Фармакогеномика. Ее значение для разработки новых лекарственных средств

Фармакогеномика — новая быстро развивающаяся наука — «сплав» фармакогенетики и современные геномные технологии. Внедрение фармакогеномики в практику экспериментальной фармакологии и клинической медицины стало возможным в результате совершенствования методов генетического анализа в ходе выполнения Проекта человеческого генома. Выявление генетических факторов, которые детерминируют индивидуальные особенности реакции организма на действие медикаментов, позволит целенаправленно разрабатывать лекарственные препараты для определенных групп пациентов. Фармакогеномика поможет сократить расходы фармацевтических компаний на создание новых лекарственных препаратов, ускорить их разработку, повысить терапевтическую эффективность и свести к минимуму вероятность развития побочных реакций, обусловленных применением этих препаратов. Одновременно она потребует применения в клинической практике новых диагностических и прогностических тестов, необходимых для проведения рационального медикаментозного лечения.

Эффективность и безопасность лекарственных средств зависит от генетических факторов

Во второй половине 50-х годов ХХ столетия было установлено, что индивидуальная вариабельность реакции организма на действие лекарственных средств может быть обусловлена генетическими факторами. Тогда же было сформулировано и понятие о фармакогенетике как о науке, изучающей влияние генетических факторов на особенности реакции организма в ответ на медикаментозное воздействие. Известно, что один и тот же ген у разных людей может быть представлен различными вариантами (аллелями). Генетический полиморфизм имеет место в тех случаях, когда носители каждого из аллелей составляют не менее 1–2% человеческой популяции. В последние годы накопилось большое количество данных о генах, которые кодируют синтез белковых молекул, оказывающих влияние на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. В связи с полиморфизмом таких генов у некоторых пациентов лекарственные препараты могут быть неэффективными или оказывать выраженное токсическое воздействие. Известно, например, что в норме у различных групп исследуемых людей скорость элиминации лекарства из организма может отличаться в 4–40 раз. С учетом полиморфной экспрессии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19) человеческую популяцию можно разделить на две группы: «медленно» и «быстро» метаболизирующих некоторые лекарственные вещества. При этом скорость метаболизма лекарств у представителей разных групп может отличаться в 10–100 раз. Соответственно возможно развитие побочных реакций в ответ на прием лекарственных препаратов в обычных дозах. Так, по данным Американской медицинской ассоциации в США в 1994 г. развитие побочных реакций явилось причиной госпитализации 2 млн человек и более 100 тыс. случаев смерти. В последние годы побочные реакции на прием лекарственных препаратов занимают 4–6-е место среди причин смерти в США. Большинство из них обусловлено полиморфизмом генов, детерминирующих метаболизм лекарственных средств.

Развитие фармакогеномики

До настоящего времени лекарственные препараты разрабатывали и назначали на «популяционной» основе, без учета индивидуальных особенностей реакции организма. В среднем 10–40% людей не реагируют на фармакотерапию. В течение десятилетий фармакогенетические исследования носили академический характер и были в основном направлены на биохимическое изучение полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Это было обусловлено отсутствием методов, позволяющих использовать данные фармакогенетических исследований для разработки лекарственных препаратов в фармацевтической промышленности и применения в клинической практике. Реализация Проекта человеческого генома способствовала быстрому совершенствованию новых геномных технологий, сопровождалась накоплением большого количества генетической информации, созданием различных баз данных (в том числе генетического типирования населения или групп пациентов с определенными заболеваниями) и развитием средств биоинформатики для их анализа. Качественный скачок в развитии методов идентификации и анализа генов, в том числе обусловливающих развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на лекарственные вещества, способствовал развитию фармакогеномики. Выявление генов, детерминирующих реакции на фармакологические средства, позволяет разработать прогностические тесты, которые дают возможность определить еще до начала проведения медикаментозного лечения вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента. Преимущества применения таких тестов очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать именно «его» лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов вариабельности реакции организма на лекарственные средства поможет разрабатывать новые, более эффективные лекарственные препараты.

Значение фармакогеномики
для фармацевтической промышленности

Сегодня во многих странах мира принимаются меры по ограничению расходов на медикаментозное лечение. В то же время крупные фармацевтические компании разрабатывают меньше новых активных соединений, чем это необходимо для сохранения 10% темпа роста объемов производства, обеспечивающего нормальное развитие фармацевтических предприятий. Дефицит инноваций привел к тому, что если затраты на научные исследования и разработки в 70-х годах составляли 11–12% от объема продаж фармацевтической продукции, то в 1994–1999 гг. — 19–21%. Одновременно возрастают расходы на исследование и разработку лекарственных препаратов, в том числе на проведение клинических испытаний. Известно также, что около 90% потенциальных лекарственных препаратов «отсеиваются» на этапе проведения клинических испытаний. В большинстве случаев это связано с недостаточной эффективностью или безопасностью исследуемых веществ. Таким образом, фармацевтическая промышленность нуждается в коренном изменении методов поиска и разработки новых лекарственных средств.

Фармакогеномика поможет решить эти задачи, так как будет способствовать выявлению оптимальных «мишеней» для фармакологического воздействия, отсеву неперспективных соединений на доклинических этапах их разработки, целенаправленному отбору групп пациентов для проведения клинических испытаний. В то же время создание лекарственных препаратов для лечения отдельных групп пациентов приведет к большей фрагментации рынка.

Недавно вице-президент компании «Glaxo Wellcome» А. Роузес в одном из интервью заметил, что когда больной идет к врачу, его интересуют только 4 вещи: диагноз должен быть точен в 100% случаев, эффективность лекарственного средства — 100%, побочные эффекты — 0% и все это должно предоставляться бесплатно. «Мы будем работать над первыми тремя проблемами», — отметил он. Учитывая эти потребности, биотехнологические компании стали предлагать услуги в проведении исследований по фармакогеномике. Некоторые компании создают базы данных медицинской информации и данных генотипирования больных с определенной патологией. Компании, имеющие геномные базы данных, объединяют их с данными по фармакогеномике и предлагают крупным фармацевтическим компаниям сотрудничество в разработке новых лекарственных средств и оптимизации применения уже используемых препаратов. Кроме того, они разрабатывают диагностические тесты для экспериментального и клинического применения.

Разработка клинических фармакогеномных тестов

Сегодня широко обсуждаются возможности разработки тестов, позволяющих одновременно определять весь «генетический профиль» пациента. Однако пока такие тесты не разработаны. В ближайшем будущем, очевидно, будут применять фармакогеномные тесты, благодаря которым появится возможность определить вероятность возникновения побочных реакций, развивающихся в результате применения конкретного лекарственного препарата или группы лекарственных средств, которые метаболизируются в организме аналогичным образом. Однако для практического применения в клинических целях необходимо, чтобы такие тесты отвечали ряду требований. Они должны быть относительно недорогими и предупреждать о возможности развития выраженных побочных реакций на препарат, который применяют для лечения достаточно большого количества больных. Они должны быть точными, процент ложноположительных или отрицательных результатов должен быть минимальным. Необходимо, чтобы они были автоматизированными и достаточно простыми в применении, чтобы их могли выполнять в обычных клинических лабораториях. Для разработки диагностического теста необходимо идентифицировать соответствующий ген, детерминирующий реакцию организма на действие лекарственного средства. Затем следует провести клинические исследования с участием репрезентативных групп пациентов, чтобы определить, какие последовательности ДНК позволяют предсказать реакцию организма на данное лекарство. После чего необходимо разработать тест, который можно будет использовать в условиях клинических лабораторий.

По мере открытия новых генов и выяснения их свойств возможна разработка и таких тестов, которые одновременно будут определять реакцию организма на самые различные лекарственные препараты. Например, в будущем можно использовать ДНК-чипы, на которых будут расположены последовательности всех известных генов, определяющих типы реакции на различные лекарственные средства.

Использование фармакогеномики на практике

По оценкам специалистов новые лекарственные препараты, при применении которых в клинике будут учитывать индивидуальные реакции организма пациента, могут появиться через 3 года — 5 лет. Но сначала данные фармакогеномики будут использованы для повышения терапевтической эффективности и снижения риска развития побочных реакций в отношении тех лекарственных препаратов, которые уже используют в клинической практике. Например, один из пионеров в области фармакогеномики — французская компания «Genset» — предоставляет комплекс услуг в этой области. Она предлагает фармацевтическим компаниям: 1) проводить идентификацию маркеров и генов, ассоциированных с эффективностью и/или безопасностью лекарственного соединения, используемого в клинической практике или находящегося на стадии разработки; 2) предоставлять исключительные права на патенты открытий, сделанных в ходе проведения таких исследований; 3) переходить от программ по фармакогеномике к использованию генов, ассоциированных с развитием заболеваний, с целью исследования потенциальных «мишеней» для фармакологического воздействия, что позволит разработать лекарственное средство нового поколения. Для предупреждения побочных реакций «Genset» предлагает фармацевтическим компаниям свое участие в разработке лекарственных препаратов с учетом полиморфизма генов, обусловливающих особенности реакции на данный препарат у разных групп пациентов. Компания также может разрабатывать специальные скрининговые фармакогеномные тесты для выявления тех пациентов, у которых высок риск развития побочных реакций. Например, американская компания «Abbott Laboratories» разработала новый лекарственный препарат Zyflo® (цилейтон) для лечения больных бронхиальной астмой. Однако обнаружилось, что приблизительно у 3% пациентов он оказывает токсическое воздействие на печень. Поэтому компания «Abbott Laboratories» заключила в 1997 г. контракт с компанией «Genset» на сумму 22,5 млн долларов США о совместной разработке диагностического теста для генетического скрининга пациентов, которым противопоказано назначение препарата Zyflo®. Другой контракт «Genset» заключила в 1998 г. с компанией «Pharmacia & Upjohn». Согласно условиям соглашения, компания «Genset» предоставит свои фармакогеномные технологии для идентификации маркеров и генов, которые принимают участие в формировании реакции организма на воздействие одного из лекарственных веществ, разработанных компанией «Pharmacia & Upjohn».

А. Спасокукоцкий


Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті