О проблемах и целесообразности внедрения GMP в Украине

Еще недавно, во  времена «рождения» «Еженедельника АПТЕКА», по  Украине бродил только «призрак» GMP, упоминание о котором вызывало иронические усмешки и в  реальность материализации которого никто не верил. В настоящее время, по мнению советника Европейского регионального бюро ВОЗ Нины Саутенковой, «Украина — единственная страна СНГ, которая сделала по-настоящему серьезные шаги в  направлении внедрения GMP» [1]. Эти шаги заключались в создании ряда соответствующих гармонизированных стандартов, относящихся к  системе GMP, учреждении Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения, в составе которой функционирует Инспекторат по GMP/GDP, организации современных производственных участков, сертифицированных на  соответствие GMP, и т.д. Все силы «старого мира», ставившие под сомнение такой ход событий, объединились на борьбу с «призраком», чтобы не допустить его повсеместную материализацию.

Цель этой статьи — показать внутренние причины, побуждающие одних людей способствовать внедрению GMP, а других — бороться с этим явлением.

В.П. Георгиевский

В.П. Георгиевский

Зачем в Украине необходимо внедрение надлежащей производственной практики?

Принятие в Украине международных и европейских стандартов в сфере оборота лекарственных средств и переход промышленности на работу по правилам GMP преследует гуманные, экономические и политические цели и является необходимым условием:

· обеспечения качества лекарственных средств в интересах потребителей;

· создания технических барьеров, гарантирующих поступление на национальный рынок только качественных лекарственных средств;

· преодоления технических барьеров в сфере международной торговли; выхода отечественных производителей на мировые фармацевтические рынки и увеличения экспортного потенциала;

· вступления Украины во Всемирную торговую организацию и Европейский Союз (ЕС).

Зачем же противодействовать внедрению GMP?

Мотивация противодействия может быть разной. Попытаемся разобраться в его причинах. Законодательные положения и стандарты, устанавливающие правила GMP, были введены в странах с рыночной экономикой и являются необходимым условием функционирования рынка. Как и стандарты GLP, стандарты GMP были введены на определенном историческом этапе после осознания обществом ценности человека, его жизни и здоровья. То есть введение стандартов GMP тесно связано с развитием не только экономики, но и общественного сознания.

В СССР стандарты GMP не нашли своего применения. За 12 лет фармацевтический сектор Украины шагнул из плановой авторитарной экономики в рыночную, что потребовало от людей соответствующей ассимиляции и социализации, изменений и развития социального характера. Известный мыслитель ХХ века Эрих Фромм выделял пять способов адаптации к социуму: рецептивный, эксплуататорский, накопительский, рыночный и продуктивный. Следует отметить, что в реальной жизни всегда сочетаются разные ориентации, ибо характер никогда не ограничивается исключительно какой-то одной непродуктивной или продуктивной ориентацией [2].

В ходе социализации у многих личностей и коллективов, являющихся субъектами фармацевтического рынка Украины, произошло изменение социальной ориентации и способов адаптации к социуму от непродуктивных к продуктивным. Следование стандартам GMP — это продуктивный путь развития, позволяющий преодолеть изолированность и отчужденность отечественных производителей от интересов потребителей лекарственных средств и мирового фармацевтического рынка.

Известно, что эффективной социализации способствуют знания, которые распространяются путем обучения, издания книг, с помощью средств массовой информации и т.д. [3]. В Украине сложились благоприятные условия для изменения социального характера и развития субъектов фармацевтического рынка, поскольку:

— коллективом энтузиастов были обобщены и представлены на русском языке сведения о законах и стандартах европейского и мирового фармацевтического рынка;

— средства массовой информации (в частности, «Еженедельник АПТЕКА») при финансовой поддержке производителей в лице руководителя ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» донесли эти знания до субъектов рынка;

— руководители отдельных государственных служб и производственных предприятий восприняли идеи развития и в соответствии с современными стандартами рыночной экономики сделали свой выбор, вкладывая силы и финансовые средства в реорганизацию системы сертификации, развитие производства и расширение номенклатуры лекарственных средств;

— Украина получила в наследие от СССР высокий научный потенциал, что позволило обеспечить промышленность не только знаниями, но и номенклатурой лекарственных средств для разных сегментов рынка. Доходы от реализации этих лекарств являлись одним из источников финансовых средств для развития промышленности.

Таким образом, наиболее значимым событием за время, прошедшее после распада СССР, стало формирование в социальном характере ряда субъектов фармацевтического рынка Украины продуктивной ориентации. Происходившие затем видимые изменения стали следствием всеобщего просвещения, выработки качественно новых черт социального характера и экономического развития. Появление официальных государственных стандартов (руководств по GMP и GDP, Государственной Фармакопеи Украины, руководств по качеству, а также перевода общего технического документа, регламентирующего структуру регистрационного досье, и др.) позволило как производителям, так и государственным инспектирующим службам начать конкретные работы по интеграции отечественной фармацевтической промышленности в мировой фармацевтический рынок.

Следует отметить, что позитивные преобразования в фармацевтической отрасли происходили по инициативе научных работников, государственных служащих и производителей, несмотря на отсутствие в Украине соответствующих законодательных положений и отсутствие прессинга со стороны государства. В ЕС вначале была принята Директива 91/356/ЕС об установлении основных принципов и правил надлежащей производственной практики лекарственных средств для человека [5], ее положения введены в законы государств ЕС, после чего деятельность предприятий была приведена в соответствие с правилами GMP и проведена их сертификация. В Украине же отдельные передовые предприятия добровольно начали работать по правилам надлежащей производственной практики и были сертифицированы на соответствие GMP, а уже затем предпринимались попытки к принятию соответствующих законодательных положений.

Каковы причины различия путей достижения фармацевтической промышленностью одной и той же цели в ЕС и Украине? Государства ЕС к началу 90-х гг. ХХ века имели развитую рыночную экономику; у производителей лекарственных средств была выработана рыночно-продуктивная ориентация, а представители регуляторных органов и правительства не ставили под сомнение вопрос о необходимости обеспечения качества в интересах потребителей.

В Украине к концу 90-х годов прошлого столетия социальные условия были другими. Шло накопление капитала и формировалось общественное мнение относительно принципов обеспечения качества. При этом некоторые субъекты фармацевтического рынка не сумели преобразовать свой социальный характер, усвоить достижения западной цивилизации и выбрать прогрессивный путь развития. Мотивация их действий во многом была продиктована правилами «дикого» рынка. Они выбрали рыночную ориентацию, для которой свойственно глубинное отношение к себе и к другим людям как к товару, ценность которого определяется меновой стоимостью [2]. При отсутствии в таком характере черты продуктивности, обусловливающей стремление к творческому развитию и любви к ближнему, спрос на лекарственные средства становится абстрактным, обезличенным и отчужденным от конечных потребителей, то есть мотивация связана с производством лекарств для рынка и получения прибыли, а не для удовлетворения потребностей здравоохранения. При этом качество лекарственного средства становится несущественным для функционирования на рынке, а вопросы его обеспечения становятся досадной помехой в получении прибыли. При рыночной ориентации вкладывание денежных средств в научную разработку лекарственных препаратов начинает восприниматься как их непродуктивное расходование, хотя политэкономия капитализма и социализма учит, что наука является могучей производственной силой.

С другой стороны, такую же «дикую» рыночную ориентацию может иметь и научный сотрудник. Например, он, в условиях ограниченного финансирования производителем разработки лекарственного средства, вынужден нарушать этические нормы и проводить исследования в ограниченном объеме, не позволяющем получить объективную информацию о препарате, но достаточном для получения разрешения на клинические исследования. Так, для препаратов-генериков требуется представлять лишь данные о специфическом действии и острой токсичности по сравнению с референтным препаратом, полученные в экспериментальных исследованиях. Но эта информация далеко не всегда позволяет прогнозировать терапевтическую эффективность и побочные эффекты лекарственного средства. Примером могут служить ректальные суппозитории на полиэтиленоксидных основах, введение которых в прямую кишку у людей вследствие дегидратирующего действия на слизистую оболочку оказывает слабительный эффект, обнаруживаемый в лучшем случае на стадии клинических испытаний. При этом больные, которые могут получить вместо лечебного действия диарею, будут жертвой некорректного доклинического исследования, необходимого лишь для обмена деньгами и научной продукцией между исполнителем и заказчиком.

Следствием такой «дикой» рыночной ориентации стала, в первую очередь, тенденция к невостребованности фармацевтической науки. Она проявилась в сокращении производителями объемов финансирования научных разработок, прекращении государственного финансирования прикладной фармацевтической науки, отсутствии требования о предоставлении в структуре регистрационного досье отчета о фармацевтической разработке и т.д.

Такая ориентация свойственна не только некоторым производителям, но и тем, кто призван от лица государства стоять на защите интересов потребителей. Действительно, чем ниже требования к качеству лекарственного средства и его обеспечению, тем больше объектов регистрации, тем выше доходы экспертных органов. Поверхностные знания, «тезисно-скелетная» структура регистрационного досье, игнорирование современных государственных фармакопейных стандартов и стандартов обеспечения качества (в частности, GMP) создают предпосылки для манипуляций на этапах допуска на рынок, инспектирования и государственного контроля качества, уменьшают шансы потребителей на получение качественных лекарственных средств и препятствуют здоровой конкуренции, необходимой для развития фармацевтической отрасли.

Н.А. Ляпунов

Н.А. Ляпунов

Если в характере лиц, принимающих решения, преобладает рыночно-эксплуататорская или рыночно-накопительская ориентация при отсутствии продуктивных черт, то это может создавать предпосылки для их конфликта с развитием собственных предприятий, науки и отрасли в целом. Например, личность, у которой преобладают накопительские черты характера, не будет финансировать покупку эффективного, но дорогостоящего оборудования, поскольку можно купить некондиционное или изготовить его в собственном ремонтно-механическом цехе. Личность, которой в большей степени свойственны эксплуататорские черты, не станет разрабатывать собственную фирменную продукцию или опережающий препарат-генерик, а постарается вывести на рынок лекарственный препарат, уже успешно производимый и реализуемый конкурентом. При наличии охранных документов на выпускаемую продукцию такая личность будет игнорировать права на интеллектуальную собственность авторов изобретений.

Тот, кто сумел преодолеть в себе рецептивные, эксплуататорские и накопительские черты характера, взращиваемые социализмом, кто смог выработать рыночно-продуктивную ориентацию и усвоить цивилизованные нормы стран с развитой рыночной экономикой, тот стал на путь развития в соответствии со стандартами GMP. Тот, кому это удалось раньше, потерял меньше времени и получил потенциальные преимущества на рынке. Тот, кто не смог или не захотел учиться и изменять себя, избрал деструктивный путь борьбы с внедрением в Украине европейских норм. Причины этого заключаются в неграмотности, неверии в собственные силы перед грядущими преобразованиями и непродуктивных способах адаптации к социуму.

Если в Европе на рубеже XVIII и ХIХ веков средством борьбы с прогрессом промышленности было разрушение станков (движение луддитов), то в настоящее время в Украине формы борьбы с прогрессом в фармации изменились и переместились в сферу регулирования, например:

— отсутствие единства в регуляторной деятельности и выработке государственной политики развития фармацевтического сектора;

— «хроническое» непринятие новой редакции Закона Украины «О лекарственных средствах», гармонизированной с Директивами ЕС;

— определенное препятствие деятельности по стандартизации, связанное с минимизацией возможности финансирования дальнейших работ по созданию Государственной Фармакопеи Украины, а также недостаточными темпами разработки других руководящих нормативных документов;

— противодействие установлению официальных сроков поэтапного введения в Украине правил GMP в качестве обязательных и т.д.

Мировой опыт показывает, что при столкновении двух цивилизаций у более слабой из них есть только два выхода: либо погибнуть в борьбе, либо принять достижения более сильной и жить по ее нормам. Первая альтернатива не внушает всеобщего оптимизма. В связи со второй хочется еще раз напомнить о следующем. Современные системы обеспечения качества и сертификации являются комплексными и включают несколько элементов. Поэтому внедрение какого-то одного нормативного документа (например, руководства по GMP) или создание одного современного элемента системы сертификации (например, лицензирования производства после инспектирования на соответствие GMP) не решает проблемы. Чтобы фармацевтический сектор Украины получил регуляторный потенциал для развития, необходим комплексный подход к системам стандартизации и сертификации и осуществление ряда последовательных мероприятий. Примером может служить разработка и принятие руководства по GMP параллельно с Государственной Фармакопеей Украины, за чем последовало введение руководства по GDP, создание Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения и Инспектората по GMP/GDP, а также начало процедуры вступления в PIC/S.

Однако этого недостаточно. Следование европейским нормам производства предусматривает введение соответствующих требований к структуре регистрационного досье, системе регистрации и порядку внесения изменений, фармаконадзору, разработке и исследованию лекарственных средств и т.д. Сегодня очевидно, что введение и выполнение отдельных европейских норм или нормативных документов при отсутствии единой комплексной системы обеспечения качества сродни «латанию старого кафтана с помощью новых заплат», в результате чего дырки могут стать еще больше.

Надлежащая производственная практика является только частью обеспечения качества, которое, кроме GMP, включает все вопросы, оказывающие влияние отдельно или в целом на качество продукции. Это совокупность организационных мероприятий, цель которых — гарантировать соответствие качества лекарственных средств их назначению. Обеспечение качества, таким образом, включает надлежащую производственную практику, а также другие факторы, выходящие за рамки руководства по GMP [4–12]. Однако они взаимосвязаны с GMP, взаимопроникают и дополняют друг друга.

Основополагающим для международной торговли и развития промышленности является наличие, во-первых, современного регистрационного досье, которое в Украине в настоящее время официально не принято, и, во-вторых, сертификата по GMP, выданного национальным уполномоченным органом. В связи с этим может возникнуть вопрос, нужно и можно ли производить по правилам GMP те лекарственные средства, которые не имеют соответствующего регистрационного досье и разработаны без учета принципов GMP? Собственно, такой вопрос возник у автора статьи «Все на благо народа», опубликованной в «Еженедельнике АПТЕКА» № 31 (452) от 16 августа 2004 г. Этот вопрос требует всестороннего обсуждения.

Руководители ведущих предприятий отрасли, в настоящее время имеющих сертификаты GMP, гораздо раньше осознали важность всестороннего научного исследования при создании лекарственного средства и по собственной инициативе стали включать отчеты о фармацевтической разработке в регистрационные досье на лекарственные препараты. По опыту работы мы знаем, что в настоящее время ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», ОАО «Киевмедпрепарат», НПЦ «Борщаговский ХФЗ», ОАО «Фармак» и некоторые другие предприятия при регистрации препаратов составляют достаточно полные и всесторонние регистрационные досье и ориентированы на разработки, позволяющие составлять регистрационные досье в формате CTD.

В Руководстве 42-01-2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» правило 5.1.2(а) гласит: «Система обеспечения качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать, что лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований надлежащей производственной практики и надлежащей лабораторной практики».

В Украине лишь в 2004 г. введены в действие гармонизированные руководства, устанавливающие некоторые положения по разработке готовых лекарственных средств [13–18]. Ранее соответствующая методическая основа разработки и исследования лекарственных средств в СССР, Украине и других государствах СНГ либо отсутствовала, либо не соответствовала руководящим документам ЕС и ICH.

Данные, полученные на этапе разработки состава и технологии, в первую очередь необходимы для составления схемы, протокола и отчета о валидации процессов. Поскольку таких данных по тем или иным причинам для большинства производящихся препаратов у производителей нет, они могут прибегнуть к ретроспективной валидации. Что касается создания новых лекарственных средств, то для них очевидна необходимость отчета о фармацевтической разработке.

Ситуация может осложниться, если при отсутствии отчета о фармацевтической разработке нет сведений о соответствии препарата современным фармакопейным стандартам или он им не соответствует. Например, для крема или геля не изучена эффективность антимикробных консервантов, поскольку в СССР и в Украине до введения в действие ГФУ такое понятие отсутствовало. Можно порекомендовать провести это исследование, и при наличии эффективности антимикробных консервантов представить отчет в уполномоченный орган для включения в регистрационное досье. В случае несоответствия требованиям ГФУ следует доработать состав препарата и внести изменения в установленном порядке.

С учетом перспективы перехода к деятельности по требованиям GMP как производители лекарственных средств, так и регуляторные органы должны пересмотреть ассортимент лекарственных средств на их соответствие современному уровню техники и определить, какие препараты должны быть исключены из номенклатуры, какие — требуют доработки или дополнительных исследований для полной комплектации регистрационного досье, а какие могут оставаться на рынке без дополнительной доработки. Для такой оценки необходимо использовать как фармакопейные нормы [11, 19], так и данные фармаконадзора [20]. На наш взгляд, многие лекарственные средства, которые хорошо зарекомендовали себя в медицинской практике, соответствуют современным стандартам, стабильно выпускаются заводами, но не имеют полноценного регистрационного досье в части обоснования состава или доклинических исследований, должны остаться на рынке при условии их производства по правилам GMP. По крайней мере, такое решение было принято в отношении фармацевтических предприятий Восточной Германии.

Тезис о том, что при отсутствии надлежащей фармацевтической разработки лекарства нельзя выпускать по правилам GMP, и, значит, правила GMP не следует или преждевременно вводить в Украине, является неправильным. Надлежащая производственная практика — это самостоятельный элемент обеспечения качества, а ее стандарты не устанавливают требования к фармацевтической разработке. Поэтому надо не запрещать надлежащую производственную практику, а привести в соответствие с международными нормами те элементы системы обеспечения качества, которые препятствуют ее развитию, не соответствуют здравому смыслу и современным научным знаниям. В первую очередь, это касается фармацевтической разработки и составления регистрационного досье.

Соблюдение многих правил GMP никоим образом не связано с фармацевтической разработкой. Более того, хорошо разработанный препарат может оказаться некачественным при нарушении предприятием правил GMP. В ряде случаев скрытые недостатки фармацевтической разработки, которые не приводят к выпуску бракованной продукции в обычных условиях, могут проявиться при несоблюдении правил GMP. В связи с этим можно привести несколько примеров из практики, в том числе из нашего собственного опыта.

Пример 1. Разработанный во ВНИИХТЛС пенный аэрозоль Гипозоль был внедрен в производство и успешно выпускался на протяжении нескольких лет. Препарат стабильно соответствовал всем предусмотренным показателям качества, в том числе в отношении микробиологической чистоты. Однако затем в нескольких промышленных сериях препарата была обнаружена синегнойная палочка (108 КОЕ/г). Причиной контаминации явилась используемая при производстве вода очищенная, загрязненная синегнойной палочкой вследствие неправильного хранения (отсутствие циркуляции, комнатная температура). Эффективность же консерванта в препарате оказалась недостаточной в отношении синегнойной палочки, что не было установлено на этапе разработки, поскольку в СССР отсутствовал тест «Эффективность антимикробных консервантов».

То есть недоработка препарата отрицательно повлияла на его качество только после создания критической ситуации вследствие несоблюдения правил GMP.

Пример 2. В ГНЦЛС одним из заказчиков для разработки ушных капель был поставлен пропиленгликоль, выпущенный Кемеровским ПО «Химпром». В ходе доклинических испытаний препарата погибли все экспериментальные животные. При расследовании было установлено, что пропиленгликоль содержал примесь технического яда, производство которого осуществлялось на том же оборудовании, что и производство пропиленгликоля для фармацевтической промышленности.

Это стало возможным из-за несоблюдения соответствующих правил GMP как производителем данного вещества, так и нашим заказчиком, который не провел аудит и не имел информации о культуре производства данного предприятия. Использование такого пропиленгликоля в серийном производстве лекарственных средств и, как следствие, возможное негативное воздействие на здоровье людей были бы связаны с нарушением правил GMP, но не обусловлены плохой разработкой.

Пример 3. Недавно с рынка Прибалтики был инициирован «уход» практически всех производителей одного из государств СНГ в связи с отсутствием у них сертификатов GMP. Причиной этому послужил следующий прецедент. По данным системы фармаконадзора применение экспортируемых из этой страны таблеток Цитрамон вызывало у больных тяжелые побочные эффекты. Было установлено, что вместо одного из необходимых ингредиентов в этих таблетках использовался глибенкламид — сахароснижающий препарат.

Причиной явилась путаница, связанная с нарушением правил GMP. Цитрамон является известным, давно разработанным препаратом; возможно, его разработка не проведена в полном соответствии с принципами GMP. Однако в данном случае к производству некачественной продукции разработка никакого отношения не имеет.

Пример 4. Правила GMP предполагают, что «в состав готовой продукции должны входить активные ингредиенты и вспомогательные вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу». В случае же изменений исходного сырья и материалов должна действовать система их контроля, гарантирующая, что качество продукции будет соответствовать утвержденным спецификациям. Нарушение этих правил предприятиями никак не связано с фармацевтической разработкой, однако влечет за собой выпуск бракованной продукции и, как следствие, большие материальные потери.

Таких примеров можно было бы привести множество. Как-то на лекции по GMP г-жа Кейт Мак-Кормик обратила внимание на то, что за рубежом считают экономически более выгодным соблюдать правила GMP, чем нарушать их. Может быть, и у нас также, только мы не считали?

Пример 5. На наш взгляд, одна из самых болезненных проблем на предприятиях связана с использованием нестандартного оборудования, а одно из самых существенных нарушений принципов GMP при фармацевтической разработке — разработка состава и технологии лекарственных средств без учета возможностей промышленного оборудования. Так, например, негативную роль в развитии производства в Украине лекарственных средств в форме мазей сыграло приобретение несколькими предприятиями оборудования, разработанного Институтом технической теплофизики. «Мертвые зоны», выгрузка мазей в нагретом жидком состоянии, трудность очистки и недоказуемость чистоты, невозможность доставки приготовленного количества продукции к месту назначения — вот неполный перечень несоответствий правилам GMP. Естественно, что успешно воспроизводить технологические процессы и стабильно производить качественную продукцию на таком оборудовании крайне проблематично, что сводит к минимуму преимущества качественной фармацевтической разработки. С другой стороны, отсутствие лабораторного и опытно-промышленного оборудования на этапе разработки, моделирующего сертифицированное промышленное оборудование, может привести к возникновению неожиданных проблем на этапе промышленного выпуска. То есть и разработчики, и производители должны учитывать все требования GMP в отношении оборудования!

Надеемся, что приведенные примеры убедительно свидетельствуют о необходимости быстрейшего и повсеместного внедрения норм GMP в фармацевтическое производство Украины. Этот процесс ставит перед отечественной фармацевтической наукой задачу обеспечить промышленность разработками в полном соответствии с принципами GMP. Всесторонняя фармацевтическая разработка и производство лекарственных средств по правилам GMP должны стать в Украине нормой и, наряду с другими элементами обеспечения качества, защитить потребителя.

Мы уверены в дальнейшем развитии отечественного фармацевтического сектора. Поэтому в заключение хочется пожелать, чтобы противники GMP осознали: другой альтернативы нет, и не следует упускать пока что имеющиеся шансы. Что касается предприятий, которые уже вложили много сил и средств для внедрения GMP, то им, видимо, должны быть предоставлены определенные экономические льготы для дальнейшего развития. Надеемся также и на преодоление разногласий в регуляторной сфере, нужно, чтобы кто-то наконец властно сказал: «Ребята! Давайте жить дружно!». n

В.П. Георгиевский, Н.А. Ляпунов, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств»

ЛИТЕРАТУРА

1. Украинская фармация: 9 лет в зеркале «Еженедельника АПТЕКА» // Еженедельник АПТЕКА. — 2004. — № 29 (450) — С. 4–7.

2. Фромм Э. Психоанализ и этика. — М.: Республика, 1993. — 416 с.

3. Смелзер Н. Социология / Пер. с англ. Под ред. В.А. Ядова. — М.: Феникс, 1994. — 688 с.

4. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Авт.-сост. Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. — К.: МОРИОН, 2002. — 96 с.

5. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — 896 с.

6. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 2001. — 472 с.

7. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2B. — Presentation and content of the dossier Common Technical Document (CTD). — May 2002.

8. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / Под ред. А.В. Стефанова и др. Авт.-сост.: В.А. Усенко, Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2002. — 256 с.

9. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). — European Comission. — January 2002.

10. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications. — European Comission. — July 2003.

11. European Pharmacopoeia. 5th Edition. 2004.

12. Чистые помещения / Под ред. А.Е. Федотова. Изд 2-е, перераб. и доп. — М.: АСИНКОМ, 2003. — 576 с.

13. Руководство 42-3.1:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

14. Руководство 42-3.2:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости / В. Георгиевский, Н. Ляпунов, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

15. Руководство 42-3.3:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Испытания стабильности / В. Георгиевский, Н. Ляпунов, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

16. Руководство 42-3.4:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

17. Руководство 42-3.5:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Валидация процессов / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

18. Руководство 42-3.6:2004 Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Вспомогательные вещества / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

19. Державна Фармакопея України. —Видання 1-ше. — Харків: РІРЕГ, 2001. — 532 с.

20. Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека / Под ред. А.В Стефанова и др. Авт.-сост.: Н.А. Ляпунов, Л.И. Ковтун, Е.П. Безуглая и  др. — К.: МОРИОН, 2003. — 216 с.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи