Ішемічна хвороба серця та блокатори β-адренорецепторів: особливості вибору доцільного препарату

ІХС — патологічний стан, що характеризується абсолютним або відносним порушенням кровопостачання ділянок міокарда внаслідок змін судинної стінки та ендотелію, що призводять до порушення просвіту судини. Головною причиною ішемії є атеросклероз (Дидигова Р.Т. и соавт., 2011). Залежно від ступеня звуження артерій ІХС може мати дві форми: гостру — відбувається закупорка артерій та розвивається інфаркт міокарда (ІМ); хронічну — діаметр судин звужується, що може спочатку не проявлятися або викликати симптоми стенокардії, аритмії та інших порушень (Неврычева Е.В., 2015).

Медикаментозна терапія ІХС передбачає використання препаратів, що: поліпшують кровообіг у коронарних артеріях і зменшують потребу міокарда в кисні (нітрати, блокатори β-адренорецепторів, антагоністи кальцію); зменшують в’язкість крові й ризик тромбозу артерій (антиагреганти); знижують концентрацію холестерину в крові (гіполіпідемічні засоби) (Knuuti J. et al., 2020). Серед лікарських засобів, рекомендованих для медикаментозної терапії пацієнтів з ІХС, особливої уваги заслуговує група блокаторів β-адренорецепторів, адже ефективність цих препаратів щодо клінічних проявів захворювання і впливу на прогноз у пацієнтів доведена в багатьох дослідженнях (рівень доказовості IА). Впливові керівні принципи рекомендують блокатори β-адренорецепторів в якості терапії першої лінії при стабільній ІХС. Крім того, позитивний ефект від цих препаратів для пацієнтів із перенесеним інфарктом міокарда не підлягає сумніву, і основні керівні принципи рекомендують призначати таке лікування на ранній стадії за відсутності протипоказань, таких як гостра серцева недостатність, ризик кардіогенного шоку і т. д. (табл. 1) (Pathak A., Mrabeti S., 2021).

Блокатори β-адренорецепторів при ІХС

Основний механізм дії цих препаратів полягає в блокаді β-адренорецепторів, що перешкоджає впливу на них медіатора — норадреналіну, а також циркулюючих у крові катехоламінів (Олейникова Г.Л., 2009). Дані препарати мають антигіпертензивну, антиішемічну, антиаритмічну та антиатерогенну дії. Вони показані для лікування ІХС (наприклад стенокардія або перенесений ІМ), а також артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності (Pathak A., Mrabeti S., 2021). У контексті ІХС важливо, що застосування цієї групи препаратів сприяє корекції дисбалансу між потребою міокарда в кисні і його доставкою. Даний ефект досягається шляхом зниження потреби міокарда в кисні завдяки: зменшенню частоти серцевих скорочень (ЧСС); скоротливій функції міокарда; зниженню артеріального тиску; поліпшенню перфузії міокарда (Мищенко Л.А., Купчинская Е.Г., 2018).

Однак варто враховувати, що блокатори β-адренорецепторів є досить неоднорідною за своїми фармакологічними ефектами групою лікарських засобів (табл. 2) (Pathak A., Mrabeti S., 2021). За впливом на один або кілька підтипів β-адренорецепторів препарати цієї групи поділяються на селективні і неселективні. У терапевтичних дозах селективні блокатори β-адренорецепторів впливають переважно на β₁-адренорецептори, а неселективні — на обидва підтипи — β₁ і β₂. Співвідношення вмісту β₁– і β₂-адрено­рецепторів у різних органах неоднакове. Наприклад, у серці переважають β₁-адренорецептори, а в бронхах — β₂. Неселективні блокатори β-адренорецепторів можуть викликати деяке звуження судин з потенційно несприятливими наслідками для периферичного кровообігу і ризиком бронхоспазму в осіб із групи ризику. Так, недавні рандомізовані й обсерваційні дослідження показали, що препарат з високою β₁-селективністю (бісопролол) краще переноситься, ніж карведилол (неселективний блокатор β-адренорецепторів) пацієнтами з коморбідною хронічною серцевою недостатністю та хронічним обструктивним захворюванням легень (спостерігається менше побічних ефектів або загострень) (Pathak A., Mrabeti S., 2021).

Також блокатори β-адренорецепторів розрізняються за: наявністю внутрішньої симпатоміметичної активності (intrinsic sympathomimetic activity — ISA) — здатності поряд з блокадою одночасно і стимулювати β-адренорецептори;наявністю додаткових властивостей, перш за все судинорозширювальних, що пов’язані зі стимуляцією β₂-рецепторів, блокадою α-рецепторів або вивільненням оксиду азоту; за ступенем ліпофільності, яка впливає на фармакологічні властивості з точки зору проникнення в центральну нервову систему, метаболізму/виведення і фармакокінетики (Олейникова Г.Л., 2012; Pathak A., Mrabeti S., 2021).

Клінічно значущі відмінності у лікуванні ІХС

Ретроспективне дослідження, проведене серед більш ніж 200 тис. пацієнтів з попереднім ІМ, виявило невелике розходження в смертності при застосуванні β₁-селективних (атенолол, метопролол) або неселективних (пропранолол) блокаторів β-адренорецепторів.

Метааналіз підтвердив ці результати, а також продемонстрував меншу кількість переваг у зниженні смертності після ІМ при застосуванні блокаторів β-адренорецепторів із ISA, на відміну від блокаторів β-адренорецепторів, які не мають ISA. Додатковим підтвердженням цьому є те, що настановою США з лікування ІМ без підйому сегмента ST пацієнтам зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка рекомендовано використовувати 1 з трьох блокаторів β-адренорецепторів без ISA (бісопролол, карведилол або метопрололу сукцинат). Крім того, велике реєстраційне дослідження не виявило різниці у 8-місячній смертності між карведилолом і зведеними даними щодо трьох β₁-селективних агентів (бісопролол, метопролол, небіволол) серед пацієнтів, які перенесли коронарну реваскуляризацію з приводу гострого ІМ. Ці дані дають можливість припустити обмежену користь додаткових судинорозширювальних властивостей блокаторів β-адренорецепторів (Pathak A., Mrabeti S., 2021).

Які блокатори β-адренорецепторів найчастіше призначають в Україні при ІХС?

До топ-3 блокаторів β-адренорецепторів, які найчастіше призначалися українськими лікарями пацієнтам з ІХС у 1 кварталі 2021 р. входять бісопролол, небіволол і карведилол*. Зважаючи на поширеність призначення цих препаратів, пропонує­мо ознайомитися з особливостями механізму дії кожного із них у контексті ІХС.

Карведилол є неселективним блокатором β-адренорецепторів із судинорозширювальними властивостями і вторинною антиоксидантною активністю. Як судинорозширювальний засіб карведилол знижує периферичний опір, а як блокатор β-адренорецепторів пригнічує симпатоадреналову та ренін-ангіотензин-альдостеронову системи. Препарати карведилолу, що зареєстровані в Україні, зазвичай мають обмежене показання при ІХС — для лікування хронічної стабільної стенокардії (препарат не застосовувати в терапії гострого нападу стенокардії)**.

У свою чергу, небіволол поєднує 2 фармакологічні дії. Він є конкурентним та селективним антагоністом β-адренорецепторів та має м’які вазодилатуючі властивості внаслідок взаємодії з L-аргініном/оксидом азоту. Варто відмітити, що препарат Bystolic (оригінатор небівололу) був схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) лише для лікування артеріальної гіпертензії. Bystolic не має показань для лікування ІХС. Серед препаратів небівололу, які відпускалися в аптеках України у І кв. 2021 р., також немає такого показання, у тому числі і в оригінатора на нашому ринку***. При цьому за той же період у 25 містах України було зроблено 42 539 призначень небівололу лікарями пацієнтам з метою лікування ІХС, завдяки чому небіволол увійшов до топ-3 препаратів серед блокаторів β-адренорецепторів за кількістю призначень лікарями при ІХС*. Тож, враховуючи вищевикладене, виникає питання: а чи не є таке призначення цих препаратів оф-лейбл (Off-label, від off — за межами, label — етикетка, інструкція)?

Бісопролол — високоселективний блокатор β₁-адренорецепторів. Не має внутрішньої симпатоміметичної активності та мембраностабілізуючих властивостей. Селективність бісопрололу до ß1-адренорецепторів більш ніж втричі перевищує таку метопрололу. Оригінальний бісопролол та майже всі зареєстровані в Украї­ні генерики показані для лікування ІХС** (Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., 2010).

Висока селективність бісопрололу визначає високий профіль безпеки і хорошу переносимість препарату навіть пацієнтами із складною коморбідною патологією. За рахунок вибіркової блокади ß₁-адренорецепторів препарат практично не впливає на гладку мускулатуру бронхів, периферичних артерій, вуглеводний і ліпідний обмін. Подвійний шлях виведення бісопрололу дозволяє призначати його і пацієнтам з порушеннями ниркової або печінкової функцій. Крім того, бісопролол менше взаємодіє з іншими серцево-судинними препаратами, що робить можливим їх спільне призначення. Перевагами бісопрололу є висока ефективність, тривалий період напіввиведення — препарат достатньо приймати всього 1 раз на добу. Це забезпечує високу прихильність до лікування у пацієнтів у разі тривалого застосування лікарського засобу (Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., 2010).

Бісопролол при ІХС

Дані проведених досліджень показали, що застосування бісопрололу не тільки зменшує вираженість симптоматики ІХС, але й істотно покращує прогноз. У хворих на стенокардію кількість і тривалість минущих епізодів ішемії може бути значно зниженою. Було показано, що саме бісопролол значно підвищує якість життя пацієнтів порівняно з атенололом і метопрололом, а також зменшує тривожність та стомлюваність. Дуже важливо, що бісопролол знижує серцево-судинну летальність і ризик розвитку фатального ІМ у хворих високого ризику, що піддаються кардіохірургічним втручанням.

Антиангінальна та антиішемічна ефективність бісопрололу була продемонстрована в дослідженні MIRSA, результати якого показали, що бісопролол знижує сумарне ішемічне навантаження і покращує прогноз у пацієнтів з ІХС.

У дослідженні TIBBS оцінювався вплив бісопрололу в порівнянні з ніфедипіном на транзиторну ішемію у 330 хворих на стабільну стенокардію з верифікованою за даними тредміл-тесту і Холтерівського моніторування електрокардіографії ішемією міокарда. Через 4 тиж лікування в групі, що прий­мала бісопролол, у 2,5 раза зменшилися кількість епізодів ішемії міокарда (з 8,1±0,6 до 3,2±0,4), утричі загальна тривалість ішемії міокарда (з 99,3±10,1 до 31,2±5,5 хв), а також помітно зменшилася кількість ранкових та вечірніх піків ішемічних атак, порівняно з вихідними показниками.

У пацієнтів, у яких у результаті лікування вдалося повністю усунути транзиторну ішемію міокарда, відмічали нижчий ризик смерті в порівнянні з хворими, у яких зберігалися ішемічні епізоди. При цьому було показано відсутність впливу ретардної форми ніфедипіну (40 мг/добу) на цей прогностично значущий показник (T von Arnim, 1995).

Ефективність бісопрололу при серцевій недостатності

Саме із застосуванням бісопрололу було проведено дослідження CIBIS, у якому вперше оцінили вплив терапії блокаторами ß-адренорецепторів на прогноз у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН). Дослідження CIBIS було рандомізованим, плацебо-контрольованим. У нього було включено 641 пацієнта з ХСН III–IV функціонального класу (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA) різної етіології. Дозу бісопрололу титрували з 1,25 мг до 5 мг, спостереження проводилося протягом 2 років.

За результатами дослідження загальна смертність була дещо нижчою в групі бісопрололу, проте статистично значущої різниці між групами виявлено не було. Однак при аналізі груп хворих на ХСН ішемічного генезу і в групі пацієнтів із застійною кардіоміопатією ефективність терапії бісопрололом була доведена: у підгрупах прийому бісопрололу загальна смертність була більш ніж у 2 рази нижчою в порівнянні з підгрупою плацебо.

Дослідження CIBIS II остаточно підтвердило високу ефективність бісопрололу у хворих на ХСН. Дослідження було достроково припинено — такою великою була перевага бісопрололу. Використання бісопрололу у 2600 хворих ХСН III–IV функціональних класів (з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%) протягом 1,3 року продемонструвало зниження ризику загальної смертності на 34% та зниження раптової смертності на 44%, тоді як ризик раптової смерті найвищий в перші 2 роки після встановлення діагнозу (Lechat P. et al., 1999).

Підсумовуючи, можна сказати, що блокатори β-адренорецепторів дійсно відіграють фундаментальну роль у лікуванні ІХС та її ускладнень. Однак обираючи доцільний препарат цієї групи для лікування ІХС, необхідно опиратися на провідні міжнародні рекомендації, засновані на засадах доказової медицини, на результати наукових досліджень конкретних представників блокаторів β-адренорецепторів та юридичне підґрунтя в показаннях інструкцій для застосування саме при цьому захворюванні (табл. 3).

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!