Біосиміляри: за і проти. Проблеми, що виникають при застосуванні біосимілярів, та підходи до їх вирішення

Біосиміляри: за і проти.Проблеми, що виникають при застосуванні біосимілярів, та підходи до їх вирішенняМногие вещи нам непонятны не потому,
что наши понятия слабы, а потому,
что сии вещи не входят в круг наших понятий.

Козьма Прутков

30–31 жовтня 2014 р. у Києві відбулася науково-практична конференція Асоціації ревматологів України «Інноваційні технології лікування в ревматології з позиції доказової медицини». У рамках цього заходу проведено засідання експертної ради у складі академіка НАМН України, проф. Володимира Коваленка, проф. Тетяни Талаєвої, проф. Олега Борткевича, проф. Олега Яременка, проф. Андрія Гнілорибова, проф. Ірини Головач, проф. Валентини Чоп’як, проф. Анатолія Свінціцького, д.мед.н. Дмитра Рекалова, к.мед.н. Людмили Ковтун та к.мед.н. Олени Матвєєвої, у рамках якого розглядалися проблемні питання щодо доцільності, ефективності та безпеки застосування біосимілярів.

В останні десятиріччя у фармацевтичній галузі стрімко розвиваються біотехнології. За їх допомогою створюються принципово нові лікарські засоби, що більш ефективно та вибірково діють на патологічні процеси. Застосування біотехнологічних препаратів можна порівняти з революцією у лікуванні при таких важких хронічних захворюваннях, як цукровий діабет, ревматоїдний артрит, онкологічні захворювання, анемії. Сьогодні неможливо уявити сучасну медицину без таких біотехнологічних препаратів, як рекомбінантні інсуліни та їх аналоги, еритропоетини, пегільовані інтерферони, низькомолекулярні гепарини, гранулоцитарні колоніє­стимулюючі фактори, моноклональні антитіла.

Однак з появою нових біотехнологічних препаратів з’явилася і низка проблем. Ключовою серед них є висока вартість таких лікарських засобів, що зумовлено складністю їх розробки та виробниц­тва. Зважаючи на це, а також на значну тривалість лікування, загальна його вартість стає «непідйомною» не лише для хворого, але й для держави.

Стандартний шлях вирішення проблеми підвищення доступності сучасних лікарських засобів для широких верств населення передбачає заміну оригінальних препаратів на їх більш дешеві відтворені копії — генерики. За умови доведеної взаємозамінності більш дешевий генеричний синтетичний лікарський засіб є ідентичним оригінальному препарату, має таку саму ефективність та безпеку, що дає змогу широко використовувати генерики та здійснювати заміну оригінальних препаратів.

Однак такий підхід не є прийнятним для біо­технологічних ліків. Суттєві відмінності біотехнологічних лікарських засобів від звичайних синтетичних препаратів, сучасні підходи до забезпечення їх якості, ефективності та безпеки вимагають формування та застосування нового мислення, підготовки нових висококваліфікованих кадрів у галузі біотехнологій для вивчення біосимілярності (біоподібності), залишаючи позаду «генеричні» підходи.

Найбільш привабливою є економічна складова біосимілярів. Оскільки вони дешевші, ніж оригінальні препарати, це підвищує їх доступність не лише для населення, а й для застосування у державних програмах щодо забезпечення лікарськими засобами. Однак якщо стосовно синтетичних генеричних лікарських засобів справедливо можна твердити про їх ідентичність оригінальним лікарським засобам, то це неприйнятно при зіставленні біосимілярів та оригінальних біотехнологічних препаратів. Біосиміляр рідко можна зіставити з оригіналом за критеріями ефективності та безпеки, оскільки неможливо створити два абсолютно ідентичних банки клітин, що використовуються для отримання активної речовини, та з точністю повторити тривалий та складний процес виробництва.

Активна речовина біосиміляру, на відміну від синтетичних молекул, не ідентична, а подіб­на до активної речовини оригінального препарату. Причина неабсолютної ідентичності полягає у значних відмінностях самих організмів, на які фіксується цільовий протеїн, а також у методах їх отримання, очистки або у способах глікозилювання. Все це впливає на фармакокінетику та імуногенність біотехнологічних лікарських препаратів. Крім того, існують значні відмінності у складних молекулах різних представників групи біологічних продуктів (наприклад рекомбінантних протеїнів, препаратів крові, імунологічних препаратів, препаратів генної та клітинної терапії). Тривимірна структура молекул, амінокислотна послідовність та посттрансляційні модифікації біотехнологічних препаратів обумовлюють значні зміни їх властивостей при змінах у процесі виробництва. Профіль безпеки та ефективності біотехнологічних препаратів багато в чому залежить від рівня організації виробничих процесів та контролю їх якості.

Будь-яке відхилення від процесу виробниц­тва, особливо порушення умов культивування клітин та спрощення процесу очистки, призводить до відхилень у структурі кінцевого продукту та співвідношенні ізоформ, спричиняє наявність додаткових бактеріальних ендотоксинів. Результатом зазначеного вище може бути висока імуногенність препарату, яка є однією з основ­них проблем, пов’язаних із розробкою та застосуванням біосимілярів.

Проявами імуногенності можуть бути:

  • генералізована імунна реакція — у вигляді реакцій гіперчутливості будь-якого ступеня тяжкості та локалізації (наприклад локалізовані чи генералізовані висипання, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок тощо);
  • нейтралізація екзогенного протеїну — у вигляді відсутності або зниження терапевтичної ефективності препарату (наприклад втрата ефективності інтерферону α-2 при гепатиті, тяжка тромбоцитопенія при утворенні антитіл до гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора, еритроцитарна аплазія при утворенні антитіл до екзогенного ерит­ропоетину);
  • нейтралізація ендогенного (власного) протеїну — у вигляді пригнічення чи припинення функції певних органів або систем (наприклад істинна еритроцитарна аплазія як результат утворення антитіл до ендогенного еритропоетину на тлі застосування препарату еритропоетину).

Імуногенність біотехнологічних препаратів може підвищуватися за рахунок багатьох факторів. До таких факторів належать варіації послідовності технологічних процесів, глікозилювання, наявності забруднювальних речовин та утворення домішок. Має значення і приготування лікарської форми, зберігання та транспортування лікарських засобів.

Багатьом біосимілярам притаманна не­однорідність з точки зору розподілу ізоформ. Оскільки суттєвим є вплив різних ізоформ на загальний ступінь активності та токсичності препарату, і це дуже важко визначити, вимагається дотримання однорідності між різними партіями біосиміляру. Розбіжності між партіями свідчать про наявність суттєвих недоліків у виробничому процесі.

Таким чином, при всебічному розгляді питання медичного застосування біосимілярів слід враховувати, з одного боку, справедливо високий ступінь інтересу до біотехнологічних препаратів, економічну привабливість біосимілярів, а з іншого — підтверджений реальними прикладами значний ризик появи у клінічній практиці біосимілярів із недоведеною ефективністю, якістю та безпекою, застосування яких несе загрозу для життя та здоров’я хворих.

Що робити?

Біотехнологічні лікарські препарати являють собою речовини протеїнової природи. Вони принципово відрізняються від звичайних синтетичних лікарських засобів як за будовою, так і за технологією виробництва. Тому створення подібних їм препаратів, так званих біосимілярів, вимагає особливого підходу до розробки, досліджень, контролю та виробництва таких лікарських засобів. При прийнятті заявником рішення про розробку саме біосиміляру мають бути враховані такі важливі аспекти, як:

  • наявність у заявника досвіду проведення складних наукомістких лабораторних аналітичних досліджень, застосування складної технології, наявність досвіду проведення складних клінічних випробувань, що необхідно для правильної інтерпретації будь-яких відмінностей, які виявляють між біосиміляром, що розробляється, та референтним препаратом;
  • характеристики біосиміляру, що розробляється, які дозволять отримати достовірні обґрунтовані дані щодо його подібності: складність та вивченість структури, інших фізико-хімічних та біологічних характеристик, обсяг доступної інформації про біологічні ефекти, чутливість наявних біологічних тест-систем, клінічних досліджень тощо. На сьогодні біоподібний підхід найбільш застосовний до рекомбінантних протеїнів, низькомолекулярних гепаринів;
  • шлях введення, режим дозування, показання до застосування біосиміляру, що розроб­ляється, не повинні відрізнятися від препарату порівняння;
  • первинна структура біосиміляру має бути ідентична препарату порівняння; інші фізико-хімічні та біологічні параметри та показники якості, доклінічні та клінічні характеристики можуть бути неідентичними, але дуже подібними.

Як препарат порівняння (референтний препарат) обирають оригінальний біотехнологічний препарат, зареєстрований у країні із суворою регуляторною системою на підставі повного досьє. Як правило, це оригінальний біотехнологічний препарат, термін дії патенту та захисту есклюзивності даних на який закінчився або незабаром закінчиться.

Докази подібності біосиміляру слід отримувати поетапно («step by step»):

1. Фізико-хімічні та біологічні параметри та показники якості досліджуваного біосиміляру та препарату порівняння.

2. Доклінічні порівняльні дослідження in vitro та in vivo (залежності від типу біологічної молекули).

3. Дослідження фармакокінетичних параметрів та, якщо необхідно, фармакодинамічних параметрів за участю людей.

4. Дослідження терапевтичної ефективності та безпеки (включаючи імуногенність).

Послідовне проведення досліджень дає змогу на відповідному етапі програми розробки біосиміляру при виявленні значимих відмінностей внести зміни до програми: або змінювати характеристики препарату та технологічного процесу для досягнення необхідного рівня подібності, або перейти до розробки нового біотехнологічного препарату (схожого, але не подібного).

У порівняльних дослідженнях слід використовувати декілька різних серій препарату порівняння. Обрані методи досліджень повинні бути специфічними та мати достатню чутливість для встановлення не лише подібності, але й можливих відмінностей (наприклад інші споріднені речовини, атиповий профіль глікозилювання). Необхідно використовувати різні за принципом методи. Будь-які відмінності в оцінюваних характеристиках та показниках якості мають бути вивчені та обґрунтовані щодо їх впливу на ефективність та безпеку препарату.

Доклінічні дослідження біосиміляру слід проводити постадійно: після оцінки даних, отриманих у дослідженнях in vitro, приймається рішення про необхідність та обсяг досліджень in vivo. Дослідження in vitro повинні забезпечити оцінку фармакологічних та токсикологічних параметрів, відомих для препарату порівняння та класу біологічних продуктів, до якого він належить. Обсяг та характер цих досліджень мають забезпечити отримання достовірних даних про подібність біосиміляру та препарату порівняння та виявити можливі відмінності. Рішення про необхідність проведення доклінічних досліджень in vivo приймається на підставі даних, отриманих при порівняльних дослідженнях якості біосиміляру та препарату порівняння, та даних, отриманих у дослідженнях in vitro, а також сучасного рівня наукових знань про клас біологічних продуктів, до яких належить біосиміляр, та вимог спеціалізованих настанов Європейського медичного агентства (European Medicines Agency — ЕМА).

Якщо суттєвих відмінностей між біосиміляром та препаратом порівняння у дослідженнях in vitro та при оцінці якості не виявлено, оцінка отриманих на попередніх етапах даних не викликає необхідності проведення досліджень in vivo і характеристики класу препарату, що розроб­ляється, не потребують проведення таких досліджень, то їх можна не проводити. Але відсутність необхідності проведення цих досліджень має бути обґрунтована.

При розробці біосимілярів завжди вимагає­ться проведення порівняльних клінічних досліджень, які починаються з проведення порівняльних фармакокінетичних/фармакодинамічних досліджень, бажано у групах здорових добровольців, а якщо це неможливо — у пацієнтів. Кількість та обсяг клінічних досліджень, необхідних для вмотивованої впевненості, що структурні або неклінічні характеристики біосиміляру не будуть чинити негативний вплив на пацієнта, залежать від природи біологічної молекули, проблем безпеки (включаючи імуногенність) та ефективності референтного препарату, а також популяції пацієнтів, для якої даний препарат буде розроблятися.

Для доведення терапевтичної подібності біо­симіляру препарату порівняння вимагається проведення підтверджувальних порівняльних клінічних досліджень. У порівняльних клінічних дослідженнях необхідно провести оцінку безпеки та імуногенності біосиміляру.

Вищенаведена коротка інформація про встановлені у ЄС вимоги до обсягу досліджень та даних, що мають міститися у реєстраційному досьє на біосиміляр, свідчить, що підходи до реєстрації біосиміляру менш жорсткі, ніж до оригінального біотехнологічного препарату, але суттєво жорст­кіші, ніж при реєстрації генерика.

Обсяг даних, що вимагається для біосиміляра, передбачає, що їх результативною розробкою можуть займатися компанії, які мають достатньо розвинутий науковий потенціал та можливості фінансування цих капіталомістких досліджень.

Крім зазначених вище досліджень, план управління ризиками (ПУР) є обов’язковою частиною реєстраційного досьє на біосиміляр у ЄС. Цей документ відображає проактивний ризик-менеджмент біосиміляру.

Ключовими елементами ПУР є специфікація безпеки, план з фармаконагляду та план з мінімізації ризиків.

У специфікації з безпеки підсумовується профіль безпеки препарату в певний момент часу. У цьому розділі зазначаються важливі ризики, тобто ті, що впливають на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, а саме:

  • виявлені ризики, коли існує чіткий причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням лікарського засобу та побічною(-ими) реакцією(-ями);
  • потенційні ризики, коли є гіпотеза, асоціація, однак немає чіткого зв’язку між застосуванням лікарського засобу та побічною(-ими) реакцією(-ями) (прикладом можуть бути побічні реакції, яких слід очікувати, зважаючи на фармакологічні властивості лікарського засобу, однак вони не виявлені у передреєстраційних дослідженнях), а також
  • відсутність інформації.

План з фармаконагляду та заходи з мінімізації ризиків випливають із специфікації і мають бути ризик-пропорційними.

У плані з фармаконагляду заявник повинен описати ті види активностей, що у подальшому дадуть змогу виявити, вивчити й оцінити потенційні ризики та відсутню інформацію чи отримати додаткові дані про виявлені ризики.

Для біосимілярів це означає, що, крім обов’язкового рутинного фармаконагляду, заявник повинен обговорити та вирішити питання необхідності проведення додаткових заходів з фармаконагляду.

До рутинних заходів з фармаконагляду належать:

  • збір інформації (додаткової інформації) про побічні реакції;
  • аналіз отриманих даних;
  • виявлення та менеджмент сигналу;
  • термінове повідомлення;
  • генерація та надання PSURs (Periodic Safety Update Report — звіти з безпеки, що регулярно оновлюються).

Додаткові заходи з фармаконагляду щодо біо­симілярів передбачають активності щодо вивчення, у першу чергу, проблеми імуногенності, включаючи відсутність ефективності, виникнення рідкісних та серйозних побічних реакцій. Реалізувати це можна за умови застосування посиленого фармаконагляду; активного фармаконагляду чи проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки.

Наприклад, виробник Вальтропіну (Хуматроп — референтний лікарський засіб) повинен провести дослідження реєстрів дітей, замалих для їх гестаційного віку, для отримання даних про діабетогенний потенціал рекомбінантного людського гормону росту і ризик гіпотиреозу, а також для отримання додаткових даних про формування та ефекти антитіл до рекомбінантного людського гормону росту.

Заходи, розроблені заявником з вивчення імуногенності, передбачають застосування доступних методів контролю за наявністю антитіл до оригінальних біологічних препаратів та біосимілярів, а також особливостей адаптивної імунної відповіді пацієнта. Так, визначення специфічних аутологічних антитіл до компонентів моноклональних антитіл, які вводяться пацієнту, дозволяють визначити їх нейтралізувальну активність на біологічний препарат або біосиміляр. А визначення анти-IgA антитіл та загального рівня реагенів — IgE, що значною мірою відповідальні за розвиток гіперсенситивних реакції у пацієнта. Ці доступні і нескладні обстеження дозволять певною мірою попередити розвиток імунозалежних ускладнень, пов’язаних із виникненням резистентності до препарату, що примушує підвищувати його дозу, та небезпечних алергічних реакцій у пацієнтів, які отримують біологічну терапію. Ці підходи відстоюють принципи та певні елементи персоніфікованої медицини.

Слід наголосити, що активності з фармаконагляду безпосередньо не мінімізують ризики. Вони спрямовані на більш глибоке і широке вивчення проблем безпеки біосиміляру.

Заходи з фармаконагляду можуть бути ініційовані також і регуляторами. Так, проведення заявником післяреєстраційних досліджень з безпеки може бути умовою видачі реєстраційного посвідчення. Зазвичай перевага надається неінтервенційним дослідженням. Результати таких досліджень дають можливість об’єктивно охарактеризувати усі несприятливі наслідки застосування препарату та, ґрунтуючись на точних даних, оцінити співвідношення користь/ризик.

Стратегія і тактика заявника щодо мінімізації ризиків мають бути представлені у розділі ПУР «Заходи з мінімізації ризиків». Це можуть бути рутинні та додаткові заходи з мінімізації ризиків.

До рутинних заходів з мінімізації ризиків належать:

  • маркування;
  • мінімізація кількості лікарських форм в упаковці;
  • правовий статус лікарського засобу;
  • інструкція для медичного застосування.

Слід зазначити, що належна номенклатура біосимілярів — відкрите питання. Проблема полягає у тому, що оскільки біосиміляри не ідентичні оригінальному лікарському засобу, існуюча система найменування лікарського засобу за міжнародними непатентованими назвами (МНН), що здійснюється ВООЗ, не зовсім прийнятна для біосимілярів. Існуючі підходи до надання МНН лікарському засобу передбачають, що у біосиміляру може бути така сама МНН, як і в оригінального препарату. Однак у біосиміляру повинні бути специфічна торгова назва, зовнішній вигляд, упаковка, відмінні від референтного лікарського засобу.

Зазначене вище надасть можливість заявнику результативно здійснювати післяреєстраційний нагляд за безпекою та ефективністю біосиміляру.

До додаткових заходів з мінімізації ризиків належать оповіщення, проведення навчання та контроль поставок.

Оповіщення та навчання може відбуватися із використанням:

  • плану з інформаційного оповіщення, тобто донесення інформації з безпеки до медичних працівників (листи лікарям, настанови для лікарів, фармацевтів) і пацієнтів (пам’ятки для пацієнтів, інформація для пацієнтів, картки моніторування пацієнтів);
  • оповіщення про ризик — це будь-який обмін інформацією, що стосується наявності, природи, форми, серйозності ризику для здоров’я пацієнта або навколишнього середовища;
  • тренінгів;
  • навчальної інформації для лікарів;
  • форми інформованої згоди для пацієнта (для усвідомлення ризику);
  • спеціальної упаковки для розуміння правильного застосування лікарського засобу;
  • сертифікації та навчання лікарів, фармацевтів;
  • спеціалізованих систем або записів, які використовуються для підтвердження безпеки (наприклад підтвердження знань лікаря);
  • включення пацієнтів у реєстри: добровільне чи обов’язкове.

Контроль поставок це:

  • обмежені поставки тільки в певні установи (наприклад лікарні);
  • поставки тільки певним лікарям;
  • підтвердження відпуску продукції для кожної поставки;
  • аудит записів пацієнтів (наприклад щодо тривалості лікування);
  • обмежений доступ до пацієнтів, які погодилися брати участь у спеціальній програмі спостереження;
  • відпуск лікарського засобу тільки пацієнтам, які можуть застосовувати його безпечно;
  • застосування у пацієнтів тільки за наявності лабораторного контролю.

Законодавство України передбачає, що відповідальність за якість, ефективність та безпеку лікарського засобу несе заявник за наявності реального потенціалу для здійснення фармаконагляду. Таким чином, у заявника повинна існувати діюча система фармаконагляду, і саме він повинен бути, у першу чергу, зацікавлений в отриманні об’єктивної, якісної та повної інформації щодо безпеки й ефективності тих лікарських засобів, які представляє на фармацевтичному ринку України. Заявник має бути ключовою фігурою у зборі інформації про побічні реакції, відсутність ефективності. При цьому медичні працівники повинні стати надійними партнерами заявників та одним з основних джерел інформації з питань безпеки та ефективності ліків. Однак пріоритетом для медичних працівників є лікування хворих.

Застосування будь-яких лікарських засобів потребує здійснення нагляду за їх безпекою у післяреєстраційний період. Особливого значення набуває цей процес, коли йдеться про застосування біосимілярів. Можливості фармаконагляду та набутий вітчизняний досвід переконливо свідчать, що фармаконагляд є важливим елементом регулювання обігу лікарських засобів, у тому числі біосимілярів.

Система державного регулювання біосимілярів у ЄС діє вже понад 10 років, її ефективність перевірена на практиці та прийнята як модель, що рекомендована ВООЗ для інших країн. Вивчення накопиченого у ЄС досвіду, включаючи вирішення складних проблем щодо взаємозамінності, моніторингу безпеки, є вкрай корисним при створенні системи регулювання біосимілярів в Україні.

Проте необхідно визнати існування на фармацевтичному ринку України біотехнологічних препаратів, зареєстрованих раніше за іншими спрощеними процедурами, зокрема за процедурою, прийнятою для генериків. У цьому контексті необхідно взяти до уваги програмну заяву від 24 липня 2014 р. Міжнародної федерації фармацевтичних виробників та асоціацій (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations — IFPMA). Основним елементами цієї програмної заяви є наступні рекомендації:

– ввести до фармацевтичного законодавства країн новий термін «непорівнювані біотерапевтичні продукти» для класифікації тих біотехнологічних препаратів, які передбачаються як копії оригінальних, але не порівнювалися безпосередньо з уже зареєстрованим референтним біотехнологічним препаратом за параметрами якості, безпеки та ефективності та не були зареєстровані за процедурою, що застосовується для реєстрації біосимілярів. Непорівнювані біотерапевтичні препарати без поетапних досліджень порівнюваності, на відміну від справжніх біосимілярів, не демонструють своєї ідентичності зареєстрованому оригінальному біотехнологічному препарату в усіх трьох фундаментальних сферах (якість, безпека, ефективність);

– звести до нуля ризик застосування непорівнюваних біотерапевтичних препаратів шляхом проведення післяреєстраційної відповідної порівняльної оцінки їх якості, безпеки та ефективності з оригінальним препаратом відповідно до рекомендацій ВООЗ;

– передбачити перехідний період, під час якого необхідно провести таку оцінку, для кожного непорівнюваного біотерапевтичного препарату.

У разі виявлення значних аналітичних відмінностей, які можуть впливати на ефективність та безпеку препарату, регуляторний орган повинен дати можливість заявнику повторно зареєструвати біотехнологічний препарат як новий на підставі повного досьє. В листку-вкладиші непорівнюваного біотерапевтичного препарату має бути надана уся необхідна інформація для медичного працівника, яка дасть йому можливість прийняти рішення про застосування цього препарату. Це має бути інформація тільки про власні клінічні дані, що підтверджують показання до застосування, а не копіювання листка-вкладиша оригінального препарату. Також можна розглянути включення до листка-вкладиша спеціального символу, який роз’яснює, що цей препарат не продемонстрував подібність до оригінального.

Ключове повідомлення IFPMA

БУДЬ-ЯКИЙ зареєстрований у країні біотехнологічний препарат, який передбачається як копія оригінального препарату, але не відповідає критеріям, встановленим для біосимілярів, тобто не продемонстрував подібність якості, безпеки та ефективності, не ПОВИНЕН класифікуватися як біосиміляр.

Якщо заявник не може надати усі необхідні наукові докази, що дозволяють визнати цей препарат біосиміляром, його оцінка, що слугувала підставою для реєстрації, має бути проведена повторно регуляторним органом відповідно до рекомендацій ВООЗ.

Визнано, що процес повторної оцінки може потребувати у деяких країнах змін до регуляторних норм відповідно до рекомендацій ВООЗ для біосимілярів та р-ДНК-продуктів.

Заміна оригінальних біотехнологічних препаратів на біосиміляри — це не питання вартості лікування, а питання здоров’я та життя пацієнтів з тяжкими хронічними захворюваннями, що не піддаються лікуванню за допомогою звичайних лікарських засобів.

Різниця у вартості оригінального біотехнологічного препарату та якісного біосиміляру не перевищує 10–15%, значніше зниження вартості біо­симіляру потребує уважного ставлення до питань досягнення такого здешевлення.

У регуляторній системі України необхідно провести фундаментальні зміни, які дали б можливість застосовувати прийняті у ЄС та рекомендовані ВООЗ підходи до розробки та реєстрації біосимілярів, передбачивши надання можливості вітчизняним заявникам отримувати наукові консультації під час розробки, досліджень та формування реєстраційного досьє на біосиміляр.

Володимир Коваленко, Валентина Чоп’як, Тетяна Талаєва, Людмила Ковтун, Людмила Дорошук, Олена Матвєєва

Цікава інформація для Вас:

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті