Современные подходы к лечению онихомикозов

Пройти тест

Онихомикоз (греч. onyx, onychos — ноготь, mykez — гриб) — инфекционное поражение ногтевой пластинки, вызванное патогенными и условно-патогенными грибами (Скрипкин Ю.К. и соавт., 2009). Грибковые заболевания ногтей отмечают у 2–26% взрослого населения. Причем заболеваемость онихомикозами повышается с возрастом в 2,5 раза через каждые 10 лет (Климко Н.Н., 2007). Этому способствует нарушение периферического кровообращения в дисталь­ных отделах конечностей, медленный рост ногтей, снижение естественной резистентности организма, иммунодефицитные состояния, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания кожи, сопровождающиеся аномалией ороговения (ихтиоз, псориаз). Поражение ногтей (онихомикоз) чаще всего является результатом микоза кожи кистей и стоп (Сергеев А.Ю. и соавт., 2008).

Основными возбудителями онихомикоза являются Trichophyton rubrum и Trichophyton interdigitale (91%), дрожжеподобные (6%) и плесневые грибы (3%) (Рукавишникова В.М., 2003). Различают следующие типы онихомикоза:

• нормотрофический тип — поражение ногтей без их утолщения и подногтевого гиперкератоза, проявляется ломкостью ногтевых пластинок и появлением в их толще полос желтовато-серого цвета;
• гипертрофический — возникает при отсутствии лечения или неэффективном лечении грибкового поражения ногтей. При этом вначале развивается подногтевой гиперкератоз, утолщение ногтевой пластинки появляется позже и длительно сохраняется после завершения лечения;
• атрофический тип характеризуется истончением, нарушением роста и последующим отделением ногтя от ногтевого ложа (Сергеев А.Ю., 2007).

По локализации различают следующие формы онихомикоза: дистальный — поражение ногтя у свободного края, латеральный — поражение боковых сторон, проксимальный — поражение заднего валика, и тотальный — поражение всего ногтя (Scher R.K. et al., 2007).

Трудности лечения онихомикозов обусловлены наличием исходной устойчивости у микромицетов, которая является видовой характеристикой и отмечается у части штаммов микроорганизмов определенного вида, или приобретенной устойчивостью. Механизм приобретенной резистентности связан с мутациями, приводящими к появлению и отбору штаммов, менее чувствительных к антимикотикам, а также с появлением в грибковой клетке транспортных систем, осуществляющих активное выведение молекул антимикотиков (Страчунский Л.С. и соавт., 2007).

Противогрибковые лекарственные средства оказывают фунгицидный и фунгистатический эффекты. Фунгицидный эффект реализуется за счет разрушения важных структур клеток гриба или останавливает процессы, обеспечивающие основные жизненные функции грибковой клетки, которые приводят к ее гибели. Фунгистатический эффект заключается в подавлении размножения клеток гриба путем угнетения синтеза биоматериала, необходимого для их построения или ингибирования митоза (Разнатовский К.И. и соавт., 2003).

Антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических лекарственных средств. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков: антибиотики — гризаны (гризео­фульвин), полиены (амфотерицин В, нистатин, натамицин); азолы — имидазолы (бифоназол, кетоконазол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.); аллил­амины (нафтифин, тербинафин); производные морфолина (аморолфин); производные оксипиридона (циклопирокс); детергенты и антисептики (йодофоры, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) (Зайченко А.В. и соавт., 2012).

Все препараты для лечения онихомикозов классифицируют на две большие группы: препараты системного (полиены, имидазолы, триазолы) и топического действия (аллиламины, некоторые азолы, оксипиридоны, детергенты, антисептики и др.). Препараты для системного применения используют только в лечении глубоких генерализованных микозов, поскольку они могут вызывать большое количество побочных эффектов.

Особенностями строения клеток гриба являются наличие клеточной стенки, отсутствующей в клетках человека, и строение клеточной мембраны гриба, которая включает не холестерин (как в клетках человека), а эргостерол, обеспечивающий целостность мембраны, рост и пролиферацию клеток гриба, контролирующий функцию и деятельность ассоциативных с мембраной ферментов. Угнетение синтеза эргостерола разрушает клетки гриба. Компоненты клеточной стенки и эргостерол являются основными специфическими мишенями для антимикотиков (Сергеев А.Ю., 2007).

Для лечения онихомикозов гризеофульвин и полиеновые антибиотики не применяются из-за низкой эффективности и высокой частоты возникновения побочных эффектов (Разнатовский К.И. и соавт., 2003). В настоящее время при онихомикозах применяют противогрибковые средства ІІ поколения — имидазолы (бифоназол и др.) и антимикотики ІІІ поколения — триазолы (флуконазол, итраконазол) и аллиламины (тербинафин и нафтифин) (Скрипкин Ю.К. и соавт., 2009).

Механизм действия основных групп антимикотиков, применяемых в терапии онихомикозов, обусловлен влиянием на ферментативные системы, обеспечивающие синтез эргостерола. Биосинтез эргостерола включает 4 стадии:

• образование мевалоновой кислоты (ключевые ферменты — 3-гидрокси-3-метил­глутарил-КоА-синтаза, 3-гидрокси-метилглутарил-КоА-редуктаза);
• превращение мевалоновой кислоты в сквален (ключевой фермент — скваленсинтаза);
• образование ланостерола путем циклизации сквалена (ключевые ферменты — сквален­эпоксидаза, скваленциклаза);
• модификация ланостерола до эргостерола (ключевой фермент — цитохром Р450-зависимый фермент 14-альфа-диметилаза) (Климко Н.Н., 2007).

Механизм фунгицидного действия аллиламинов связан с нарушением 3-й стадии биосинтеза эргостерола путем инактивации фермента скваленэпоксидазы, что приводит к дефициту эргостерола в клеточной мембране и накоплению в грибковой клетке сквалена — токсического вещества, вызывающего гибель клетки гриба (Сергеев А.Ю. и соавт., 2007). Препараты этой группы не оказывают влияния на систему цито­хрома Р450, поэтому не влияют на синтез стероидных структур человека, который осуществляется при участии цитохром Р450-зависимого фермента 14-альфа-диметилазы. Ввиду того, что многие лекарственные средства метаболизируются системой цитохрома Р450, тербинафин и нафтифин можно назначать при онихомикозе лицам пожилого возраста при наличии у них сопутствующей патологии, требующей приема других лекарств (Ващенко О.О. и соавт., 2009).

Азолы нарушают 4-ю стадию биосинтеза эргостерола, ингибируя модификацию ланостерола до эргостерола путем инактивации цитохром Р450-зависимого фермента 14-альфа-диметилазы, что обеспечивает фунгистатический эффект. При использовании высоких концентраций азолы могут оказывать фунгицидный эффект путем угнетения функции фосфолипидов, торможения биосинтеза жирных кислот и активации оксилазно-пероксилазной системы, что способствует накоплению токсических эндопероксидов, вызывающих цитолиз клетки гриба (Скрипкин Ю.К. и соавт., 2009).

Способность азолов ингибировать цитохром Р450-зависимые реакции может оказывать существенное влияние на синтез стероидных гормонов, простагландинов, витамина D и холестерина в макроорганизме. В зависимости от структуры азола степень влияния на эти реакции разная. Например, флуконазол имеет бóльшую тропность к цитохром Р450-зависимым ферментам грибов, чем другие азолы и, соответственно, лучший профиль безопасности. Поэтому при применении флуконазола реже выявляют побочные эффекты, связанные с нарушением синтеза стероидных гормонов, и признаки остео­пороза, обусловленные снижением содержания витамина D (Климко Н.Н., 2007).

Важной является способность азолов в низких концентрациях способствовать переходу дрожжевой фазы гриба Candida в мицелиальную фазу, что блокирует развитие патологического процесса, так как является важной составляющей патогенеза развития кандидоза (Разнатовский К.И. и соавт., 2003).

Лечение онихомикозов может быть местным, системным и комбинированным. Комбинированная терапия сочетает местное лечение с системным, что дает возможность снизить дозу и сократить сроки приема системного антимикотика (Сергеев Ю.В., 2003). К числу наиболее перспективных средств для топической терапии онихомикозов относят производные аллиламинов, в частности нафтифин.

Одним из важнейших компонентов, определяющих эффективность фармакотерапии, является комплаентность пациента. Современные антимикотики должны быть представлены в нескольких лекарственных формах, что позволит удовлетворить потребности различных групп пациентов, обеспечив им для удобства минимальную кратность приема. Кроме того, предпочтителен краткий курс терапии, что достигается за счет сохранения терапевтической концентрации препарата в ногтевой пластинке после окончания лечения и является механизмом предупреждения рецидивов (Климко Н.Н., 2007).

Для назначения системной терапии необходимо определить клиническую форму онихомикоза, локализацию грибкового поражения, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний и их лечение, видовую чувствительность выделенного гриба к избранному антимикотику, что повышает успех этиотропной терапии онихомикоза. Показаниями к системному лечению онихомикоза являются: хронизация и распространенность грибкового процесса, склонность к рецидивам, неэффективность местного лечения (Ващенко О.О. и соавт., 2009).

К препаратам системного действия, применяемым для лечения грибковых поражений ногтей, относятся тербинафин, итраконазол и флуконазол (Климко Н.Н., 2007). Эти препараты демонстрируют высокую эффективность при лечении тяжелых и среднетяжелых форм онихомикозов. Следует отметить, что данные препараты вызывают большое количество системных побочных эффектов; их нерациональное назначение приводит к повышению резистентности и возникновению дисбиотических осложнений терапии. Все вышеперечисленные препараты азолов оказывают мощное воздействие на систему цитохрома Р450, что значительно повышает риск нежелательных лекарственных взаимодействий и возникновения побочных эффектов препаратов, которые метаболизируются посредством системы цитохрома Р450. Кроме того, еще одним важным фактором, определяющим эффективность фармакотерапии, является комплаентность пациентов, а применение системных антимикотиков может значительно снижать этот показатель. Пациенты предпочитают использовать топические лекарственные формы, так как они более просты в применении, не требуют коррекции режима приема других лекарственных средств, а также изменения диеты и привычного образа жизни. Местные антимикотики не только очень просты в применении, но и позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов с онихомикозами (см. Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки).

Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки

Поражению ногтя предшествовала травма (механическая, химическая)	Да	Необходимо проведение санитарно-гигиенической обработки пораженных ногтей, применение раствора или крема с противовоспалительным, антибактериальным, фунгицидным действием, например, Экзодерила. Если в течение 7 дней нет улучшения, необходимо обратиться к врачу-дерматологу
Нет
В последнее время вы контактировали с людьми или животными, имеющими заболевания кожи; посещали бассейны, душевые, спортивные клубы и т.п., нарушали гигиенический режим, носили тесную обувь?	Нет	Принимаете ли вы в данное время какие-либо из перечисленных лекарственных средств: глюкокортикостероиды, цитостатики, антибиотики, противотуберкулезные препараты?
Да		Да
У вас поражено более 3 ногтевых пластинок? Площадь поражения более ½ ногтевой пластинки?	Да	Вам необходимо проконсультироваться с:• лечащим врачом относительно коррекции фармакотерапии;• врачом-дерматологом для уточнения диагноза и назначения лечения
Нет
Имеется ли у вас утолщение ногтевой пластинки? Отмечено ли у вас истончение ногтевой пластинки и ее отделение от ногтевого ложа?	Да	Вам обязательно необходимо обратиться к врачу-дерматологу для уточнения диагноза и назначения лечения
Нет
Отмечается ли у вас появление ломкости, изменение цвета ногтевой пластинки?	Да	Вам показан один из фунгицидных препаратов местного действия, например, Экзодерил (раствор или крем). Для уточнения диагноза необходимо обратиться к врачу-дерматологу

Топическое лечение онихомикозов имеет ряд преимуществ — антимикотик наносится непосредственно на пораженные ногтевые пластинки, быстро всасывается, накапливается в количествах, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию, длительно сохраняется в очаге поражения, вызывает минимум системных побочных эффектов. Критериями для назначения топической терапии являются ограниченное поражение ногтей (не более 1–3 ногтевых пластинок) и не более ½ площади ногтя с дистального края (Сергеев Ю.В., 2003).

Лечение начинают с удаления пораженной части ногтевой пластинки механически или при помощи кератолитических средств — наложения пластыря или мягкого лекарственного средства, содержащих 40% мочевины (Сергеев А.Ю., 2008). Затем на ногтевую пластинку наносят антимикотик, например, нафтифин. Лекарственные формы тербинафина — раствор, гель, крем, спрей — также применяются для лечения микоза ладоней и стоп с одновременным нанесением препарата на интактные ногтевые пластинки с целью профилактики (Климко Н.Н., 2007). Кроме того, для лечения онихомикозов применяют специфические лекарственные формы — лаки для ногтей (Lecha M. et al., 2005), в состав которых входят аморолфин (производное морфолина) и циклопирокс (производное оксипиридона). Лаки с производными морфолина и оксипиридона не так давно были представлены на фармацевтическом рынке Украины, но не нашли широкого применения в связи с их высокой стоимостью; в настоящее время эти препараты не зарегистрированы в Украине (Ващенко О.О. и соавт., 2009). Сравнительная характеристика наиболее перс­пективных препаратов для топического лечения онихомикозов — нафтифина и бифоназола — представлена в таблице.

Одним из самых популярных в Украине антимикотиков для топического лечения онихомикозов является препарат Экзодерил производства компании «Sandoz», Швейцария. В его состав входит нафтифин (группа аллиламинов). Выпускается в форме раствора (для наружного применения) и крема. Его можно применять в виде монотерапии, а также в комплексной терапии с препаратами системного действия (Коваленко В.Н. и соавт., 2011).

Перед применением антимикотика необходимо максимально удалить пораженную часть ногтя ножницами или пилкой для ногтей. Ногти можно обработать кератолитическим средством. Раствор наносят на высушенные ногти с фронтально-дистальной части ногтя 2 раза в сутки (Сергеев А.Ю. и соавт., 2007). Курс лечения нафтифином — 6 мес.

Противопоказанием к применению Экзодерила является повышенная чувствительность к нафтифину или вспомогательным веществам препарата. Нельзя наносить раствор или крем на раневую поверхность. Препарат можно применять в период беременности и кормления грудью только после тщательной оценки врачом соотношения польза/риск. При применении Экзодерила в период кормления грудью необходимо исключить попадание препарата на кожу и в желудочно-кишечный тракт ребенка. Нафтифин не оказывает фотосенсибилизирующего действия, поэтому его можно использовать в любое время года. На данный момент не поступало сообщений о передозировке препарата. Не выявлено случаев взаимодействия нафтифина с другими лекарственными средствами (Коваленко В.Н. и соавт., 2011).

Экзодерил имеет ряд преимуществ перед другими противогрибковыми препаратами. Нафтифин обладает высокой избирательностью действия по отношению к грибковой клетке, поскольку фермент скваленэпоксидаза, который он ингибирует, у грибов в 10 000 раз более чувствительный, чем аналогичный фермент у человека (Скрипкин Ю.К. и соавт., 2009). Нафтифин проявляет высокую фунгицидную активность и минимальную выраженность побочных эффектов. Оказывает антибактериальное действие в отношении различных грамположительных и грам­отрицательных патогенных микроорганизмов. Проявляет противовоспалительную активность, уменьшает зуд (Климко Н.Н., 2007).

Нафтифин относится к липофильным со­единениям, хорошо проникает в ногтевую пластинку, где его концентрация значительно превышает минимальную подавляющую концентрацию для основных возбудителей онихомикозов, длительно сохраняется в тканях. Это обеспечивает пролонгированное действие Экзодерила, снижает вероятность возникновения рецидива онихомикоза, уменьшает продолжительность курса лечения (Страчунский Л.С. и соавт., 2007).

При местном лечении онихомикоза важным является выбор лекарственной формы противогрибкового средства. В ходе сравнительного клинического исследования с участием пациентов с явлениями дистального онихомикоза (у всех больных был выделен мицелий патогенного гриба Trichophyton rubrum) и умеренным гиперкератозом было установлено, что для лечения лучше всего использовать Экзодерил в форме водно-спиртового раствора. Раствор Экзодерил, меченый бриллиантовой зеленью, наносился на фронтально-дистальную часть пораженной ногтевой пластинки. Раствор интенсивно проникал в структуры пораженного ногтя. Лаки и мази на гидрофобных основах, как показали исследования с использованием метода видеодерматоскопии, не могут в достаточном количестве проникать в те структуры ногтя, где локализуется мицелий гриба, что затрудняет устранение патологического процесса (Сергеев А.Ю. и соавт., 2007).

Преимуществом нафтифина является отсутствие влияния на цитохром Р450-зависимые ферментативные реакции, в том числе на синтез стероидных гормонов, простагландинов, витамина D и холестерина в макроорганизме. Препарат не изменяет клиренса лекарственных препаратов, которые метаболизируются с участием этой системы.

Экзодерил можно рекомендовать для лечения онихомикоза у пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими применения лекарственных средств других групп (Климко Н.Н., 2007).

Использование Экзодерила для лечения онихомикозов имеет значительные фармакоэкономические преимущества по отношению к другим антимикотикам — в основном за счет уменьшения количества побочных эффектов и повышения эффективности терапии, уменьшения количества рецидивов и частоты возникновения эпизодов суперинфекции. Кроме того, применение Экзодерила в составе комбинированной терапии позволяет снижать дозу системных антимикотиков, что в целом приводит к снижению частоты возникновения побочных эффектов терапии и общей стоимости лечения (Сергеев А.Ю., 2007).

Таким образом, Экзодерил (производство компании «Sandoz», Швейцария) является надежным и доступным препаратом выбора для местного лечения онихомикозов.

Список использованной литературы

1-04-ЕКЗ-ОТС-0214

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических специалистов

Пройти тест

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!