Опыт применения препарата ЛИПРИЛ в лечении больных с метаболическим синдромом

Сердечно-сосудистая патология является одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности в  промышленно развитых странах. Установлено, что комплексное воздействие на такие факторы, как артериальная гипертензия (АГ), курение, дислипидемия и ожирение позволяет в  значительной степени снизить заболеваемость и  летальность от этой патологии среди населения. В  1988 г. профессор Стенфордского университета (США) G. Reaven выделил комплекс сцепленных на  патобиохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), как синдром Х, или метаболический синдром (МС) [4, 5]. Этот синдром является симптомокомплексом связанных между собой нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, механизм которого обусловлен снижением чувствительности тканей к  инсулину. В настоящее время проблема МС приобретает первостепенное значение из-за высокой распространенности (от 5 до 20%) среди популяции. Результаты крупных многоцентровых исследований продемонстрировали тесную взаимосвязь между АГ и другими симптомами МС [1, 3]. Это обусловливает важность своевременного лечения метаболических нарушений, включая медикаментозные и немедикаментозные методы их коррекции. Антигипертензивная терапия — одно из основных направлений лечения МС. При выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать их метаболическую активность и  органопротекторное действие.

Лечение АГ при МС должно соответствовать общим требованиям, предъявляемым к антигипертензивной терапии с учетом имеющихся метаболических нарушений [9]. Таким образом, необходимо:

· начинать лечение с применения одного препарата в минимальных эффективных дозах;

· использовать препараты длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Их применение обеспечивает мягкое и длительное гипотензивное действие, способствует органопротекции и достижению комплаенса пациентов;

· использовать оптимальные комбинации препаратов для достижения максимального терапевтического эффекта и минимизации риска развития побочных явлений;

· переходить к препаратам другого класса при недостаточной эффективности лечения (после повышения дозы предыдущего препарата).

Антигипертензивные препараты должны:

· обеспечивать оптимальный контроль АД в течение суток на уровне, рекомендованном ВОЗ для больных сахарным диабетом (СД): систолического — до 130 мм рт. ст., диастолического — до 80 мм рт. ст.;

· оказывать положительное влияние или быть метаболически нейтральными по отношению к уровню гликемии, чувствительности тканей к инсулину и содержанию липидов в сыворотке крови;

· не влиять на кислотно-основное равновесие и не маскировать клинические проявления гипогликемии.

Большинство исследователей предлагают рассматривать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве средств первого выбора у больных с МС либо с СД [3]. Результаты крупных исследований (UKPDS, ABCD, CAPP) подтвердили, что ингибиторы АПФ достоверно снижают частоту развития осложнений АГ. Доказанная метаболическая нейтральность и выраженный органопротекторный эффект выводят ингибиторы АПФ в число препаратов первого ряда в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии. Отсутствие влияния на углеводный и липидный обмены, хорошая переносимость позволяют принимать препараты этой группы длительно без риска развития тяжелых побочных реакций. Органопротекторный эффект этой группы препаратов был подтвержден результатами многочисленных исследований (HOPE, SAVE, UKPDS, ABCD, CAPP), свидетельствующими, что ингибиторы АПФ способствуют значительному снижению частоты развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, гипертрофии левого желудочка, церебрального атеросклероза, гипертензивной и диабетической нефропатии, а также повышению показателей выживаемости [2]. В результате применения ингибиторов АПФ снижается концентрация ангиотензина II, повышается содержание брадикинина и почечных простагландинов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления [6, 8]. Ингибиторы АПФ восстанавливают баланс вазоактивных эндотелиальных факторов (повышение секреции эндотелием оксида азота, уменьшение выработки эндотелина I), что способствует нормализации тонуса сосудов. Благодаря способности расширять выносящие артериолы клубочков, снижать внутриклубочковое гидростатическое давление и уменьшать проницаемость мембраны клубочков ингибиторы АПФ оказывают нефропротекторное действие [1, 7].

В настоящее время кардиологи, эндокринологи, нефрологи считают ингибиторы АПФ одной из самых перспективных групп лекарственных препаратов, приобретающих особое значение при лечении пациентов с МС с высоким риском развития ИБС.

Исходя из фармакологических особенностей, ингибиторы АПФ распределены на 3 класса (табл. 1).

Таблица 1

Классификация ингибиторов АПФ (L. Opie, 1999)

Класс I

Липофильные ЛС

каптоприл, алацеприл, альтиоприл

Класс II

Липофильные пролекарства

Подкласс IIA

Препараты с  преимущественно почечной элиминацией: беназеприл, хинаприл, периндоприл, цилазаприл, эналаприл

Подкласс IIВ

Препараты с двумя основными путями элиминации: моэксиприл, рамиприл, фозиноприл

Подкласс IIС

Препараты с  преимущественно печеночной элиминацией: спираприл, трандалоприл

Класс III

Гидрофильные ЛС

Лизиноприл, либензаприл, церонаприл

Одним из наиболее перспективных и широко применяемых в настоящее время ингибиторов АПФ является представитель III класса — лизиноприл. Он на длительное время блокирует активность ангиотензинпревращающего фермента, способствует подавлению активности ангиотензина II и уменьшает высвобождение альдостерона. Прием пищи не влияет на скорость его всасывания. После однократного приема препарата его концентрация в крови достигает максимума через 6–8 ч и совпадает с максимальным гипотензивным эффектом, который отмечается уже через 1 час после приема препарата и сохраняется на протяжении 24 ч. При прекращении лечения лизиноприлом синдром отмены не развивается. Данные, полученные в исследовании STOP-2, свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности лизиноприла, которая не уступала таким антигипертензивным препаратам, как блокаторы b-адренорецепторов и диуретики. В исследовании GISSI-3 лизиноприл способствовал улучшению показателей выживаемости пациентов при назначении его с первых суток развития инфаркта миокарда, cнижению частоты развития сердечной недостаточности. При применении лизиноприла у больных СД и нормальным АД (исследование EUCLID) было подтверждено нефропротекторное действие этого лекарственного средства (снижение уровня микроальбуминурии).

На базе отдела дислипидемий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско проведено исследование, целью которого являлось изучение клинической эффективности и фармакодинамических эффектов лизиноприла дигидрата (ЛИПРИЛ производства ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод», Украина) у пациентов с АГ и МС.

В исследование было включено 30 больных (17 женщин и 13 мужчин) с АГ II стадии, средний возраст которых составил 47,8 ± 2,1 года. У 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин) АГ сочеталась с ИБС, стенокардией напряжения I–II функционального класса. У 15 пациентов были диагностированы различные нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе — НТГ, СД, инсулинорезистентность). У 22 больных обнаружены нарушения липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия). Все исследуемые имели избыточную массу тела (средний индекс массы тела равнялся 31,2 ± 1,7 кг/м2, что соответствует ожирению I–II степени), абдоминальное ожирение (окружность талии у женщин и мужчин составляла 91,7 ± 2,1 и 104,5 ± 2,7 см соответственно). Пациенты с проявлениями повышенной чувствительности к лизиноприлу, выраженными нарушениями функции почек, стенозом почечных артерий, аортальным стенозом, бронхиальной астмой, инфекционными и онкологическими заболеваниями в исследование не включались.

Проводили общеклиническое обследование; измеряли уровень глюкозы, инсулина в крови натощак и при выполнении теста на определение толерантности к глюкозе; определяли липидный спектр крови; осуществляли суточное мониторирование АД; ЭКГ; велоэргометрию для верификации ИБС; двухмерную эхокардиографию.

Антигипертензивная эффективность, переносимость и безопасность ЛИПРИЛА оценивали при помощи острого фармакологического теста (в разовой дозе 10 мг) у всех 30 пациентов после отмены гипотензивных препаратов на протяжении двух суток. Препарат принимали в 8.00, после чего в положении сидя через 30 мин; 1; 2; 4; 8; 12 и 24 ч осуществляли контроль АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и возможных побочных реакций исследуемого лекарственного средства. Критерием эффективности препарата считали снижение АД менее 140/90 мм рт. ст. или не менее, чем на 10% от исходного уровня. Результаты острого фармакологического теста продемонстрировали снижение систолического АД у 72% и диастолического АД у 77% больных. Антигипертензивный эффект через 24 ч отмечен у 69% больных.

Следующим этапом исследования явилось изучение антигипертензивного эффекта препарата ЛИПРИЛ в хроническом фармакологическом тесте на протяжении 8 нед. На начальном этапе препарат назначали в дозе 10 мг в сутки. При отсутствии антигипертензивного эффекта, который оценивали на протяжении первой недели приема, дозу препарата повышали до 20 мг в сутки. Контроль эффективности лекарственного средства осуществляли ежедневно, и при необходимости дозу лизиноприла повышали до 30–40 мг в сутки. При анализе полученных данных было выявлено, что средняя доза препарата ЛИПРИЛ составила 15 мг, а максимальная — 25 мг в сутки у пациентов с АГ II стадии, ожирением I степени, в то время как у больных с АГ II стадии, ожирением II степени, НТГ или СД средняя суточная доза достигала 25 мг, а максимальная – 40 мг лизиноприла.

В начале и перед окончанием 8-недельного приема препарата проводили суточное мониторирование АД, двухмерную эхокардиографию, биохимический анализ крови.

Анализ полученных данных подтвердил отсутствие значимого влияния ЛИПРИЛА на ЧСС у пациентов на протяжении двухмесячного приема препарата (Р>0,05). Достоверные результаты получены при оценке антигипертензивного действия ЛИПРИЛА на показатели максимальных значений АД, суточного профиля АД в начале и конце лечения. Отмечалось достоверное снижение максимальных значений систолического и диастолического АД в конце 8-недельного курса лечения ЛИПРИЛОМ по сравнению с исходными (табл. 2): среднесуточное — на 17,8 и 20,8 % соответственно. Обращает на себя внимание положительное влияние ЛИПРИЛА на показатели суточного профиля АД. Так, доля пациентов, у которых до начала лечения отмечали суточный профиль АД «non-dipper», уменьшилась к концу исследования с 41,7 до 22,2%, «night-piker» — с 16,6 до 11,1%. Однако необходимо отметить, что состояние пациентов последней категории было самым тяжелым и для достижения антигипертензивного эффекта им требовалось назначение ЛИПРИЛА в более высоких дозах (25 мг в сутки), а иногда — 2 раза в сутки по 20 мг.

Таблица 2

ЧСС и показатели суточного мониторирования АД у обследованных пациентов при лечении препаратом ЛИПРИЛ

№ п/п

Фазы исследования

ЧСС в 1 мин

Показатели суточного мониторирования АД

Макс. САД, мм рт. ст.

Макс. ДАД, мм рт. ст.

Тип

Встречаемость, %

Сред. индекс САД

Сред. индекс ДАД

1

І фаза

75,4±3,3

176,5±7,9

107,9±3,7

Dipper

41,7

16,8

18,6

Non-dipper

41,7

4,0

9,8

Night-piker

16,6

-4,1

-1,5

2

ІІ фаза

74,2±3,7

144,8±3,1

87,7±2,8

Dipper

66,7

15,3

16,3

Non-dipper

22,2

4,3

8,8

Night-piker

11,1

-10,3

-8,0

Р 1-2

Р>0,05

P<0,01

P<0,05

?

На фоне приема препарата ЛИПРИЛ по результатам двухмерной эхокардиографии была установлена тенденция к повышению сократительной способности левого желудочка (ЛЖ), что проявилось в увеличении фракции выброса на 5,3% и уменьшении конечно-систолического объема ЛЖ на 7,2% (табл. 3). По данным биохимического исследования крови не было выявлено существенного влияния ЛИПРИЛА на показатели уровня глюкозы в крови, в то время как при анализе липидного спектра крови отмечена тенденция к снижению уровней общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, что может быть связано с соблюдением гиполипидемической диеты и уменьшением массы тела пациентов за указанный срок наблюдения (табл. 4).

Таблица 3

Структурно-функциональное состояние миокарда
у пациентов на фоне приема препарата ЛИПРИЛ и внутрисердечной гемодинамики

Показатель

Начало лечения

8 недель приема препарата

Конечный диастолический размер, см

5,0±0,9

5,1±0,5

Конечный систолический размер, см

3,4±0,2

3,2±0,3

Фракция выброса, %

59,6±0,6

62,4±0,8

Межжелудочковая перегородка, см

1,1±0,2

1,1±0,3

Толщина задней стенки ЛЖ, см

1,0±0,5

1,0±0,3

Таким образом, результаты острого и хронического фармакологического теста свидетельствуют о выраженном антигипертензивном эффекте препарата ЛИПРИЛ, его хорошей переносимости (побочный эффект в виде сухого кашля возник у одного пациента), отсутствии негативного влияния на состояние углеводного и липидного обмена, позитивном влиянии на сократительную способность миокарда. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата ЛИПРИЛ производства ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» при лечении больных с АГ и МС. Установлено, что рекомендуемая доза препарата ЛИПРИЛ для больных с АГ II стадии и ожирением I степени составляет 15 мг один раз в сутки, а для больных с АГ II стадии, ожирением II степени, НТГ или СД она должна быть повышена до 25 мг один раз в сутки (максимальная доза 40 мг в сутки).

Таблица 4

Данные биохимического исследования крови у обследованных пациентов на фоне приема препарата ЛИПРИЛ

Показатели

Начало лечения

8 недель приема препарата

Холестерин, ммоль/л

6,1±0,3

5,5±0,3

Триглицериды, ммоль/л

2,1±0,3

1,3±0,4

Глюкоза, ммоль/л

4,7±0,4

5,1±0,5

Препарат ЛИПРИЛ производства ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» не оказывал неблагоприятного действия на липидный и углеводный метаболизм и продемонстрировал позитивное влияние на сократительную способность ЛЖ у пациентов с МС.

Все вышесказанное позволяет рассматривать ЛИПРИЛ как препарат выбора при лечении АГ у больных с МС.?n

ЛИТЕРАТУРА

1. Артеріальна гіпертензія – медико-соціальна проблема. Методичний посібник.– К., 2002.– 101 с.

2. Лутай М.И. Ангиопротекторное, противоатеросклеротическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Укр. кардиол. журн.–2002. – № 6 (додаток).– С. 4–12.

3. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.– К.: Морион, 2001.– 72 с.

4. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988 dec; 37 (12): 1595–607.

5. Reaven G.M. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia role in hypertension, dyslipidemia and coronary heart disease // Am. Heart J. — 1991; 1283–1288.

6. Schrier R.W., Estacio R.O. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 196–9.

7. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Кардиология.– 1997.– № 12.– С. 37–41.

8. Fabiani M.E., Dinh D.T., Nassis L. Angiotensin-converting enzyme: Basic properties distribution and functional role // Hypertension.—2000.– P. 90–100.

9. WHO: International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension, 1999.

Е.И. Митченко, д-р мед. наук, проф.,
В.Ю. Романов, отдел дислипидемий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско

FDA одобрило новый дизайн упаковок для 16 препаратов компании «Merck&Cо.»

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті