Фармакогеномика: ключ к индивидуализации лекарственной терапии

?

Чудо-препарат — это любой препарат,
который действует именно так,
как обещает текст на этикетке.

Поучение Ходжина;
Артур Блох, «Законы Мерфи для медиков», 2003

Как известно, даже незначительные изменения в экспрессии генов или белковых молекул способны оказывать влияние на протекание метаболических процессов и, следовательно, на весь фенотип организма. Новые науки — фармакогеномика, транскриптомика, метабономика, протеомика — обладают огромным потенциалом для революционного ускорения процесса создания и разработки инновационных лекарственных средств. Сегодня мы решили подробнее рассказать об одной из них — фармакогеномике, благодаря использованию фундаментальных достижений и технологий которой на мировом фармацевтическом рынке уже появились некоторые принципиально новые препараты.

ЧТО ТАКОЕ ФАРМАКОГЕНОМИКА?

В идеале каждое лекарство должно приносить пользу и избирательно воздействовать на определенный патологический процесс, при этом не оказывая серьезного вредного влияния на интактные биологические структуры. Между тем хорошо известно, что пациенты могут по-разному реагировать на введение одного и того же лекарственного средства: одному больному оно может помочь, а для другого оказаться бесполезным, если вообще не токсичным [1]. Доля влияния генетических факторов, определяющих процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др., на вариабельность реакции организма на тот или иной препарат составляет от 20 до 95%. При этом, в отличие от многих других факторов, наследственная детерминированность ответа остается постоянной на протяжении всей жизни индивида [2,3].

Еще более 2500 лет назад Пифагор заметил, что употребление в пищу конских бобов (Vicia fava) вызывает заболевание, именуемое «фавизмом», далеко не у всех людей. Прошло очень много сотен лет, прежде чем было найдено научное объяснение факту, подмеченному античным ученым: гемолитические кризы развиваются лишь у лиц с генетически детерминированным дефицитом в организме фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Описанные нарушения возникают также при приеме ряда лекарственных средств (примахина, нитрофурантоина, сульфаниламидов, фенилгидразина, фуразолидона и др.), — а при определенных условиях — и аскорбиновой, ацетилсалициловой кислоты, нитратов, фенацетина, хлорамфеникола и др. На сегодняшний день известны и другие ферментопатии: так, недостаточность ацетилтрансферазы определяет неодинаковую интенсивность метаболизма изониазида и высокую вариабельность чувствительности к нему организма человека, каталазы — высокую чувствительность к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта [4]. Вариабельность ответа индивидуумов на прием лекарственных препаратов, обусловленная генетическими различиями между представителями разных популяций, очень распространена и является частью важной клинической проблемы [5]. Только в Великобритании побочные реакции лекарственных средств становятся причиной каждого 15-го случая обращения за помощью в лечебные учреждения [6], а в США они находятся на 5-м месте среди главных причин госпитальной смертности [7].

Все это обусловливает высокую востребованность достижений фармакогеномики, которые открывают возможности для максимальной индивидуализации терапии, значительно повысив ее эффективность и безопасность. Предметом изучения фармакогеномики является генетический полиморфизм, определяющий вариабельность ответа разных индивидуумов на прием лекарственного препарата [5]. В фармакогеномике используют различные биологические маркеры (различия в структуре ДНК, РНК, аллелей, полиморфизм единичных нуклеотидов) для диагностики заболеваний и выбора оптимального лечения [8]. Фактически «сплав» фармакогенетики и геномных технологий позволяет выявлять причины разной реакции людей на один и тот же препарат, и разрабатывать новые лекарственные средства, «прицельно» воздействующие на определенные группы пациентов. Однако следует подчеркнуть, что несмотря на значительные ожидаемые преимущества, которые может дать человечеству эта область науки, на пути практического внедрения ее достижений возникает целый ряд вопросов этического, социального и юридического характера, которые требуют создания международной регуляторной системы контроля, способной предотвратить любые виды дискриминации или причинения ущерба [5].

ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНОМИКИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ИНДУСТРИИ

Производители лекарственных препаратов вкладывают очень большие средства в синтез новых молекул, и не секрет, что, пожалуй, основным «двигателем» их научно-исследовательской деятельности является надежда на получение в перспективе многомиллионных прибылей от реализации принципиально новых продуктов. Но дорога от очередной новой молекулы к полноценному лекарству далеко не всегда приводит к успеху, и лишь немногим из них суждено в конечном итоге войти в клиническую практику и принести прибыль своим создателям. Так, около 79% разработанных новых лекарственных средств оказываются неудачными на этапе клинических исследований [8]. Предсказуемость ответа той или иной популяции на прием лекарственного препарата, основывающаяся на ее «генетическом портрете», позволит фармацевтической индустрии осуществлять доклиническую «селекцию» тех потенциальных лекарственных веществ, которые имеют наилучшие шансы стать эффективными и безопасными препаратами [5]. Однако в некоторых случаях результаты исследований могут и негативно повлиять на коммерческие перспективы препарата. После проведения фармакогеномных исследований продукт может потерять часть рынка за счет «отсева» больных, у которых вероятны развитие побочных реакций или низкая эффективность препарата [9]. Так, есть данные о том, что препараты-блокбастеры в действительности, как правило, высокоэффективны лишь у 40–60% пациентов в популяции [8]. Но все же фармакогеномика может и «помочь» препарату.

Например, благодаря использованию метода генотипирования с учетом полиморфизма единичных нуклеотидов (SNP-генотипирование) можно уменьшить количество участников клинических испытаний и продолжительность клинического этапа разработки новых препаратов. Это даст индустрии возможность сэкономить значительные финансовые средства, вкладываемые в исследование и разработку каждого принципиально нового лекарственного препарата, проводить более ограниченные, сфокусированные на определенной популяции, краткосрочные и оптимальные с точки зрения показателя «стоимость/эффективность» клинические исследования. Следует отметить и еще один очевидный плюс, который дает фармацевтической индустрии развитие фармакогеномики: идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом целенаправленного поиска новых химических соединений с более высокой терапевтической эффективностью. Это, опять же, сократит расходы компаний по созданию инновационных лекарственных средств и ускорит их разработку, что в свою очередь может в ряде случаев обернуться закономерным снижением отпускной цены завода-производителя [5].

Кроме того, результаты проведенных фармацевтической компанией фармакогеномных тестов могут быть использованы для того, чтобы дифференцировать свои продукты и показать их выгодные отличия.

УДАЧНЫЕ ПРИМЕРЫ И БУДУЩЕЕ ФАРМАКОГЕНОМИКИ

Хотя фармакогеномика все еще остается составной частью достаточно отдаленного будущего фармакотерапии, для пациентов с некоторыми заболеваниями такое индивидуальное лечение уже стало реальностью. Так, уже успешно применяются в мире противоопухолевые средства: препарат концерна «Новартис» для лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом Гливек (Glivec) и препарат компании «Генентех» (Genentech) Герцептин (Herceptin) для лечения пациенток с раком молочной железы. Это так называемые умные лекарства, мишенью для которых являются молекулярные аномалии или видоизмененные гены, поддерживающие процесс опухолевого роста. Например, средство для лечения при раке молочной железы эффективно у женщин, опухоли которых несут рецепторы HER2. Действующее вещество Герцептина — трастузумаб (trastuzumab), о котором уже шла речь на с. 89, представляет собой моноклональные антитела к данным рецепторам. Определить круг пациенток для лечения Герцептином можно, проведя перед применением препарата соответствующее исследование — Hercept-тест. Повышенная экспрессия HER2 служит маркером, позволяющим предсказать эффективность терапии трастузумабом как при его назначении в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиопрепаратами [10].

Гливек (иматиниба мезилат), предназначенный для лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, также действует избирательно. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и?in vivo. Препарат селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, и показан для лечения пациентов с положительным тестом на наличие филадельфийской хромосомы [11]. Дело в том, что реципрокная транслокация между 9-й и 22-й хромосомой, которая и является причиной формирования филадельфийской хромосомы, также приводит к образованию аномального протеина Bcr-Abl-тирозинкиназы [8].

Фармакогеномика обладает существенным потенциалом и для значительного изменения подходов к ведению пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Уже установлено, что полиморфизм фармакодинамических локусов (ангиотензиногена, АПФ, рецепторов ангиотензина II) является предиктором эффективности специфического антигипертензивного лечения с применением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Исследование генетических детерминант ответа на прием лекарственных средств, в частности, на фармакодинамическом уровне (мишень для лекарства/рецептор и пострецепторный уровень) с большой долей вероятности позволит четко «адресовать» терапию каждому пациенту, и в то же время будет стимулировать создание новых лекарственных средств [12].

Однако, учитывая недостаточный уровень знаний о генетических основах различных заболеваний, небольшое количество исследователей, работающих в этой области, необходимость в значительном финансировании, отнюдь не будут лишними государственные меры, стимулирующие создание фармацевтическими компаниями «фармакогенетических» лекарств» с меньшим, чем у препаратов-блокбастеров рыночным потенциалом, а также поощрение компаний, производящих диагностические ДНК-тесты, позволяющие подобрать пациенту оптимальное лечение.

Будущее фармакогеномики — это использование в клинической практике молекулярных методов, ориентированных на индивидуальный выбор лекарственного препарата и его дозы. Фармакогеномика может помочь решить насущные задачи практического здравоохранения, поскольку будет способствовать выявлению оптимальных мишеней для фармакологического воздействия, отсеву неперспективных соединений еще на доклинических этапах разработки, а также целенаправленному отбору групп пациентов для оптимального проведения клинических испытаний [1]. n

ЛИТЕРАТУРА

1. Пашутин С.Б. Фармакогеномика приближает эру милосердия. Московские аптеки, 2005, № 5.

2. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets and side effects. The New England Journal of Medicine, 2003, vol. 348, № 6, p. 538—549.

3. Kalow W., Tang B.K., Endrenyi I. Hypothesis: comparisons of inter- and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics, 1998; 8: 283—289.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М., 1997.

5. Mahlknecht U., Voelter-Mahlknecht S. Pharmacogenomics: questions and concerns. Curr. Med. Res. Opin., 2005; 21(7): 1041—1047.

6. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. J. Am. Med. Assoc., 1998; 279: 1200—1205.

7. Mancinelli L., Cronin M., Sadee W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine. AAPS Pharm. Sci., 2000; 2: E4.

8. Global Technology Center, Health Research Institute. Personalized Medicine. The Emerging Pharmacogenomics Revolution. Pricewaterhouse Coopers, February, 2005.

9. Дугин И. Фармакогеномика: перспективы новых технологий. Фармацевтический вестник, № 5 (326) от 10.02.2004 г.

10. Sadee W. Pharmacogenomics. BMJ, November, 1999; 319: 1286.

11.?www.glivec.com

12. Cadman P.E., O’Connor D.T. Pharmacogenomics of hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2003, Jan; 12(1): 61—70.

Елена Барсукова

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи