Який шлях обрати? Вивчення біоеквівалентності препаратів в Україні

Ігор Зупанець

Рівень біоеквівалентності та біодоступності препаратів багато в чому визначається не лише властивостями їх складових, а й технологією та умовами виробництва лікарських засобів. Цей аспект досить докладно висвітлили у доповідях Ігор Зупанець, завідуючий кафедрою клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національного фармацевтичного університету, та Ольга Баула, в.о. директора департаменту з фармацевтичної діяльності — начальник відділу фармацевтичної технології лікарських форм ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України. І. Зупанець навів порівняльну характеристику деяких аспектів обігу інноваційних та по суті аналогічних (генеричних) препаратів. Як повідомив доповідач, у світі щорічно синтезується близько 30 тис. нових молекул з потенціалом, достатнім для того, щоб стати діючою речовиною нових лікарських засобів. Але це зовсім не означає, що щорічно створюється така ж кількість інноваційних препаратів. Адже більшість молекул «відсіюється» ще на попередніх етапах дослідження їх властивостей і лише близько 2000 «новачків» допускаються до проведення доклінічної фази вивчення. Близько 250 найменувань нових молекул не проходять «конкурс» в ході І–ІІІ фази клінічних досліджень, і лише 8 «щасливчиків» з 30 тис. витримують всі «іспити», втілюються в новий препарат і потрапляють на фармацевтичний ринок. Характерно, що через декілька років на ринку залишається лише 1 лікарський засіб із 8 названих, інші просто не витримують конкурентної ринкової боротьби. Що ж очікує оригінальний лікарський засіб на ринку? Як зазначив І. Зупанець, окрім перспективи стати всесвітньо відомим брендом і отримати «титул» блокбастера, — коли обсяги реалізації певного виду продукції в грошовому вираженні сягають 1 млрд дол. США — практично кожен інноваційний препарат рано чи пізно гарантовано очікує доля копіювання — появи на фармацевтичному ринку по суті аналогічного лікарського засобу. В середньому їх кількість на ринку сягає максимального значення приблизно через 20 років після виходу на нього оригінального препарату. В цій ситуації фахівцям фармацевтичного ринку важливо усвідомити, які чинники впливають на рівень популярності оригінальних і генеричних препаратів. Як зазначив доповідач, ці фактори можуть бути розподілені таким чином: економічні, соціальні, фактор часу та доведеної клінічної ефективності. Якщо охарактеризувати оригінальний препарат за цими параметрами, то вартість його розробки становить, як правило, декілька десятків чи навіть сотень мільйонів доларів США. Час від синтезу нової фармацевтичної субстанції до появи на ринку оригінального препарату становить в середньому 15 років. Рівень доказової ефективності інноваційного препарату, як правило, дуже високий: відповідні дослідження проводяться з урахуванням вимог належної клінічної (Good Clinical Practice, GCP) та належної лабораторної практики (Good Laboratory Practice, GLP) і грунтуються виключно на принципах доказової медицини. Недоліком оригінальних лікарських засобів можна вважати, як правило, їх високу вартість і цінову недоступність для широкого кола споживачів, зокрема соціально незахищених верств населення. Вартість розробки аналогічного по суті препарату, як правило, в десятки разів менша порівняно з такою для оригінального лікарського засобу. На фармацевтичному ринку перші генеричні препарати, як правило, з’являються практично відразу після закінчення дії патентного захисту на інноваційний препарат. Ефективність і рівень безпеки генеричних препаратів наводиться порівняно з аналогічними показниками оригінальних препаратів. Економічно по суті аналогічні препарати більш доступні широким верствам населення порівняно з оригінальними препаратами, що зумовлено їх нижчою собівартістю.

Спектр затрат на створення оригінального та по суті аналогічного препарату виглядає так:

• оригінальний препарат: наукова ідея щодо створення нового препарату, її обгрунтування; цілеспрямований синтез чи випадковий скринінг — 15% суми всіх витрат; розробка спеціальних технологій виробництва і методів аналітичного контролю — 15%; масштабні доклінічні вивчення властивостей субстанції, в т.ч. і в експериментах на тваринах, — 15%; клінічна апробація та І–ІІІ фаза клінічних досліджень — 22–25%; налагодження серійного виробництва та масове виведення на ринок — 27–30%;
• генеричний препарат: затрати на адаптацію методик синтезу діючої речовини під власні технологічні можливості та валідацію методів її аналітичного контролю становлять 5–10% загальної суми витрат, пов’язані із запуском виробництва та виведенням на ринок генеричного препарату, вартість дослідження біоеквівалентності якого відповідно становить 30–40%; налагодження серійного виробництва, виведення препарату на ринок і маркетингова підтримка — 50–60%. Очевидно, що кінцева вартість оригінального препарату залежить від масштабності проведених клінічних досліджень його властивостей та рівня рекламної активності компаніївиробника на ринку, генеричного ж препарату — переважно від затрат компанії, пов’язаних із промоцією їх продукції на ринку.

І. Зупанець навів перелік фармацевтичних факторів, які впливають на біоеквівалентність. Їх можна розподілити таким чином: якість і фізико-хімічні властивості фармацевтичної субстанції; властивості допоміжних речовин; умови зберігання фармацевтичної субстанції та готових лікарських форм; особливості технології виготовлення препаратів.

Так, якість фармацевтичної субстанції суттєво залежить від такого явища, як проста хімічна модифікація — зміна частини молекули зі збереженням структури, відповідальної за фармакологічний ефект, — та ступеня очистки від проміжних продуктів реакції (токсичні домішки і продукти деградації). Фізико-хімічні властивості субстанції залежать від дисперсності діючої речовини, яка визначає рівень її розчинності, ступінь і швидкість резорбції, концентрації в біологічних рідинах і, врешті-решт, прояв фармакологічного ефекту. У межах встановлення фізико-хімічних властивостей субстанції також важливо пам’ятати про можливість поліморфізму і оптичних змін — здатність молекули змінювати кристалічну структуру, що може суттєво впливати на ступінь прояву фармакологічного ефекту та побічних реакцій.

Вплив якості та характеристик допоміжних речовин на властивості препарату чітко виражений при місцевому застосуванні деяких лікарських засобів, коли ступінь всмоктування через шкіру діючої речовини залежить від їх здатності змінювати структуру епідермісу за рахунок розщеплення ліпідного шару мембран його клітин.

Технологічний процес виготовлення може впливати на рівень біоеквівалентності препаратів у разі відсутності стандартизації в процесі виготовлення продукції; труднощів, пов’язаних із відтворенням деяких операцій виробництва; недостатньо сучасного і технологічно адекватного обладнання.

Ольга Баула

Як же має бути організоване виробництво генеричних препаратів, щоб кінцева продукція відповідала необхідному рівню біоеквівалентності та біодоступності? Відповідь на це запитання дала О. Баула. Так, одна з передумов виробництва генеричних препаратів належної якості — правильний підхід до його планування та організації.

Розділ реєстраційного досьє препарату «Фармацевтична розробка» має містити інформацію про розробку готового лікарського засобу, яка переконливо підтверджує, що вибрана лікарська форма, запропонований склад і технологія виробництва препарату дозволяють досягти мети, зазначеної в заявці на препарат.

Мета і зміст фармацевтичної розробки має включати: визначення оптимального компонентного складу лікарського засобу; обгрунтування специфікацій якостей діючої та допоміжних речовин препарату, із зазначенням відповідних показників, які можуть вплинути на якість чи безпеку готової продукції; розробку оптимальної лікарської форми майбутнього препарату; обгрунтування вибору та шляху оптимізації технологічного процесу з виготовлення лікарських засобів; обгрунтування специфікацій якості готового лікарського засобу; обгрунтування вибору методики оцінки ефективності та безпеки генеричного препарату.

Для діючих речовин при фармацевтичній розробці мають бути надані: обгрунтування вибору діючої речовини, що відповідає кінцевій меті виробництва; дані про сумісність діючої речовини із допоміжними засобами, а в разі виготовлення комбінованих препаратів — між різними фармацевтичними субстанціями; «критичні» та перемінні фізико-хімічні властивості діючої речовини (розчинність, проникність, поліморфізм), які можуть стати причиною нееквівалентності препарату.

Для допоміжних речовин у фармацевтичній розробці мають бути наведені такі дані: обгрунтування вибору допоміжних речовин, у т.ч. їх якісні та кількісні характеристики, які можуть вплинути на функціональні властивості препарату; інформація про функцію кожної допоміжної речовини; пояснення щодо необхідності використання антимікробних консервантів і антиоксидантів, а також експериментальні результати досліджень, які підтверджують доцільність їх застосування; дані щодо сумісності та раціональності спільного застосування допоміжних речовин.

Щодо лікарської форми має бути зібране таке досьє: резюме з розробки складу та вибору лікарської форми; різниця (якщо така є) між складом препарату, який використовувався у клінічних дослідженнях, та складом, який наведено в заявці (склад препарату, який буде випускатися серійно); дані порівняльних досліджень властивостей різних лікарських форм in vivo та in vitro; обгрунтування необхідності надлишків інгредієнтів при виробництві лікарських засобів; перелік фізико-хімічних властивостей конкретної лікарської форми (розчинність, агрегація, реологічні властивості) з акцентом на «критичних» та змінних параметрах, які можуть вплинути на функціональну характеристику препарату; експериментальні дані, які підтверджують ефективність і безпеку заявленої лікарської форми.

Вікторія Лібіна

Аргументація змісту досліджень щодо фармацевтичної розробки технологічного процесу має включати: обгрунтування вибору та оптимізації технологічного процесу; визначення критичних стадій виробництва та критерії їх прийнятності; встановлення вимог до валідації; інформацію щодо контролю в процесі виробництва; обгрунтування показників якості в специфікації готового лікарського засобу; інформацію про принципові відмінності в процесах виробництва генеричного препарату з оригінальним, які можуть вплинути на якість, ефективність і рівень безпеки кінцевого продукту.

На завершення свого виступу О. Баула зазначила, що результати досліджень щодо фармацевтичної розробки мають переконливо гарантувати високий ступінь вірогідності того, що кожна одиниця кожної серії лікарського засобу, які виробляють як для дослідження, так і в умовах серійного промислового виробництва, буде мати якість, яка відповідає його запланованому застосуванню. На основі результатів фармацевтичної розробки виробник затверджує перелік постачальників фармацевтичних субстанцій та допоміжних речовин, виробничу рецептуру і методику виготовлення препаратів, коригує умови зберігання і транспортування готової продукції. Фармацевтична розробка також є основою для вибору методу оцінки ефективності та безпеки генеричних препаратів.

Питання оцінки надійності й точності біоаналітичних методик з визначення рівня біоеквівалентності генеричних препаратів було висвітлено у доповіді Вікторії Лібіної, завідуючої лабораторією фармакокінетики, біоеквівалентності та токсикології ДП «Державний науковий центр лікарських засобів» МОЗ та НАН України.

Мета валідації біоаналітичного методу — демонстрація його надійності для кількісного визначення концентрації активної субстанції в певному біоматеріалі. Валідація біоаналітичних методик буває повною, частковою, перехресною. Повна валідація включає встановлення всіх валідаційних параметрів біоаналітичного методу, який використовується вперше. Проводиться повна валідація за необхідності модифікації раніше повністю валідованого методу. Наприклад, у разі використання цього валідованого методу іншою лабораторією, зміни аналітичної методики, антикоагулянта чи самого біоматеріалу, зміни діапазону вимірюваних концентрацій тощо. Перехресна валідація проводиться за необхідності порівняння валідаційних характеристик двох валідованих методів — нового і вже існуючого. В інших випадках допускається проведення неповної валідації.

Сергій Сур

Які ж саме параметри біоаналітичних методик з визначення біоеквівалентності генеричних препаратів підлягають валідації? Як зазначила доповідач, це: стабільність — стійкість маточних стандартів у розчинах і речовини, яка тестується, в біоматеріалі; специфічність — здатність методу диференційовано однозначно визначати необхідну речовину в присутності інших компонентів проби; чутливість — найменша кількість речовини, яку може бути виявлено та кількісно визначено даним біоаналітичним методом; межа кількісного визначення — мінімальна концентрація речовини в біопробі, яку можна кількісно визначити з необхідною правильністю і точністю; правильність — характеризує ступінь відповідності між відомим точним значенням концентрації речовини, яка тестується, в біопробі та значенням, отриманим в результаті даної біоаналітичної методики; точність — демонструє ступінь близькості за значенням результатів індивідуальних повторних вимірювань, виконаних даним біоаналітичним методом, на різних аліквотах одного й того ж однорідного зразка біопроби; ступінь екстракції — реакція детектора, яка спостерігається при аналізі певної речовини, добавленої в певній кількості в біоматеріал, з подальшою її екстракцією з біоматеріалу порівняно з реакцією детектора, яка спостерігається при аналізі стандартного зразка в тій самій концентрації.

На завершення семінару Сергій Сур, заступник Головного державного інспектора України з контролю якості лікарських засобів, зазначив, що реальна перспектива запровадження в нашій державі обов’язкового визначення біоеквівалентності лікарських засобів вже сьогодні зумовлює необхідність перегляду деяких напрямків і стилю роботи регуляторних органів вітчизняної фармацевтичної галузі. Так, доповідач вважає доцільним створення спеціальних підрозділів та робочих груп, які б займалися питанням оптимізації процесу запровадження в Україні на національному рівні досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів і відповідно брали участь у визначенні та вилученні з фармацевтичного ринку продукції, яка не відповідає цьому критерію якості. Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів готова співпрацювати з ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України для вирішення цих проблем. Як зазначив С. Сур, позитивну роль у підготовці до запровадження на національному рівні визначення рівня біоеквівалентності генеричних препаратів відіграють щорічні тури тестування аналітичних лабораторій, які проводить Державна інспекція. Це допомагає виявити відповідні заклади, стан матеріально-технічної бази і кадровий потенціал яких дозволяє доручити їм проведення досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів. n

Олександр Сіроштан,
фото Ігоря Кривінського