Требовательное общество — здоровая и сильная фармацевтическая отрасль

Рекомендации, содержащиеся в отчете, не вполне соответствуют позиции правительства Великобритании, которое стремится уменьшить регуляторное давление на отрасль. Это отметил Дэвид Хинчлифф, председатель Комитета, подчеркнув, что более жесткая позиция регуляторных органов будет работать на благо общества. «Фармацевтическим компаниям необходимы руководство и регуляция, и этого в настоящее время не хватает», — сказал Д. Хинчлифф, представляя отчет. «Фармацевтическая отрасль чрезвычайно сильная и оказывает влияние на все сферы здравоохранения. В последнее время мы слишком полагаемся на лекарственные препараты. Назначают их избыточно, и в результате страдают пациенты» [2].

Наличие сильной и независимой регуляторной системы, действующей в интересах здравоохранения, является не только жизненно важным для общества, но и основополагающим для нормального функционирования фармацевтической отрасли. Последняя является бизнесом с определенными обязательствами перед инвесторами, и регуляторная система должна предполагать, что отрасль будет использовать любые легальные возможности для получения дохода от инвестиций, отмечается в отчете. Фармацевтическая отрасль в свою очередь оказывает выраженное влияние на регуляторную политику. Ожидается, что это влияние будет усиливаться в процессе принятия международных регуляторных стандартов. Так, согласно требованиям Международной конференции по гармонизации (ICH) MHRA не имеет доступа к каждому отчету об аудите клинического испытания — важному документу о соблюдении стандартов GCP. В соответствии с нормами ICH MHRA может запрашивать аудиторский отчет для ознакомления только при подозрении на серьезное несоответствие стандартам, в других же случаях оно получает только сертификат, подтверждающий проведение аудиторской проверки. То есть в отчете об аудите может быть указано о фактах серьезных нарушений, но сотрудники регуляторного органа имеют право ознакомиться с документом только при наличии определенных подозрений. Как отмечено в отчете Комитета, представители MHRA, вопреки ожиданиям, не выразили беспокойства в связи с этой проблемой.

Об отношениях между регуляторными органами и отраслью Дэвид Грэхем, заместитель директора по науке и медицине управления по безопасности лекарственных препаратов (Office of Drug Safety) Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), на слушаниях по поводу отзыва с рынков препарата Виокс отметил: «FDA становится представителем (интересов) отрасли. Я присутствовал на многих внутренних переговорах и, как только компания выражала нежелание что-либо делать, FDA уступало. Сотрудники этого регуляторного органа обычно говорят «наши коллеги по отрасли» …пожалуй, именно поэтому FDA в основном направляет свои усилия на выдачу разрешения на маркетинг, очень мало делая после того, как препараты выведены на рынок».

Взаимоотношения между MHRA и отраслью тоже довольно тесные. Существует регулярный взаимный обмен кадрами, общие цели, процесс согласования решений, постоянные контакты и консультации. Многие руководители MHRA ранее работали в отрасли, за редким исключением, каковым является профессор Вудс, ставший исполнительным директором MHRA в 2004 г. Боўльшую часть информации, в том числе в ходе переговоров, компании предоставляют MHRA на строго конфиденциальной основе. За десятилетия тесного сотрудничества, по мнению профессора Эндрю Херксгеймера, почетного члена Кокрановского центра Великобритании, сотрудники регуляторных органов и представители отрасли стали единым сообществом. И когда источником финансирования MHRA стала фармацевтическая отрасль и оно получило финансовую независимость от правительства, укрепилась система ценностей, в соответствии с которой отрасль является клиентом, следящим за быстротой и качеством сервиса, удобством контактов и т.д.

К тому же, как отметил Э. Херксгеймер, разглашение конфиденциальной информации грозит MHRA судебными исками, поэтому этот регуляторный орган крайне редко выступает в качестве обвинителя. Многолетняя совместная работа MHRA и представителей отрасли способствовала формированию доверия, на котором основано, по мнению председателя MHRA, отношение его сотрудников к компаниям. Необоснованное доверие является одной из главных проблем, описанных в отчете. Его составители полагают, что сотрудники регуляторного органа недостаточно критично относятся к документам о клинических испытаниях препаратов, предоставленным компаниями. MHRA рассматривает первичные (необработанные) данные относительно эффективности препаратов только при наличии подозрений на ошибочность краткого изложения результатов. Полагаться на предоставленные компанией выводы, как отмечено в отчете, недопустимо в отсутствие эффективного аудита и верификации данных. Секретность вокруг этой информации также неприемлема, как отметил сэр Айен Челмерс, директор Кокрановского центра Великобритании: «Отказ MHRA предоставлять доступ к информации, которой оно обладает, может соответствовать интересам фармацевтических компаний, но никак не пациентов и врачей. Это тем более недопустимо с учетом того, что регуляторные органы, призванные защищать общество, не препятствуют искажениям имеющейся у них информации в различных публикациях».

Инертность регуляторных органов отчетливо иллюстрируется публикациями результатов первого в Великобритании общедоступного исследования проблемы безопасности лекарственных препаратов — декабрьского отчета (2004 г.) экспертной рабочей группы Комитета по безопасности лекарственных средств (Committee of Safety of Medicine — CSM) о безопасности ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина (ИОНЗС). Основным выводом рабочей группы является недостаток доказательств риска приема препаратов этой группы, не в последнюю очередь по причине того, что необходимые исследования не были проведены. За 10–15 лет, прошедших с момента выведения на рынок основных представителей этой группы препаратов, при наличии нескольких более ранних свидетельств аналогичных проблем, MHRA не получило убедительных доказательств:

• у пациентов с легкой депрессией, которым в Великобритании назначают примерно 2/3 всех препаратов ИОНЗС, — эффективности препаратов этой группы;
• какой-либо пользы превышения рекомендуемой суточной дозы;
• частоты реакций отмены ИОНЗС — распространенной и иногда тяжелой побочной реакции (ПР), вызывающей наибольшую обеспокоенность пациентов и врачей.

РЕПУТАЦИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ОРГАНОВ

Официальной целью и основным направлением деятельности MHRA является поддержка отрасли и научных инноваций, но в то же время не установлены приемлемые рамки сотрудничества между MHRA и отраслью. MHRA определяет свои обязанности как содействие здравоохранению и обеспечение безопасного применения лекарственных средств (ЛС). В опубликованном в январе 2003 г. отчете Национального управления аудита (National Audit Office) отмечен недостаток публичности в деятельности регуляторных органов и утверждается, что следует уделять больше внимания представлению информации, способствующей безопасному и эффективному применению ЛС [2]. Очевидно, что за 2 года в этом аспекте уже достигнут определенный прогресс, отмечается в отчете. Например, предложенная MHRA реорганизация структуры Консультативного комитета свидетельствует о стремлении больше учитывать интересы пациента и избегать потенциальных конфликтов интересов. Также примечательно решение принимать отчеты от пациентов о вероятных ПР и публиковать в интернете эту и другую информацию, собранную в рамках системы желтых карт (см. ниже). Такие нововведения являются существенными преимуществами новой стратегии регуляторных органов, выбранной несколько лет тому назад. Вместе с тем, как отмечено в отчете, регуляторные органы не имели особого успеха в предотвращении возникновения проблем безопасности ЛС. Полученные в ходе составления отчета данные свидетельствуют о том, что проблемы в основном связаны с недооценкой выраженности эффектов ЛС и нарушениями в обмене информацией, среди которой превалируют продукты промоционной активности компаний-производителей.

Проблемы с безопасностью ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2 возникли в связи с тем, что при подаче заявки на получение разрешения на маркетинг производители предоставили в FDA не все данные, имевшиеся в их распоряжении. Оказалось, что регуляторный орган Великобритании также не застрахован от подобных несоответствий. Полученные составителями отчета данные позволили им утверждать, что представленные в MHRA результаты клинических испытаний III фазы применения Сероксата (Seroxat, пароксетин) и других ИОНЗС не были оценены адекватным образом.

С момента своего создания MHRA оказалось перед необходимостью решения серии проблем и проявило в этом отношении высокую активность (табл. 1).

Таблица 1

Наиболее важные сообщения MHRA относительно безопасности ЛС (апрель 2003 г. – август 2005 г.)

*Комитет по безопасности лекарственных средств (Committee on the Safety of Medicines – CSM).

Как отметили составители отчета, часть ответственности за возникновение проблем, связанных с безопасностью ингибиторов ЦОГ-2 и ИОНЗС, лежит на врачах, поскольку на сегодняшний день ясно, что эти препараты выписывались очень широко и малодифференцированно. Отчасти это обусловлено интенсивной промоционной активностью, особенно непосредственно после лонча, а также недоступностью для медицинской общественности всех данных, на основании которых выдавалось разрешение на маркетинг этих ЛС. Регуляторные органы излишне полагаются на данные предлицензионных исследований, и недостаточно внимания уделяют фармаконадзору. Повышение эффективности постмаркетингового наблюдения необходимо и, несомненно, приведет к более раннему выявлению таких проблем, как небезопасное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ИОНЗС.

СИСТЕМА РЕГИСТРАЦИИ ЛС

Исполнительным органом Управления по лицензированию (Licensing Authority), обеспечивающим соответствие ЛС и медицинского оборудования установленным стандартам безопасности, качества и эффективности, является Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA). MHRA с 1 августа 2003 г. заменило Агентство по медицинскому оборудованию (Medical Devices Agency (MDA) и Агентство по контролю за лекарственными средствами (Medicines Control Agency (MCA). Вспомогательные по отношению к MHRA функции выполняют CSM и Комиссия по лекарственным средствам (Medicines Commission — МС). CSM дает рекомендации Управлению по лицензированию в отношении государственной политики в области ЛС и целесообразности выдачи торговой лицензии на лекарственный препарат, содержащий новую лекарственную субстанцию (на основании проведенной им оценки данных по его безопасности, эффективности и качеству). CSM также участвует в рассмотрении апелляций в связи с приостановлением действия или отказом в выдаче лицензий. MHRA в настоящее время рассматривает вопрос об учреждении Комиссии по лекарственным препаратам для человека (Commission on Human Medicine), которая заменит CSM и МС.

В MHRA вопросами, связанными с обращением ЛС, занимаются три крупных отдела: лицензирования, постлицензионный, инспекций и санкций. Бюджет этой организации составляет 65 млн английских фунтов, а штат включает 750 сотрудников. MHRA является одним из немногих европейских регуляторных органов, полностью финансируемых за счет сборов, взимаемых за обслуживание отрасли. При этом 60% денежных средств поступают при подаче заявок на маркетинг, а 40% — в качестве ежегодных сборов, взимаемых в период действия разрешения на проведение клинического испытания (Clinical Trial Authorization). Бoўльшая часть финансовых поступлений за обслуживание отрасли расходуется на осуществление постмаркетингового надзора и инспекций, а меньшая — на рассмотрение заявок для получения разрешения на маркетинг.

Осуществляя выплаты в виде сборов, компании хотят рассчитывать на быстрое и эффективное оказание услуг. Необходимость для MHRA быстрого рассмотрения представленных заявок на маркетинг усиливается тем, что потенциальный заявитель может выбрать другой европейский регуляторный орган и стать участником процедуры «взаимного признания».

Процесс рассмотрения заявок на получение разрешения на маркетинг в MHRA является одним из наиболее быстрых в мире, поэтому многие заявители из стран — членов Европейского Союза (ЕС) — стремятся пройти эту процедуру именно с помощью MHRA. Недавно этот регуляторный орган ускорил указанный процесс. В 2003 г. период от подачи заявки относительно новой лекарственной субстанции до получения разрешения на маркетинг, если в ходе рассмотрения не потребовалось дополнительной информации, составлял около 70 рабочих дней, а к моменту составления отчета — примерно 30 рабочих дней. В последнее время (в основном в связи с внедрением общеевропейских норм) в контроле обращения ЛС произошли существенные изменения. Все же критериями для принятия решения о выдаче разрешений на маркетинг являются безопасность, качество и эффективность, а также соотношение польза—риск. От производителя не требуется доказательства медицинской необходимости препарата и его терапевтических преимуществ по сравнению с выведенными на рынок ранее, а регуляторными органами не принимается во внимание цена препарата.

Разрешение на маркетинг ЛС в Великобритании может быть получено от национального регуляторного органа (MHRA), посредством централизованной системы одобрения ЕМЕА или процедуры «взаимного признания». Централизованная схема предусматривает подачу заявки непосредственно в ЕМЕА. Ее применение является обязательным для биотехнологических продуктов и распространяется на препараты для лечения пациентов с онкологическими, нейродегенеративными заболеваниями, СПИДом и сахарным диабетом. Заявка на получение разрешения на маркетинг генерического ЛС по упрощенной процедуре не может быть подана ранее, чем спустя 10 лет после получения разрешения на маркетинг оригинального ЛС.

В отчете отмечается, что в Великобритании новые препараты занимают рынок медленнее, чем в любой другой стране — члене ЕС. Представители отрасли утверждают, что пациенты страдают от этого. Так, в других странах — членах ЕС — примерно в 2 раза больше больных раком молочной железы получают Герцептин (Herceptin, трастузумаб), чем в Великобритании, тогда как в Швейцарии — в 3 раза больше.

СИСТЕМА КОНТРОЛЯ ЗА ЛС В ВЕЛИКОБРИТАНИИ

Для контроля деятельности по исследованию, маркетингу и промоции ЛС в Великобритании действуют:
   а) международные стандарты GCP;
   б) комитеты по вопросам этики проведения исследований;
   в) процедура получения разрешения на маркетинг ЛС;
   г) постмаркетинговый надзор и оценка безопасности ЛС;
   д) оценка стоимости.

Разрешение на маркетинг предоставляется на 5-летний срок, в течение которого компания должна обратиться в MHRA для получения более длительного, по сути постоянного разрешения на маркетинг, если компания планирует оставлять продукт на рынке. Для выдачи повторного разрешения на маркетинг (re-licensing) применяются те же критерии, что и для первоначальной оценки (безопасность, эффективность и качество), повторное рассмотрение является менее строгим и для этого более редко привлекается CSM.

В отчете указано, что MHRA основное внимание уделяет рассмотрению данных предлицензионных исследований и гораздо меньше — постмаркетинговому надзору, целью которого является оценка эффективности и безопасности препаратов в реальных условиях. Она может включать рассмотрение результатов IV фазы клинических испытаний, мониторинг медицинской литературы и оценку спонтанных сообщений о вероятных ПР.

И компании, и регуляторные органы чрезмерно доверяют результатам премаркетинговых исследований, спонсорами которых выступают фармацевтические компании. В них оценивается эффект препаратов у отобранных по определенным признакам пациентов, находящихся в контролируемых условиях. Поскольку эти результаты получены на научной основе, ими обычно «козыряют» больше, чем данными постмаркетинговых исследований, которые считаются эпизодическими или случайными.

Применяемая в Великобритании система желтых карт, посредством которой специалисты здравоохранения сообщают о предполагаемых ПР, не служит для оценки их распространенности, а предназначена для выявления проблем, решение которых требует глубокого изучения. Однако схема не просигнализировала о проблемах безопасности Виокса (с 1999 по 2004 г. в MHRA/CSM ежегодно поступало по 4–9 сообщений).

В связи с проблемами безопасности с рынка Великобритании в 1971–1992 гг. изъято 24 ЛС (1,1 в год), а в 1993—2004 гг. — 19 (1,6 в год). Изъятие этих ЛС не повлекло за собой опубликование обзора с анализом ошибок в осуществлении выдачи разрешения на маркетинг и последующего надзора.

Составители отчета сделали вывод о том, что система постмаркетингового надзора в Великобритании функционирует неадекватно. Основаниями для такого вывода являются нехватка эффективной постмаркетинговой оценки польза—риск применения тех или иных препаратов в реальных условиях и недостаточное внимание к опыту их применения, отраженному в сообщениях пациентов и врачей.

СХЕМА РЕГУЛИРОВАНИЯ ЦЕН НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Свод правил, регулирующих цены на препараты-брэнды (The Pharmaceutical Price Regulation Scheme — PPRS), является механизмом, определяющим величину прибыли фармацевтических компаний, получаемой в результате продажи ЛС учреждениям Национальной системы здравоохранения National Health System (NHS). Подробности правил, действующих с 1956 г., периодически уточняются Департаментом здравоохранения и Ассоциацией фармацевтических производителей Великобритании (Association of the British Pharmaceutical Industry — ABPI). Схема вступила в силу 1 января 2005 г. и должна действовать по меньшей мере до 2010 г.

С помощью PPRS, которая применяется только к компаниям, обеспечивающим NHS препаратами-брэндами, косвенно контролируются цены на ЛС. Хотя номинально действие этой схемы распространяется на всех производителей лекарственных препаратов, в подробном обсуждении ее условий принимают участие только те компании, годовой объем продаж которых для NHS превышает 25 млн английских фунтов. К 2005 г. 44 компании достигли этого уровня, и их доля в общем объеме продаж учреждениям NHS составила 94%.

Согласно схеме отдельные компании ежегодно устанавливают уровень возврата капитала (return on capital — ROC) (сумма, которую они должны получить посредством продаж препаратов NHS). Целевой ROC устанавливается заблаговременно, поэтому действительная прибыль может отличаться от расчетной. С учетом этого в PPRS были приняты пределы толерантности, при этом возмещение не требуется, если прибыль составила менее 140% целевого ROC, и допускается повышение цен, если прибыль менее 40%. Повышение цен не приветствуется, поэтому компании обычно стремятся достичь своего целевого ROC, устанавливая высокие цены препаратов при выведении на рынок или увеличивая объем продаж для NHS.

Позволяя определять прибыль компаний исходя из предполагаемого объема продаж для NHS (с учетом предполагаемых затрат на исследования и разработки, промоцию препаратов и распространение информации), PPRS представляет собой ключевой механизм, с помощью которого Департамент здравоохранения может воздействовать на действующие в Великобритании фармацевтические компании.

Цены генерических препаратов не связаны с PPRS, но с августа 2000 г. большинство генериков, применяемых в странах — членах ЕС, становятся объектами установленной законом схемы максимально допустимых цен.

РЫНОК ГЕНЕРИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Генерические ЛС занимают значительную часть расходов NHS на ЛС (в 2003 г. — 77,8% в денежном выражении). В 2002 г. доля небрэндированных ЛС в общем объеме продаж на рынке Великобритании составила 53% в натуральном и 20% — в денежном выражении. Спустя 4 года после потери маркетинговой эксклюзивности объем продаж генерических ЛС составляет примерно 50% общего объема ЛС с этим действующим веществом на рынке Великобритании в денежном выражении, и средняя разница в ценах брэнда и генерических версий препарата составляет около 80%.

В Великобритании выписывание именно генерических препаратов поощряется, тогда как во многих других странах (и в стационарах Великобритании) действует система автоматической генерической замены. Тем не менее, уровень назначения генериков в Великобритании остается очень высоким по сравнению с другими европейскими странами, благодаря чему достигается существенная экономия. В последнее десятилетие в структуре производителей генериков произошли изменения, заключающиеся в усилении доминирования крупных международных производителей.

В отчете отмечается, что за прошедшее десятилетие крупные инновационные компании разработали и начали систематически применять различные стратегии (известные как «управление жизненным циклом»), предназначенные для ослабления или задержки развития конкуренции со стороны производителей генерических препаратов. Эти стратегии включают:

• быстрый вывод на рынок генерических препаратов собственного производства;
• защитную ценовую стратегию;
• интенсификацию промоции оригинального препарата до истечения срока патентной защиты;
• большое количество минимальных модификаций продукта, делающих его «вечнозеленым». Обычно это достигается путем использования другой системы высвобождения действующего вещества, изменения формы выпуска. Одним из приемов является получение производителем оригинального препарата различных патентов на разные характеристики одного и того же продукта. Эти патенты могут охватывать многое (от аспектов производственного процесса до цвета таблеток), распространяться на продукты метаболизма, образующиеся в организме. Значимость стратегии «вечнозелености» повышается при увеличении количества характеристик препаратов, подлежащих патентной защите. В 1980-х годах перечень релевантных свойств препаратов был относительно ограниченным, в 1990-х — расширился в отношении сферы применения, методов лечения, механизмов действия, упаковки, пути введения и еще некоторых характеристик. Ассоциация производителей генерических препаратов Великобритании (British Generic Manufacturers Association) указала пять примеров применения производителями оригинальных препаратов «озеленяющих стратегий», в  результате которых терапевтические качества препаратов не изменились или незначительно улучшились, но в связи с этим расходы NHS увеличились на 164–369 млн английских фунтов.

ОТВЕТ ABPI

Представители отрасли не стали медлить с ответом на отчет, который многим показался неоднозначным. Д-р Ричард Баркер, генеральный директор ABPI, отметил, что отчет содержит ряд конструктивных предложений, в частности относительно улучшения информирования пациентов и врачей о ЛС. Представители отрасли также признают необходимость общедоступного учета финансирования групп пациентов и материального поощрения врачей. Они горячо приветствуют предложение Комитета об обязательной последипломной подготовке всех специалистов, имеющих право выписывать рецепты, в сфере особенностей применения ЛС.

Однако ABPI считает, что отчет содержит ряд фундаментальных ошибочных представлений, позволяющих подвергать сомнению многие рекомендации. В частности в отчете утверждается, что:

• «объемы потребления лекарств громадны и они непрерывно увеличиваются». Действительно, Великобритания занимает одно из последних мест среди стран — членов ЕС — по  затратам на приобретение ЛС на душу населения. Этот вид расходов по-прежнему составляет 12% бюджета NHS;
• «…бурный рост объема назначений часто наблюдается в первые месяцы после выведения препарата на рынок». На самом деле в Великобритании по сравнению с другими европейскими странами едва ли не самое низкое потребление ЛС в течение 1 года после их выведения на рынок;
• «интенсивный маркетинг стимулирует неправильное и неприемлемое назначение ЛС». На самом деле каждого врача медицинские представители посещают только несколько раз в месяц. Большинство врачей ценят предоставляемую им информацию о заболеваниях и  препаратах.

Таким образом, как отметил Р. Баркер, предложенное в отчете искусственное ограничение возможности врачей получать информацию о ЛС может препятствовать их назначению и стать шагом назад в здравоохранении.

СДЕРЖАННАЯ ПОЗИЦИЯ ПРАВИТЕЛЬСТВА

Регуляторный орган Великобритании — MHRA, которому адресовано большинство рекомендаций, представленных в отчете, уже не раз со времени своего создания (2003 г.) попадал под огонь критики. Правительство намерено рассмотреть деятельность MHRA за прошедший период и опубликовать результаты. Пока же оно в своем ответе на отчет Комитета относительно большинства рекомендаций не выразило намерений действовать более решительно, чем ранее [3].

РЕЗЮМЕ ОТЧЕТА

В резюме отчета подчеркивается, что Департамент здравоохранения постоянно находится перед дилеммой: укреплять конкурентоспособность отрасли или решать проблемы здоровья граждан и способствовать эффективности функционирования NHS. Как заключают составители отчета, создается впечатление, что Департамент не способен отдать предпочтение интересам пациентов и здравоохранения перед интересами фармацевтической отрасли. Поэтому Комитет рекомендует Департаменту здравоохранения передать ответственность за представление интересов отрасли Департаменту торговли и промышленности и выражает уверенность в том, что рекомендации Комитета будут не только способствовать прогрессу здравоохранения, но и развитию фармацевтической отрасли. По словам сэра Ричарда Сайкеса, в настоящее время отрасль переживает не лучшие времена, но перемены не за горами.n

Таблица 2

Некоторые положения ответа правительства на отчет Комитета

*Орган, ответственный за соблюдение общих требований к обороту, рекламе и назначению ЛС (Prescription Medicines Code of Practice Authority – PMCPA).

Дарья Полякова