начале лета.

Разработка Inovio Pharmaceuticals представлена ДНК-вакцинами, кодирующими патогенные антигены. В рамках процесса SynCon генерируется соответствующая ДНК-последовательность для загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, предназначен для подкожного или внутримышечного введения. Для того чтобы плазмиды проникали в клетки, используется устройство Cellectra, которое организует несколько кратковременных электрических импульсов и заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе активирует продуцирование антител и генерацию T-киллерных клеток, «заряжая» организм готовностью к возможной вирусной атаке.

ДНК-вакцины характеризуются несомненным рядом преимуществ перед традиционными корпускулярными и в целом сходны с таковыми для мРНК-вакцин.

На экспериментальных площадках Inovio Pharmaceuticals собраны пять ДНК-вакцин, проходящих клинические исследования І фазы: против вирусов ВИЧ, Эбола, Зика, Ласса и MERS-CoV. Последняя, INO-4700 (GLS-5300), тестируемая совместно с корейской GeneOne Life Science, показала высокую эффективность: среди получивших 2 или 3 дозы вакцины сероконверсия зафиксирована для 86 и 94% участников соответственно, нейтрализующие антитела — 50%, T-клеточные ответы — 71 и 76% соответственно. По прошествии 60 нед наблюдений гуморальные и клеточные ответы, индуцированные вакциной, зафиксированы у 77 и 64% добровольцев соответственно.

Грант в размере до 9 млн дол., выделенный CEPI, пойдет на доклиническое изучение и клинические исследования I фазы экспериментальной ДНК-вакцины INO-4800 против SARS-CoV-2. Достигнуты договоренности с китайской Beijing Advaccine Biotechnology для ускорения исследований.

Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние все же оптимальнее: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, чтобы запустить производство белковых антигенов — первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Но преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности, то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной инфраструктурой хранения.

GlaxoSmithKline (GSK) и Sanofi

Согласно заявлению, опубликованному во вторник, 14 апреля, фармацевтические компании GlaxoSmithKline (GSK) и Sanofi объявили о сотрудничестве в разработке вакцины против COVID-19, клинические исследования которой начнутся во второй половине 2020 г., сообщает CNN.

«Sanofi и GSK подписали письмо о намерении сотрудничать для разработки вспомогательной вакцины от COVID-19, используя инновационные технологии обеих компаний, чтобы помочь в борьбе с пандемией», — говорится в заявлении.

В компаниях сообщают, что беспрецедентная кооперация 2 мировых гигантов по производству вакцин приведет к созданию «совместной рабочей группы по сотрудничеству», которая будет стремиться мобилизовать ресурсы обеих компаний для ускорения разработки вакцины. GSK и Sanofi договорились, что любая вакцина, разработанная в результате их сотрудничества, будет доступной для общественности во всех странах.

Sanofi и Translate Bio

Sanofi Pasteur, вакцинное подразделение компании Sanofi («Санофи»), и биотехнологическая компания Translate Bio, осуществляющая клинические исследования препаратов на основе иРНК, договорились о совместной разработке новой иРНК-вакцины для профилактики COVID-19.

Translate Bio уже создает множество концепций на основе иРНК. Компания будет использовать собственную иРНК-платформу для изыскания, разработки и производства вакцин-кандидатов против вируса SARS-CoV-2.

Вкладом Sanofi в сотрудничество станут опыт и знания в разработке вакцин и поддержка со стороны внешних исследовательских сетей. Это будет способствовать ускоренному прохождению вакцинами-кандидатами фаз исследований.

Для Sanofi это уже второе партнерство, нацеленное на разработку вакцины-кандидата против COVID-19. В феврале 2020 г. компания объявила о сотрудничестве с Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок (Biomedical Advanced Research and Development Authority — BARDA) министерства здравоохранения и социальных служб США в данной сфере. В рамках соглашения с BARDA Sanofi начнет исследования вакцины на основе рекомбинантного белка для профилактики COVID-19.

Созданная компанией Translate Bio иРНК-платформа обладает преимуществами по сравнению с более старыми платформами для изыскания и исследований вирусных белков. В основе старых платформ лежали исследования с использованием клеточных культур, результаты которых были надежными, но сами исследования занимали много времени. иРНК-платформа позволяет быстро определять нуклеотидную последовательность РНК-содержащих вирусов и выявлять антигены (вирусные белки), способные усиливать иммунный ответ организма против возбудителей определенных заболеваний.

MIGAL

Израильский исследовательский институт MIGAL 4 года работал над созданием вакцины от коронавируса другого типа — того, что распространен среди кур. Столкнувшись с новым коронавирусом из Уханя, ученые использовали прежние наработки и выявили, что их ветеринарный продукт обладает перекрестной защитой против SARS-CoV-2. Созданные лабораторией антигены способны вызывать не только общую иммунную реакцию организма, но и стимулируют местную выработку антител в месте заражения.

В настоящее время институтом MIGAL проведены доклинические исследования, которые продемонстрировали высокий уровень выработки антител против новой коронавирусной инфекции, и специалисты приступили к клиническим исследованиям.

Китай

Китайские вирусологи разрабатывают 5 вариантов: на базе нуклеиновых кислот, аденовирусного вектора, рекомбинантную, инактивированную и живую аттенуированную (на основе ослабленного вируса).

Три вакцины уже находятся на стадии клинических исследований. Одна из них, совместная разработка компании CanSino Biological Inc. и Пекинского института биотехнологий, вакцина на основе аденовирусного вектора, проходит ІІ фазу клинических исследований в лаборатории в Ухане.

К клиническим исследованиям инактивированной вакцины приступили ученые Уханьского института вирусологии (Wuhan Institute of Virology) при Китайской академии наук и Уханьского института биопрепаратов (входит в состав Sinopharm Group).

Исследование своего препарата на добровольцах начала и пекинская компания Sinovac Research & Development Co.

Специалисты госпиталя Дунфан при шанхайском университете Тунцзи (Tongji University) и китайской биотехнологической компании Stemirna синтезируют матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) с несколькими последовательностями различных антигенов.

Ученые из Гонконгского университета создали вакцину против коронавируса COVID-19, модифицировав вакцину против обычного гриппа, к которой добавили часть поверхностного антигена коронавируса. Вирусологи считают, что новая вакцина защитит и от сезонного гриппа, и от нового коронавируса. Разработка проходит доклинические исследования.

CanSino Biological Inc. и Пекинский институт биотехнологий

Китайская компания CanSino Biologics, расположенная в Тяньцзине, была первой компанией, разработавшей вакцину против COVID-19, первой ввела вакцину во II фазу клинических исследований и стала первой, опубликовавшей рецензированные данные из исследования I фазы векторной вакцины против COVID-19 на основе аденовируса 5-го типа, названной Ad5-nCoV.

Однократная доза вакцины способна вызывать выраженный иммунный ответ с увеличением высокого титра связывающих антител к живому вирусу в зависимости от того, получали ли испытуемые добровольцы низкие, средние или высокие дозы. Было установлено, что вакцина быстро вызывает антигенспецифический Т-клеточный ответ у большинства участников, причем клеточный и гуморальный ответы были несколько выше у тех, кто получил более высокую дозу. Авторы написали, что между концентрациями связывающих и нейтрализующих антител существует сильная корреляция.

Локальная боль в месте инъекции, лихорадка, головная боль и усталость — были наиболее распространенными побочными эффектами средней тяжести. Тяжелые события были «временными и самоограничивающимися» и аналогичны тем, которые наблюдались при применении другой вакцины векторного типа Ad5, протестированной против вируса Эбола.

В II фазе исследований, которые проходят в Китае и в Канаде, тестируются низкие и средние дозы, соответственно, 50 и 500 млрд вирусных частиц.

Кроме того, ранее на этой неделе CanSino объявила о заключении соглашения с компанией Precision NanoSystems, базирующейся в Ванкувере, о разработке вакцины мРНК липидных наночастиц против COVID-19.

Кроме того, CanSino Biologics в содружестве с Precision NanoSystems также тестирует другую мРНК рекомбинантную вакцину против коронавируса в Китае.

Дуэт будет работать над вакциной против липидных наночастиц мРНК для SARS-CoV-2. Precision NanoSystems разрабатывает вакцину, а CanSino занимается доклинической и клинической разработкой, регуляторными мероприятиями и коммерциализацией. CanSino имеет права на продажу вакцины в Азии, за исключением Японии, в то время как Precision, базирующаяся в Ванкувере, сохраняет за собой права на весь остальной мир.

Китайская Clover Biopharmaceuticals совместно с британским гигантом GSK

Компания Clover Biopharmaceuticals синтезирует действующее вещество: протективные белки — антигены, которые вызывают иммунную реакцию, необходимую для защиты от вируса. GSK предоставляет так называемые адъюванты — это химические соединения, которые усиливают эту иммунную реакцию и эффективность вакцины. GSK заключил подобное партнерство с австралийским Университетом Квинсленда (University of Queensland) и сотрудничает с фондом CEPI.

Китайские эпидемиологи провели серию тестов вакцины от коронавирусной инфекции, в том числе с участием добровольцев.

Рекомбинантный препарат на основе аденовирусного вектора продемонстрировал хорошие результаты на предыдущем этапе доклинического тестирования — с участием лабораторных животных.

В этапе клинических исследований участвуют более сотни добровольцев. Их разделили на 3 группы. Каждый пациент получит различные дозы вакцины. Во время и после 2-недельного карантина добровольцев ждут медицинские обследования и тесты. Затем участники клинических исследований проведут под наблюдением еще не менее полугода.

Pfizer и BioNtech

Американская фармацевтическая компания Pfizer и ее немецкий партнер BioNtech совместно работают над 4 кандидатами в mРНК-вакцины. Они также начали клинические исследования своей вакцины-кандидата BNT162. Их кандидат на вакцину основан на специально разработанном РНК-посланнике (похожем на вакцину компании Moderna), в США проводятся клинические исследования для тестирования вакцины и они планируется проверить потенциальную вакцину на 360 здоровых добровольцах.

Фармацевтические компании, такие как Johnson & Johnson и Pfizer Inc, которые работают с немецкой BioNTech SE, также разрабатывают вакцины против нового коронавируса.

Генеральный директор Pfizer Альберт Бурла (Albert Bourla) заявил, что его ученые смогут закончить разработку вакцины уже осенью. Он подчеркнул, что исследования на людях будут проходить в августе.

AstraZeneca

США выделят 1,2 млрд дол. на финансирование разработки потенциальной вакцины против COVID-19 и закажут 300 млн доз у британской AstraZeneca. Соглашение подразумевает проведение в США клинических исследований с участием 30 тыс. пациентов этим летом.

Как заявил министр здравоохранения и социальных служб США Алекс Азар, он надеется, что первые дозы вакцины, разрабатываемой AstraZeneca совместно с Оксфордским университетом (University of Oxford), поступят в США уже в октябре 2020 г., а в полном объеме поставки будут осуществляться к началу 2021 г.

По условиям соглашения о финансировании, Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок министерства здравоохранения и социальных служб США (HHS) выплатит компании 1,2 млрд дол. на поддержку дальнейших клинических исследований и другие цели, в том числе наращивание производственных мощностей.

AstraZeneca также подписала контракт с правительством Великобритании на поставку 100 млн доз. Компания планирует начать поставку в сентябре 2020 г.

Как говорится в заявлении британского правительства, оно намерено приобрести 1 млрд доз вакцины в текущем и следующем годах в случае успеха клинических исследований. Также в заявлении указывается, что вакцина исследуется и для применения в педиатрии и AstraZeneca сотрудничает с международными организациями, в том числе с ВОЗ в целях справедливой дистрибуции потенциальной вакцины во всех странах мира.

Квинслендский университет: молекулярные белки слияния

Все оболочечные вирусы, такие, к примеру, как коронавирусы, вирус гриппа или респираторно-синцитиальный вирус, требуют слияния вирусной и мембраны клетки-хозяина, чтобы проникнуть в последнюю и инфицировать ее. Этот процесс облегчают вирусные белки слияния: путем собственной структурной перестройки от метастабильной конформации «до слияния» к высокостабильной конформации «после слияния». Вирусные белки слияния, или фузогены, являются основными мишенями защитных реакций нейтрализующих антител (блокируют проникновение вируса в клетку), и потому они выступают прекрасными кандидатами для субъединичных вакцин, то есть содержащих не весь патогенный микроорганизм (инактивированный или аттенуированный), а лишь его часть — один или несколько поверхностных иммуногенных белков. Однако присущая фузогенам нестабильная природа ставит серьезное препятствие для разработки эффективного вакцинного препарата.

Для вакцин предпочтителен фузоген «до слияния»: именно такая конформация содержит важные эпитопы, которые не присутствуют в конформации «после слияния» и индуцируют выработку широко перекрестных и высоко нейтрализующих антител в рамках сильного иммунного ответа. Традиционные подходы рекомбинантной экспрессии вирусных белков слияния обычно приводят к преждевременным триггерным эффектам и конформационному сдвигу в сторону структуры «после слияния».

Технология уже обкатана в ходе создания химерных полипептидов, имитирующих конформации фузогенов «до слияния» вирусов гриппа, респираторно-синцитиального, ВИЧ, кори и Эбола. К примеру, в случае противогриппозной вакцины на животных моделях in vivo продемонстрированы обнадеживающие эффекты: сильный нейтрализующий иммунный ответ, широкая перекрестная активность антител к гетерологичным штаммам, высокая термостабильность без потери антигенности после 2 нед хранения при температуре 37 °C.

Novavax: вирусоподобные нановакцины

Биотехнологическая компания Novavax Inc из штата Мэриленд (США) определила новую кандидатную вакцину NVX-CoV2373 против коронавируса и планирует начать клинические исследования в середине мая. Она будет использовать собственный адъювант Matrix-M в комбинации с вакциной- NVX-CoV2373 для усиления иммунного ответа. В компании ожидают получения предварительных данных по иммуногенности и безопасности в июле. NVX-CoV2373 представляет собой рекомбинантную вакцину на основе наночастиц. CEPI, поддерживающая многих разработчиков вакцин, в марте выделила Novavax 4 млн дол. на проведение исследований.

По результатам исследований на животных можно заключить, что экспериментальная вакцина от Novavax индуцирует выработку специфических антител против шиповидного белка коронавируса. Теоретически эти антитела предотвращают проникновение вируса в клетку. В клиническое исследование I фазы планируется набрать около 130 здоровых добровольцев.

Novavax занимается разработкой различных вакцин на основе технологии рекомбинантных наночастиц — содержащих антигены частиц, которые благодаря своим размерам, сравнимым с таковыми клеточных компонентов, легко проникают в клетки организма посредством естественных механизмов эндоцитоза. В фармотрасли прорабатывается множество типов вакцинных наночастиц, включая полимерные, неорганические, липосомальные, ISCOM, вирусоподобные, самособирающиеся белковые, эмульсионные.

Novavax выбрала вакцины на основе вирусоподобных частиц (virus-like particles — VLP) — наночастиц, лишенных патогенной нуклеиновой кислоты и образованных путем самосборки биосовместимых капсидных белков. Фактически речь идет о пустых вирусных оболочках без какого-либо геномного материала ДНК или РНК, отвечающего за репликацию. VLP являются идеальной нановакцинной системой, поскольку используются вирусные структуры, которые естественным образом оптимизированы для взаимодействия с иммунной системой организма хозяина, но при этом лишены инфекционных компонентов. VLP-вакцины неоднократно доказывали собственные безопасность и эффективность в лице коммерциализированных другими фармкомпаниями вакцинных препаратов, таких, к примеру, как Рекомбивакс HB (Recombivax HB) против вирусного гепатита B, Гардасил (Gardasil) и Церварикс (Cervarix) против вируса папилломы человека, Геколин (Hecolin) против вирусного гепатита E.

Novavax известна своими разработками НаноФлю (NanoFlu) и Ресвакс (ResVax) — для профилактики вируса гриппа и респираторно-синцитиального вируса соответственно, которые находятся на финальных стадиях клинических исследований. Экспериментальные вакцины содержат вирусные белки слияния и подкреплены фирменным сапониновым адъювантом Matrix-M, снижающим дозу антигена и индуцирующим дополнительный иммунный ответ. Вакцины производятся на клетках чешуекрылого насекомого — совки травяной (Spodoptera frugiperda), трансфектированных бакуловирусом, переносящим нужную комбинацию генов.

Novavax способна весьма быстро создать вакцину против SARS-CoV-2, готовую для клинических исследований I фазы. В недалеком прошлом она сконструировала вакцинный препарат-кандидат против пандемического вируса гриппа H7N9 за 90 дней после получения его генетической последовательности, а в 2017 г. столько же времени потребовалось на подготовку экспериментальной вакцины против MERS-CoV.

Johnson & Johnson: опыт лихорадки Эбола

Johnson & Johnson будет производить вакцину против новой коронавирусной инфекции COVID-19 на предприятиях другой компании из США — Emergent BioSolutions Inc., намереваясь параллельно протестировать 5 различных вакцинных кандидатов. Johnson & Johnson намерена заключать глобальные партнерские отношения еще с другими компаниями, чтобы наращивать производство кандидатной вакцины еще до окончания клинических исследований, которые начнутся в сентябре 2020 г. Emergent будет производить субстанцию для вакцины и предоставит Johnson & Johnson производственные мощности для выпуска готового продукта. По условиям взаимного соглашения она произведет более 1 млрд доз вакцины против коронавирусной инфекции. Вакцина будет готова в начале 2021 г., хотя отдельные образцы могут быть поставлены в конце 2020 г.

Применяемые технологические и производственные процессы аналогичны используемым для экспериментальных вакцин против вирусов Эбола, Зика и ВИЧ. Выбранная стратегия иммунизации аналогична защите от лихорадки Эбола, которая реализована 2 гетерологичными вакцинами по схеме прайм-буст: вначале вводится кодирующий вирусные антигены препарат, примирующий иммунную систему, а затем — рекомбинантный белок, ее стимулирующий.

Касательно сроков появления готовой вакцины против заражения SARS-CoV-2, американский фармгигант исходит из того, что при вспышке Эбола потребовалось приблизительно полгода на проектирование вакцинного препарата, масштабирование его выпуска и старт клинических исследований, тогда как разработка вакцины против вируса Зика заняла почти год. Johnson & Johnson надеется оптимизировать процессы, ускорив их на 2–3 мес.

Оксфордский университет: вакцина ChAdOx1 nCoV-19

В Великобритании первые клинические исследования вакцины под названием ChAdOx1 начнутся в мае, а в марте прошли доклинические тесты на животных в лаборатории Портон-Даун под Солсбери. Вакцину ChAdOx1-nCoV-19 создала и проверяет сводная группа ученых из Оксфордского университета и Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health — NIH), руководит исследованиями Сара Гилберт. Препарат разработали по примеру другой вакцины этой группы ученых против ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome — MERS). Основа вакцины — аденовирус шимпанзе с «исправленным» на SARS-CoV-2 небольшим участком генома. Такая композиция вводится в организм и заставляет его клетки производить белок оболочки короны SARS-CoV-2. Иммунная система начинает вырабатывать антитела к этому антигену.

Однократная доза вакцины ChAdOx1-nCoV-19 в тестах на макаках показала 100% эффективность и защитила обезьян от развития коронавирусной пневмонии и других повреждений легких после того, как их заразили SARS-CoV-2. За 28 дней до заражения (чтобы за 4 нед успели выработаться антитела) 6 макакам-резус ввели внутримышечно по 2,5•10¹⁰ модифицированных вакцинных вирусных частиц. Это половина дозы для человека.

После этого приматов заразили «ударной» дозой настоящего патогена. Спустя неделю выяснилось, что прививка защитила их от инфицирования легких — ни у кого из тест-группы не развилась патология. В легочной ткани также не нашли антиген коронавируса.

Было показано, что вакцина вызывает сильный иммунный ответ и защищает легкие животных от повреждений и развития пневмонии. Все вакцинированные животные вырабатывали нейтрализующие антитела, предотвращающие проникновение вируса в клетки, сообщили ученые. Пневмония не развилась ни у одной из 6 привитых макак, в то время как в группе контроля воспаление развивалось у 2 из 3 обезьян. В частности, у вакцинированных животных были выявлены более низкие уровни вирусной РНК в ткани легких, чем у не привитых. Эти данные позволили ученым предположить, что вакцина защищала от размножения вируса в легких. Вакцинация препаратом не вызывала у макак-резус цитокиновый шторм — разрушительную для организма гиперреакцию иммунитета.

Команда ученых уже запустила І фазу клинического исследования ChAdOx1 nCoV-19, с 23 апреля начали прививать добровольцев. По состоянию на 13 мая процедуру прошли более 1000 британцев. Параллельно начали массовое производство 1 млн доз вакцины к сентябрю, не дожидаясь результатов клинических исследований. Как объясняют сами ученые, это вынужденная мера в условиях пандемии, которая в случае успешных результатов исследований позволит быстро обеспечить вакциной людей. Свои вероятные успехи они оценивают в 80%.

В Питтсбургском университете (University of Pittsburgh), США, получены первые результаты доклинических тестов новой вакцины от коронавируса SARS-CoV-2, разработка которой велась на основе опыта, приобретенного при создании вакцин против SARS-CoV в 2003 г. и MERS-CoV в 2014 г. Прототип разработан на базе готовых фрагментов S-белка, необходимого вирусу для преодоления иммунного ответа и проникновения в клетку человека. Вирусологи применили новый метод доставки вакцины в организм — пластырь с 400 крошечными иглами, которые доставляют вакцину в организм, а затем рассасываются. В ближайшее время ученые планируют приступить к клиническим исследованиям вакцины на добровольцах. Разработкой вакцин против COVID-19 в США занимаются также Johnson & Johnson, Arcturus Therapeutics и Inovio Pharmaceuticals.

Россия

Россия хочет разработать вакцину собственными силами, причем главным образом — государственных научных учреждений. Это, по сути дела, напоминает концепцию импортозамещения — то есть ставку на создание отечественной продукции, а не закупку импортной. При этом основную финансовую нагрузку несет государство. В России вакцину против коронавируса разрабатывают 8 научных центров.

Государственный научный центр «Вектор», Новосибирск

В Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека разработаны 13 вариантов прототипов вакцин, основанные на 6 технологических платформах: как на основе широко применяемых рекомбинантных вирусных векторов гриппа, кори, везикулярного стоматита, так и на основе технологий синтетических вакцин, — мРНК-вакцины, пептидные и субъединичные вакцины. Выбор технологических платформ основывался на накопленном опыте по созданию вакцин против особо опасных вирусов, среди них:

• пептидная вакцина на платформе, использовавшейся ранее для создания вакцины против вируса Эбола;
• субъединичная вакцина;
• живая векторная вакцина на основе вируса кори;
• рекомбинантная интраназальная вакцина на основе вируса гриппа А;
• векторная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита;
• мРНК-вакцина.

В настоящее время проводятся исследования на лабораторных животных — это мыши, кролики, хорьки и низшие приматы — с целью определения перспективного прототипа вакцины в срок до 30 апреля.

Как сообщил генеральный директор «Вектора» Ринат Максютов: «Мы предлагаем провести доклинические исследования эффективности и безопасности вакцин в минимальном объеме до 22 июня и с 3 вакцинами перейти на І фазу клинических исследований 29 июня суммарно на 180 добровольцах».

«Вектор» уже набрал добровольцев. Исследования пройдут в 3 этапа: проверка на безопасность, подбор дозы и исследования в очаге заражения. Сами сотрудники «Вектора» и часть их родственников стали первыми добровольцами в исследовании своих вакцин. Коронавирус, как особо опасная инфекция, изучается в специальном корпусе, где участников вакцинируют и держат сутки под наблюдением врача, отметил исследователь и доброволец. Там им постоянно измеряют температуру тела и проверяют место введения инъекции. После этого участников отправляют домой. Тем не менее регулярные осмотры врача и сдача анализов продолжаются. Также добровольцы должны сами наблюдать за своим здоровьем и фиксировать изменения.

Разработка вакцин проходит в рекордные сроки, и к августу–сентябрю 2020 г. они должны появиться для массового использования у людей, начиная с критических групп населения, прежде всего медицинского персонала. Прогнозируется вторая волна коронавирусной инфекции в России в октябре–декабре, и поэтому отечественные производители торопятся наработать к этому сроку первые партии вакцины. Вакцинация будет не нужна тем людям, у кого метод ИФА выявит высокий титр антител.

Федеральное медико-биологическое агентство (ФМБА)

Еще 7 прототипов вакцины проходят доклинические исследования в ФМБА. Их результаты планируют получить в июне, а второй этап завершить к ІІІ кв. текущего года. І стадия клинических исследований займет 5 мес, ІІ и ІІІ — еще 15. Однако в случае крайней необходимости готовую вакцину можно будет получить уже через 11 мес. ФМБА разработало 7 прообразов вакцины против коронавируса. Над разработкой вакцин трудятся 2 центра ФМБА, а готовую к применению вакцину ожидается получить через 10–11 мес. Более того, для повышения эффективности агентство приняло решение перейти на трехсменный график работы. Разработанные вакцины были собраны генно-инженерным способом «из рекомбинантных белков, на каждом из которых есть эпитопы, места связывания с вирусом». В основу вакцины положены рекомбинантные белки, которые имеют центры связывания с вирусом. Уже созданы 3 вида рекомбинантных белков. Сейчас их анализируют ученые, чтобы выявить наиболее эффективные центры связывания с частицами вируса, которые в наибольшей степени повышают активность вакцины.

«БИОКАД»

Еще 2 вакцины числятся на счету компании «БИОКАД», 3 прототипа вакцин собираются на 2 следующих платформах:

• живая вирусная векторная вакцина на аттенуированной основе вируса гриппа (совместно с ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»);
• инкапсулированная в липосомы мРНК, сконструированная на основе наработок по созданию мРНК-онковакцин.

Доклинические исследования на животных прошли до конца апреля. Начало клинических исследований вакцины планируется на май–июнь. Еще одна разработка «БИОКАД» — вакцина на основе аденовирусных систем, у которых полностью удален механизм репликации вируса.

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова (МГУ)

Вакцина, которую предлагают ученые кафедры вирусологии МГУ, представляет собой сферические частицы из незаразного для человека вируса растений — табачной мозаики, которую ученые оклеили поверхностным спайк-белком S, который виден на вирионе от SARS-CoV-2 в виде короны и становится как две капли воды похожим на сам патоген. В результате человеческая иммунная система отвечает на специфическую «корону» и учится бороться с коронавирусом без самого вируса.

По словам ученых, разработанный метод обеспечит низкую стоимость препаратов, так как не требует применения ослабленного или убитого патогена, а также дорогих культуральных сред. Стоимость получения таких сферических частиц невысока, так как большинство вирусов накапливаются в зараженном растении в больших количествах, а процесс их выделения прост и занимает 2–3 дня. Основное время может быть потрачено на создание генетических конструкций и получение рекомбинантных белков-антигенов.

Однако самый важный момент заключается в том, что на поверхность сферических частиц могут быть прикреплены белки и от других коронавирусов, в частности SARS и MERS. Это подход, который мог бы обеспечить защиту и от прошлых, и от будущих коронавирусов, которые могут манифестировать в любое время и в случае мутаций SARS-CoV-2 на основе разработанной платформы легко в короткие сроки выпустить обновленную вакцину на актуальный штамм вируса.

Ранее в МГУ успешно провели доклинические исследования вакцины против краснухи на основе сферических вирусов растений, полностью безопасной в том числе для женщин репродуктивного возраста и людей с иммунодефицитом.

Петербургские вирусологи из Института экспериментальной медицины разрабатывают универсальную вакцину от всех типов коронавируса на основе живой гриппозной вакцины. В случае эпидемии ее можно будет быстро трансформировать в вакцину от любого типа коронавируса, встроив ген определенного серотипа. Препарат успешно прошел доклинические исследования. Планируется выпускать его в виде спрея для носа.

Свой вариант вакцины разрабатывает фармкомпания «Петровакс» — один из крупнейших российских производителей вакцин против гриппа. Компания предлагает свою адъювантную технологию (с комплексом веществ для усиления иммунного ответа) для создания вакцины против коронавируса COVID-19 в России и за рубежом и сейчас ведет переговоры с несколькими партнерами.

В Институте фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета на основе оцифрованного генома вируса создают отдельные белки, из которых собирают будущую генную вакцину. Считывая информацию с этих белков, организм будет формировать иммунный ответ. Новый метод существенно сокращает время и стоимость разработки.

Завершает список российских производителей вакцина в виде рекомбинантного белка, наночастиц (на основе S-белка и других эпитопов), созданная в Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток (Санкт-Петербург).

В России разработаны 9 вакцин от COVID-19, которые пока проходят по разряду перспективных и они уже утверждены ВОЗ (среди мировых разработок ВОЗ утвердила 83 вакцины). Министр здравоохранения РФ Михаил Мурашко сообщил, что первые препараты для прививания против нового коронавируса могут появиться в России ближе к концу июля, а производители второго эшелона смогут предоставить действующую вакцину к концу августа. «Нормально жить мы будет только после того, как начнем массово вакцинироваться. Человечество стало вакцинозависимым, потому что общество и политики, которых оно выбирает, не могут позволить, чтобы люди умирали от инфекционных заболеваний», — отметил он.

Sorrento Therapeutics и Celularity: терапия стволовыми клетками

Американские компании Sorrento Therapeutics и Celularity из Нью-Джерси занялись проверкой пригодности стволовых клеток для лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Речь идет о CYNK-001 клеточной терапии на базе криоконсервированных аллогенных естественных киллеров (NK-сells), полученных из гемопоэтических стволовых клеток послеродовой человеческой плаценты.

NK-клетки, будучи одним из типов цитотоксических лимфоцитов и являясь важнейшим компонентом врожденной неспецифической иммунной системы, выполняют для нее такую же задачу, что и цитотоксические T-клетки для адаптивной иммунной системы. NK-клетки, как и цитотоксические T-клетки, обеспечивают быстрые ответы на инфицирование вирусом клетки человека и реагируют на образование опухолей.

Плазма крови с нейтрализующими антителами

Лечение плазмой крови пациентов, переболевших COVID-19, — на сегодня один из перспективных способов борьбы с коронавирусной пневмонией, поскольку еще отсутствует вакцина и эффективные лекарственные средства.

Переливание плазмы крови с антителами от выздоровевшего может создать приобретенный пассивный иммунитет у пациента, помогая ему бороться с инфекцией. При этом донорами смогут стать только те люди, которые выздоровели за 2–3 нед до сдачи крови. Им придется пожертвовать по 600 мл плазмы. Уже в ряде стран стали создаваться банки крови, собирающие материал от переболевших COVID-19 людей. После официального одобрения FDA методики по переливанию плазмы с антителами к SARS-CoV-2 Нью-Йоркский центр крови (New York Blood Center) объявил о повсеместном привлечении выздоровевших пациентов для помощи заболевшим.

Но наилучшие результаты от применения плазмы будут получены, только если она будет применяться в так называемом упреждающем режиме, то есть при появлении тех признаков инфекции, которые грозят серьезными легочными осложнениями и, в частности, попаданием на аппарат искусственной вентиляции легких.

Кроме этого, у пациентов с COVID-инфекцией может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, и тогда основным методом лечения является заместительная терапия свежезамороженной плазмой, даже если она не содержит антитела к SARS-CoV-2 и гепарин в лечебных дозах.

То, что лечение переливанием плазмы может быть эффективным, человечество знает давно, более 120 лет. Так лечили пациентов во время пандемии Испанского гриппа, во время свиного гриппа, H1N1-эпидемии в 2008–2009 гг., а еще раньше — больных дифтерией и бактериальными заболеваниями. С развитием прививок и антибиотиков переливание плазмы ушло на второй план, но в последние годы его снова начали использовать в борьбе с новыми болезнями.

Если у переболевшего в крови есть не просто антитела, а именно нейтрализующие вирус антитела, то тогда можно перелить больному или человеку из группы риска плазму (сыворотку) крови. Но только надо помнить, что при этом можно «перелить» и какую-нибудь вирусную или иную инфекцию. Поэтому практически правильнее применять очищенные препараты суммарных антител из крови переболевших.

Только у 30% переболевших есть антитела, нейтрализующие вирус. Это означает, что плазму крови для нейтрализации коронавируса можно брать не у всех выздоровевших пациентов. Вирус очень хитрый. Недаром он таких больших размеров — самый большой из РНК-содержащих вирусов, известных на сегодня. Часть генома коронавируса направлена на постоянный обман иммунной системы, чтобы организм вырабатывал антитела-пустышки, которые не могут нейтрализовать SARS-CoV-2.

Да, искусственно можно сделать и наработать нейтрализующие антитела — это стало бы высоконаукоемким лекарством, хотя и довольно дорогим. Но здесь надо понимать, что при успешной вакцинации в нас образуются не только нейтрализующие антитела, но и лимфоциты, производящие эти антитела. Именно они обеспечивают иммунологическую память и защиту на многие годы. А у антител из перелитой плазмы есть ограниченное время жизни в организме, и это обстоятельство снижает перспективность такого подхода для профилактики.

Концентраты очищенных антител

Regeneron Pharmaceuticals: коктейль на основе антител

Американская фармацевтическая компания Regeneron Pharmaceuticals Inc. сообщила об идентификации сотен антител, способных бороться с коронавирусом и препятствовать его распространению. Их клинические исследования планируется провести в начале лета этого года. Еще в 2015 г. компании удалось создать коктейль, который вдвое снизил смертность от Эболы. А 17 марта она сообщила о том, что определила состав коктейля, который сможет придушить коронавирус. Фармкомпания выявила сотни нейтрализующих коронавирус антител, которые потенциально могут быть использованы в препарате. Он будет представлять из себя своего рода коктейль из антител.

Из выявленных антител биотехнологи намерены выбрать 2 самых мощных и, смешав их, создать «коктейль» для лечения коронавируса. Если его клинические исследования пройдут успешно, к концу лета компания сможет выпустить 200 000 доз нового препарата. Создателем наиболее эффективно действующих антител в фармакологической индустрии считается Regeneron, она доказала свою способность к инновационным разработкам и пользуется высоким доверием инвесторов.

Пресс-секретарь компании Regeneron Александра Боуи сообщила, что новый «коктейль», клинические исследования которого намечены на лето, можно будет применять в сочетании с другими вакцинами, находящими сейчас в стадии разработки. «В эти дни одновременно опробуется множество различных вариантов, — отметила она. — С течением времени станет понятно, какая комбинация медикаментов и вакцин наиболее эффективна».

В своей работе Regeneron тесно взаимодействует с министерством здравоохранения США. Кроме того, для повышения интенсивности будущего производства компания наладила сотрудничество с Федеральным агентством биомедицинских исследований и подразделениями министерства обороны.

Помимо создания «коктейля», Regeneron совместно с компанией Sanofi опробует для борьбы с коронавирусом уже существующий препарат под названием Kevzara (сарилумаб). Это средство предназначено для больных ревматоидным артритом, но специалисты предполагают, что содержащиеся в нем антитела могут оказаться эффективными и при попытке подавления вирусов. Препарат тоже является моноклональным антителом, специфичным к определенному рецептору — интерлейкину-6, который вызывает воспаления. Сарилумаб может блокировать функцию этого рецептора, а значит, воспаление можно контролировать и остановить, так что пациент не будет нуждаться в искусственной вентиляции легких.

Как препарат для лечения коронавирусной инфекции сарилумаб сейчас проходит ІІ и ІІІ фазы клинических исследований.

Sorrento Therapeutics: моноклональное антитело STI-1499 выводит SARS-CoV-2 из организма за 4 дня

Ученые из калифорнийской биофармацевтической компании Sorrento Therapeutics объявили, что антитело STI-1499 может на 100% подавлять SARS-CoV-2 и быстро, за 4 дня, выводить его из организма человека. По их мнению, это гарантированное лечение может быть доступно намного быстрее, чем вакцина.

Ученые проанализировали миллиарды антител и идентифицировали сотни кандидатов, которые могут связываться со спайковым белком вируса SARS-CoV-2 для предотвращения инфицирования клеток. Выявленные ими антитела проявляли нейтрализующую активность против SARS-CoV-2 и 1 из них было наиболее перспективным. Как показали первые эксперименты, антитело STI-1499 полностью подавляло активность вируса при очень низкой дозе, оно действует путем «обволакивания» вируса, чтобы вывести его из организма.

Основатель и генеральный директор Sorrento Therapeutics Генри Джи заявил Fox News: «Лекарство уже есть. Существует решение, которое работает на 100%». STI-1499 может стать самостоятельным лечением для COVID-19 или использоваться в коктейле вместе с другими. Мы также выявили еще около дюжины антител, которые могут блокировать спайковые белки от присоединения к ферменту ACE2, через который SARS-CoV-2 обычно проникает в здоровые клетки. STI-1499 можно использовать в качестве профилактики, поскольку побочных эффектов у него нет», — пояснил директор.

Компании готова производить до 200 тыс. доз в месяц, однако прежде должно быть получено разрешение от регулятора FDA. Введение антител будет формировать у человека пассивный иммунитет к SARS-CoV-2 и он может перестать бояться заражения.

Vir Biotechnology: естественные антитела

Vir Biotechnology, при помощи фирменной биотехнологии CellClone, на приборах Humabs BioMed, предназначенных для скрининга и отбора высокоэффективных естественных антител, которые выделяются из B-клеток памяти и плазмоцитов выздоравливающих пациентов, создала концентрат естественных антител. Принцип прост: в ряде случаев в организме пациентов синтезируются совершенно уникальные антитела, обладающие высочайшей терапевтической эффективностью. Их только нужно очистить и сконцентрировать.

Указанные антитела идентифицированы у выздоровевших после заражения SARS-CoV или MERS-CoV пациентов. Некоторые антитела способны нейтрализовать зоонозные коронавирусы, и потому не исключено, что пригодятся в случае SARS-CoV-2 и других подобных инфекций. Поставлена также задача изолирования новых антител, специфичных к уханьскому коронавирусу. Кроме того, Vir намерена выполнить CRISPR-скрининг вирусного генома для выяснения точного рецептора клетки-хозяина, посредством которого SARS-CoV-2 инфицирует организм.

Преимущество подхода Vir состоит в том, что речь идет не об искусственных моноклональных антителах, а полностью естественных, которые собрала сама иммунная система, и, значит, они, во-первых, стабильны в сыворотке крови и, во-вторых, имеют меньше шансов на перекрестную реакцию с тканями хозяина. Подобные антитела могут использоваться как для лечения вирусной инфекции, так и для предотвращения инфицирования. В отличие от вакцин, которым требуется время на запуск защитного иммунного ответа, антитела инициируют последний почти мгновенно. Защита, впрочем, окажется не столь длительной по времени, но Vir готова ее продлить за счет внедрения соответствующих мутаций в Fc-фрагменте антител.

AbCellera Biologics: терапевтические моноклональные антитела

Канадская AbCellera Biologics пытается быстро не только открыть, но и выполнить клиническую проверку терапевтического моноклонального антитела против китайского коронавируса.

Основной технологический принцип AbCellera основан на микрофлюидной платформе, обращающейся к крошечным анализаторам для скрининга антител из отдельных B-клеток любого живого существа. Анализаторы настраиваются на поиск конкретных терапевтических свойств — в зависимости от болезни-мишени или области применения. Платформа обладает большой пропускной способностью, может проводить скрининг.

WuXi Biologics

Китайская (WuXi Biologics), крупный контрактный производитель биологических лекарственных средств, создала научно-исследовательскую группу из сотни специалистов в целях разработки множества нейтрализующих антител против коронавирусной инфекции COVID-19. В ближайшее время будет выпущена первая партия антител, готовых для доклинического токсикологического изучения и клинических исследований на людях. Запланировано, что за 4–5 мес удастся пройти все должные стадии проверки, чтобы подать досье на регистрацию, — вместо традиционных 12–18 мес.

Израильский институт биологических исследований (Israel Institute for Biological Research — IIBR)

Министр обороны Израиля заявил о том, что ученые выявили антитела, которые активно атакуют коронавирус в организме зараженных. Их, вероятно, можно использовать для создания вакцины, пишет New York Times.

«Моноклональное нейтрализующее антитело, разработанное в Израильском институте биологических исследований, может нейтрализовать коронавирус, вызывающий заболевание внутри тел носителей», — заявил министр обороны Нафтали Беннет.

Антитело, о котором сообщалось, является выявляемым моноклональным, что означает, что оно было получено с одной восстановленной клетки и, таким образом, потенциально более эффективно для проведения лечения.

Вакцины не против COVID-19, стимулирующие неспецифический врожденный иммунитет, возможно, защищают от COVID-19

БЦЖ. Эпидемиологи США нашли связь между вакциной против туберкулеза БЦЖ и снижением заболеваемости коронавирусом. Результаты исследования опубликованы на портале medRxiv.

Отмечается, что в странах, где не принята вакцинация БЦЖ, больше всего пострадавших от COVID-19.

В странах Запада, таких как США, Италия, Испания, Бельгия, Нидерланды, от БЦЖ в буквальном смысле отказались из-за «хорошей жизни» — уровень заболеваемости туберкулезом там крайне низкий, хотя еще 100 лет назад эта болезнь была одной из основных причин смертности. В этих странах уровень заболеваемости коронавирусом оказался в 4 раза выше, чем в среднем по миру. Особенно показатели смертности многократно превысили данные в постсоветских государствах, где прививки БЦЖ обязательны.

Ученые пришли к выводу, что прививка может стать одним из главных инструментов в борьбе с коронавирусом. Данные о возможном эффекте прививок БЦЖ очень интересные, но косвенные. Поэтому сейчас запустили прямые эксперименты, результатов которых придется ждать несколько месяцев.

В Нидерландах и Австралии пытаются подтвердить этот факт. В Австралии около 4 тыс. медиков приняли участие в тестировании вакцины против туберкулеза в качестве одного из методов противодействия коронавирусной инфекции, а в Нидерландах задействовали 1000 медицинских работников в 8 голландских больницах, которые тоже получат либо вакцину БЦЖ, либо плацебо.

По версии ученых, вакцинация БЦЖ определенным образом стимулирует неспецифический врожденный иммунитет и, прежде всего, локальную иммунную защиту легких и уменьшает вероятность тяжелых форм коронавирусной инфекции.

Вакцина БЦЖ, кроме профилактики туберкулеза, применяется в онкологии и, прежде всего, в иммуно-терапевтическом лечении рака мочевого пузыря, защищает от инфекционной язвы Бурули.

Живая оральная вакцина против полиомиелита

Константин Чумаков, заместитель директора по науке в отделе вакцин FDA, профессор Университета Джорджа Вашингтона (George Washington University), и Мэрилендского университета (University of Maryland), участвует в исследовании безопасности и эффективности вакцин, которые получают одобрение для допуска на рынок в США. Ученый предложил и собственный подход к профилактике новой коронавирусной инфекции — использовать для этого живую оральную полиомиелитную вакцину как средство защиты против короновируса. Клинические исследования в ближайшее время начнутся в Нью-Йорке и в Балтиморе на базе Института вирусологии человека при Медицинской школе Мэриленда (University of Maryland School of Medicine) под руководством Роберта Галло, одного из первооткрывателей вируса иммунодефицита человека, удостоенного Нобелевской премии за это открытие.

Клинические исследования, проведенные еще 1970 г. с участием более чем 60 тыс. людей, показали, что вакцина против полиомиелита защищает от гриппа лучше, чем противогриппозная вакцина. Их результаты были забыты, но в связи с коронавирусной проблемой актуализировались.

Живая вакцина имеет неспецифический защитный эффект: когда детей прививали этой вакциной, безопасный вакцинный вирус вытеснял все другие вирусы, которые обычно можно выявить у здоровых детей.

Украинский феномен низкого уровня заболеваемости и смертности от COVID-19 возможно может быть объяснен массовыми прививками полиомиелитной вакциной ОПВ 4–5 лет тому назад, когда в Украине появились случаи полиомиелита, включая вызванные вакцинным штаммом на западе страны. Хотя прививки делали преимущественно детям, живой ослабленный вакцинный штамм мог передаваться на популяцию взрослого населения и приводить к скрытой иммунизации и активации врожденного иммунитета.

Пневмовакцина

В условиях распространения COVID-19 министерство здравоохранения Федеративной Республики Германия рекомендовало всем людям в возрасте старше 60 лет сделать прививку от пневмококковой инфекции: от коронавируса это не защитит, но поможет избежать ряда осложнений при пневмонии, в числе которых летальные исходы. После того, как 65-летняя канцлер Ангела Меркель публично присоединилась к вакцинации пневмовакциной в Германии в течение недели возник ее дефицит.

Пневмовакцина не эффективна против коронавируса, но если в результате заболевания COVID-19 у человека разовьется пневмония, то к ней не присоединится пневмококковая бактериальная инфекция, а значит, осложнений будет меньше. У лиц старшего возраста тяжелая пневмония часто обусловлена именно пневмококком и протекает очень тяжело.

Когда человек переносит коронавирусную инфекцию, то на 14–20-й дни от начала болезни развивается выраженное иммунодефицитное состояние. Это входит в сценарий вирусной инфекции, защитные свойства дыхательной системы резко ослаблены, и для пневмококка, который населяет область ротоглотки, возникает благоприятная ситуация. В результате он спускается в нижние отделы дыхательных путей. И антипневмококковая вакцина является именно тем средством, которое может защитить в такой ситуации.

Заключение

Вакцина считается единственным средством для окончательной победы над COVID-19, в ее отсутствие не ожидается никакого возвращения к нормальной жизни докарантинного уровня. Сотни лабораторий мира включились в гонку за первенство. Самые продвинутые научные лаборатории обещают передать первые рабочие партии вакцин в период с августа до конца 2020 г. И таких вакцин, которые будут готовы поздней осенью, ожидается 8. Специалистам предстоит выбрать 2–3 для масштабного исследования и применения. Правительства всех стран и ВОЗ считают, что вакцинация должна быть бесплатной, поскольку производство вакцины от коронавируса — это не бизнес, это важная социальная функция государств и международных организаций.

Эксперты США прогнозируют, что, скорее всего, первой вакциной будет китайская, но, возможно, она будет не такой качественной, как следующие за ней, которые выйдут с 1–2-месячным отставанием. Такое опережение китайских специалистов обусловлено тем, что они просто на 2 мес раньше включились в работу. Ясно также, что Китай и Россия внутри своих стран будут применять свои вакцины, во всяком случае на первом решающем этапе. Другое дело — непонятно, к какому сроку удастся охватить вакцинацией все население планеты. Скорее всего это произойдет до конца 2021 г. Именно с этого периода можно ожидать, что вирус SARS-CoV-2 исчезнет, как это произошло с вирусом атипичной пневмонии SARS, или SARS-CoV-2 перейдет в разряд сезонных возбудителей острых респираторных заболеваний.

Есть две опасности при создании эффективной вакцины — мутационная изменчивость нового коронавируса, которую предполагают некоторые вирусологи, и антителозависимое усиление чувствительности к SARS-CoV-2, которые ставят под сомнение успешность получения эффективной вакцины.

Например, из-за необычайно высокой изменчивости ВИЧ вакцину для профилактики СПИДа весь мир пытается разработать уже 35 лет — и пока безрезультатно. Хотя уже разработаны «таблетки от ВИЧ» для эффективной поддержки здоровья.

Однако секвенирование сотен вирусных изолятов SARS-CoV-2 в различных лабораториях мира, которое проводится на постоянной основе, подтвердило низкую изменчивость данного вируса. Анализ всех геномов показывает очень высокий уровень идентичности, более чем 99,9%. Все это подтверждает, что опасения относительно быстрой изменчивости вируса SARS-CoV-2 преждевременны.

Антителозависимое усиление чувствительности к коронавирусу, несмотря на резонные сомнения, все же пока не прослеживается для SARS-CoV-2, прототипы вакцин показывают свою защитную эффективность. Этот необычный феномен (антителозависимое усиление инфекции) был выявлен более полувека назад и заключается в том, что иногда в присутствии специфических антител вирус начинает вести себя еще более агрессивно и заражение лишь усиливается. Явление это очень редкое, но довольно неплохо изученное. И самое неприятное то, что очень похожим образом вели себя оба предшественника и близких родственника нового коронавируса — SARS (2003 г.) и MERS (2012 г.).

Пандемию SARS-CoV-2 можно было предотвратить, если бы большая Фарма не потеряла интерес к предыдущим коронавирусам SARS и MERS — потому что они исчезли с лица Земли. Начавшиеся работы по созданию вакцин и лекарственных средств были приостановлены на полпути.

Единственным способом лечения COVID-19 на текущем этапе является победа иммунитета над инфекцией. Имеющимися средствами человек лишь может облегчить симптомы, пока его организм сам борется с заболеванием.

Понимание принципов работы иммунитета поможет лучше решать вопрос со снятием карантинных мер, так как медики будут понимать, кому не грозит заражение, и кто не станет разносчиком инфекции.

Любой продукт, укрепляющий иммунитет, способен быть полезным в борьбе с коронавирусом. Выбор такого продукта целиком и полностью зависит от предпочтений каждого отдельно взятого человека. Главное — следует вести здоровый образ жизни, не ввергать себя в стресс, спать 7–8 ч, правильно питаться с поступлением достаточного количества белка, не перегружать себя высококалорийной и пережаренной пищей, не забывать об овощах и фруктах и ключевых для хорошей работы иммунитета витаминах А, С, Е, D и цинке. Адекватно стимулируют иммунитет флавоноиды, бета-глюканы, тилорон.

Возникновение эпидемии СПИДа в 1980-х годах в США оказало огромное влияние на развитие иммунологии и связанных с ней технологий во всем мире. Нынешняя пандемия COVID-19, несомненно, привлечет внимание и правительств, и ученых, и бизнеса, и простых граждан разных стран к иммунологии и важности иммунологических исследований. Возможно, не будут кардинально пересмотрены взгляды на иммунитет, но хочется надеяться на то, что улучшатся финансирование, качество образования и уровень фундаментальной науки в этой важной области, и что в аптеках станет меньше неработающих лекарств с приставкой иммуно-.

Сергей Гордиенко

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!