Допоміжні речовини: сучасний погляд у контексті створення фармацевтичних систем

Допоміжні речовини — це умовна група компонентів, що входять до фармацевтичної системи (за винятком активних речовин), яка визначається метою їх використання й виробництва. Вони можуть бути природними (органічні, неорганічні) та синтетичного походження, низькомолекулярними та високомолекулярними сполуками, володіти або не володіти поверхнево-активними властивостями (ПАВ) та виконувати різне призначення у виробниц­тві лікарських засобів. Наприклад, носіїв (мазеві та супозиторні основи, наповнювачі, розчинники, пропіленти); формоутворювальних речовин (емульгатори, гелеутворювачі, піноутворювачі, плівкоутворювачі); регуляторів консистенції (загусники, емульгатори, гелеутворювачі); виконувати роль стабілізаторів, фармацевтичних систем, інгібіторів процесів гідролізу або окисно-відновних реакцій активних речовин (буферні системи, інертні гази, неводні розчини, антиоксиданти, захисні оболонки тощо). Допоміжні речовини можуть оптимізувати або забезпечувати проведення цілого ряду технологічних (виробничих) процесів (консервування, іммобілізація, солюбілізація, комплексоутворення, стабілізація); поліпшити аромат, смак, колір та інші споживчі та економічні характеристики ліків або збільшити термін їх придатності. Отже, допоміжні речовини при виробництві фармацевтичних препаратів можуть обумовлювати надзвичайно широкий спектр їх властивостей, підвищувати їх ефективність. Без допоміжних речовин було б неможливим розроблення та виробниц­тво новітніх терапевтичних систем різного призначення.

Створення ефективних фармацевтичних препаратів вимагає використання не лише певних активних речовин, але й великого асортименту допоміжних речовин з різними властивостями.

Тривалий час при розробленні та виробництві лікарських засобів увесь творчий науково-виробничий потенціал був зосереджений на активних речовинах, які повинні були забезпечувати необхідну фармакотерапевтичну ефективність. Визначальною умовою для застосування тієї чи іншої допоміжної речовини у складі фармацевтичного препарату була обов’язкова її індиферентність у хімічному й фармакологічному аспекті та «здатність надавати лікам певної форми, зручної для застосування, транспортування та зберігання». Протягом значного часу допоміжні речовини служили тільки цій меті. Вони не вивчалися самостійно, не враховувалися логіка і дані точних наук, які підтверджували можливість взаємного впливу інгредієнтів, що мають місце в одній системі, а також певна залежність властивостей кожного компонента системи від властивостей інших інгредієнтів і властивостей самої системи в цілому. Ставлення до ролі допоміжних речовин у складі фармацевтичних препаратів з часом змінювалося. Ці зміни були пов’язані з поступовим накопиченням досвіду їх використання на практиці. Разом із цим вид лікарської форми, її значущість у фармакотерапії залишалися традиційними і незмінними. Такий стан у фармації значно прискорив і розширив біофармацевтичні дослідження, які переконливо підтверджували необхідність урахування впливу компонентів фармацевтичної системи та виду лікарської форми при визначенні ефективності фармакотерапії. З розвитком біологічної фармації в середині ХХ століття ставлення до допоміжних речовин різко змінюється, неймовірно зростає їх роль. Ретельний фізико-хімічний аналіз системи «активна речовина — допоміжна речовина» виявив дивовижні результати, які змусили переглянути усталене віками поняття про допоміжні речовини як про індиферентні формоутворювачі. Експериментально була встановлена здатність допоміжних речовин змінювати характер і силу терапевтичної ефективності активних фармацевтичних інгредієнтів, а, отже, і фармацевтичного препарату в цілому. Помітно розширюється асортимент, з’являється інтерес до вивчення прояву різноманітного впливу допоміжних речовин на властивості ліків та їх виробничі процеси. Про це свідчить ціла низка наукових праць відомих учених (І.С. Ажгіхін, М.Т. Алюшин, В.М. Грецький, Л. Затурецький, Г. Леві, І.О. Муравйов, А.І. Тінцова, Г.В. Цагареішвілі) та, зокрема, українських учених (Г.С. Башура, М.Х. Глузман, В.А. Головкін, Т.А. Грошовий, Д.І. Дмитрієвський, Ф.А. Жогло, М.О. Ляпунов, В.О. Оридорога, І.М. Перцев, Б.Г. Ясницький та інші), які визначили вплив допоміжних речовин і технологічних прийомів на властивості та ефективність тих чи інших ліків.

Характер впливу допоміжних речовин може бути різним і головним чином визначається наявністю активних груп у молекулі допоміжних речовин, її розмірами, просторовими властивостями, схильністю до міжмолекулярної асоціації, ступенем сольватації, значенням гідрофільно-ліпофільного балансу та ін. Допоміжні речовини активно впливають на швидкість і повноту вивільнення та всмоктування активних речовин, забезпечують їх швидку, повільну або пролонговану дію, обумовлюють механізми взаємодії з рецепторами організму, впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку їх дії.

Тому фахівці фармацевтичної галузі повинні володіти повною інформацією про допоміжні речовини, які найчастіше використовуються в технології сучасних ліків, знати хімічну структуру, фізико-хімічні характеристики та можливий вплив на властивості активних фармацевтичних інгредієнтів з метою їх обґрунтованого вибору при створенні та виробництві ліків. Іншими словами, допоміжні речовини дозволяють фармакологам та технологам розробляти та впроваджувати у виробництво фармацевтичні системи з необхідними фізико-хімічними і терапевтичними властивостями.

Допоміжні речовини зазвичай входять до складу майже всіх фармацевтичних препаратів і віддзеркалюють їх властивості та одночасно виконують певні виробничі функції. Наприклад, при виробництві таблеток з високоактивними речовинами (з дозуванням 0,01–0,001 г) на різних виробничих стадіях використовується ціла низка допоміжних речовин: наповнювачі або носії, які повинні мати хорошу сипучість, добре пресуватися й водночас обумовлювати вивільнення та всмоктування активних речовин; зв’язувальні, розпушувальні (на стадії гранулювання таблеткової маси); мастильні або ковзні (на стадії таблетування). Можуть додаватися інші допоміжні речовини: ароматизатори, барвники тощо, які забезпечують органолептичні та споживчі характеристики лікарських засобів. За необхідності допоміжні речовини дозволяють створювати на таблетках, гранулах, драже, пелетах та кристалічних активних фармацевтичних інгредієнтах оболонки, регулювати цільову розчинність ліків у шлунку або кишечнику. Природа та концентрація допоміжних речовин також впливають на властивості фармацевтичної системи. У кожному конкретному випадку підбирається оптимальний якісний і кількісний склад допоміжних речовин, щоб отримати не тільки необхідні механічні властивості грануляту, але й бажане руйнування таблеток та швидкість вивільнення активних речовин.

Цей приклад наочно демонструє визначальне медико-фармацевтичне значення допоміжних речовин, але не вичерпує їх можливостей. При створенні інших лікарських форм та виробництві фармацевтичних препаратів використовується великий асортимент допоміжних речовин, які мають різну хімічну структуру, різні фізико-хімічні властивості та використовуються за різним функціональним призначенням. Це можуть бути носії (основи, наповнювачі, розчинники), які зазвичай до складу ліків входять у великій кількості (до 90% і більше) та обумовлюють або регулюють основні властивості фармацевтичної системи (вид лікарської форми, масу чи об’єм, агрегатний стан тощо); формотворні речовини (емульгатори, загущувачі, гелеутворювачі, плівкоутворювачі, піноутворювачі, розчинники); стабілізуючі речовини, що впливають на якість ліків (емульгатори, загущувачі, антиоксиданти, консерванти); речовини, що оптимізують (сприяють, прискорюють, полегшують) технологічні (виробничі) процеси (диспергатори, солюбілізатори, регулятори кислотності, антиоксиданти, зволожувачі, ущільнювачі, стабілізатори, протизлежувальні, антифрикційні, екстрагенти тощо); допоміжні речовини, що обумовлюють споживчі характеристики ліків (коригенти смаку, запаху, кольору тощо).

Окремо слід виділити групу допоміжних речовин, що активно впливають на вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів (швидкість, повноту), біодоступність, збереження або посилення їх активності (активатори всмоктування, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, регулятори рН та багато інших). Перелічити й оцінити роль допоміжних речовин у виробництві ліків нелегко; інколи без них неможливо отримати ліки взагалі. Особливо у разі створення терапевтичних систем з контрольованим вивільненням і адресною доставкою активних речовин до певних органів або сучасних ліків, отриманих за новітніми нано- та біотехнологіями, які, у свою чергу, збагачують перелік не лише активних, але й допоміжних речовин.

Отже, оптимальне використання допоміжних речовин з їх різноплановими функціональними можливостями у виробництві ліків стає можливим лише при проведенні широких експериментальних і біофармацевтичних досліджень за кожним окремим прописом ліків з метою формування доказової бази з оптимального складу, виробництва та методів контролю якості фармацевтичної системи (на етапах фармацевтичної розробки). Підтвердженням правильності такого підходу можуть слугувати впровадження у виробництво і медичну практику комбінованих препаратів для лікування інфікованих ран (Левосин, Левомеколь) та низки фармацевтичних препаратів різнопланового призначення на основі субстанції тіотриазоліну, створених у співпраці фармацевтів із клініцистами.

Важливо підкреслити, що у виробництві ліків використовують тільки допоміжні речовини, які дозволені МОЗ України. Їх якість регламентується Державною Фармакопеєю Украї­ни¹, аналітично-нормативною документацією або Настановою з якості «Допоміжні речовини» (42-3.6:2004).

На сьогодні у багатьох країнах світу склався системний підхід до оцінки безпеки не лише активних, але й допоміжних речовин. Нормативи їх якості регулярно переглядаються з урахуванням новітніх інформаційних даних, враховуються їх фармакопейний статус у передових країнах світу (United States Pharmacopeia (USP) – Фармакопея США, British Pharmacopoeia (BP) – Британська Фармакопея, Japanese Pharmacopoeia (JP) – Японська Фармакопея, European Pharmacopoeia (Pharmacopoea Europaea, Ph Eur) – Європейська Фармакопея), результати клінічного моніторингу небажаних ефектів, зміни норм допустимого добового споживання, тенденції до створення міжнародних вимог безпеки (із збереженням пріоритету національних вимог тощо).

Оскільки допоміжні речовини можуть вироблятися підприємствами різних галузей (фармацевтичною, хімічною, харчовою та ін.), вони повинні відповідати єдиним нормативним вимогам:

• мати дозвіл на використання в медичній практиці;
• відповідати призначенню фармацевтичної системи;
• бути біосумісними з тканинами організму, не виявляти токсичної чи алергічної дії у тій кількості, в якій використовуються;
• відповідати формоутворювальним фізико-хімічним, структурно-механічним, органолептичним та іншим властивостям фармацевтичної системи у певній лікарській формі;
• забезпечувати бажану біологічну доступність активних фармацевтичних інгредієнтів (з урахуванням їх фармакокінетики та фармакодинаміки);
• не виявляти непередбаченої хімічної або фізико-хімічної взаємодії з активними фармацевтичними інгредієнтами, пакувальними, укупорювальними засобами та матеріалами технологічного устаткування в процесі виробництва;
• не повинні підвищувати мікробну контамінацію фармацевтичної системи, до складу якої вони входять (не мають містити мікрофлори або мати її в такій кількості, щоб готовий продукт відповідав вимогам граничної допустимої мікробної контамінації та забезпечував необхідний термін придатності або витримував умови стерилізації);
• пролонгувальні речовини повинні відповідати додатковим вимогам: підтримувати оптимальний рівень активних фармацевтичних інгредієнтів в організмі та не допускати різких коливань їх концентрації;
• допоміжні речовини, що використовуються в процесі іммобілізації ферментів, гормонів та інших нестійких активних фармацевтичних інгредієнтів, повинні мати високу хімічну і біологічну стійкість, механічну міцність, високу гідрофільність і технологічність та забезпечувати можливість проведення реакції зв’язування ферменту з носієм.

Бажано, щоб допоміжні речовини вироблялися вітчизняною промисловістю, були економічно доступними та не належали до харчових продуктів або речовин, які широко використовуються в інших галузях народного господарства. Відсутність допоміжних речовин, які б відповідали всім зазначеним властивостям, змушує використовувати їх комбінації.

При розробленні складу фармацевтичної системи найчастіше використовуються біосумісні та біоінертні допоміжні речовини, які не впливають або виявляють певну біологічну активність на органи і тканини організму (тобто можуть слугувати як допоміжною, так і активною речовиною), а також враховується відповідність лікарської форми призначенню препарату; забезпечення необхідної біодоступності та фармакокінетика активних фармацевтичних інгредієнтів; бажані властивості² майбутньої фармацевтичної системи, включаючи рео­логічні характеристики та можливу взаємодію з тканинами макроорганізму; сумісність усіх компонентів системи; рівномірність розподілу активних фармацевтичних інгредієнтів в системі, що обумовлює точність дозування; стабільність системи протягом певного терміну; бажані споживчі характеристики (смак, колір, запах) тощо.

При виборі допоміжних речовин зазвичай враховується тип дисперсної системи, який описується за схемою, запропонованою П.О. Ребіндером — М.О. Олександровим та адаптованою до ліків О.С. Прозоровським, за якою всі фармацевтичні препарати є дисперсними системами (лат. dispersius — розсіяний, розсипаний), де певна подрібнена речовина (дисперсна фаза) розподілена в масі іншої речовини (дисперсійному середовищі). Усі дисперсні системи класифікуються за такими ознаками: агрегатний стан дисперсійного середовища; оптимальне диспергування активних фармацевтичних інгредієнтів та рівномірний їх розподіл у дисперсійному середовищі (у масі носія або інших складових компонентах системи); наявність чи відсутність зв’язку між складовими дисперсної системи. Цих основних вимог дотримуються при виробництві ліків у всіх випадках незалежно від агрегатного стану, способу і шляху використання фармацевтичних препаратів (винятком є фармацевтичні препарати, виготовлені з одного інгредієнта, що не потребує розподілу диспергованої речовини в масі носія). Дисперсні системи поділяють на дві групи: вільнодисперсні та зв’язнодисперсні, а за агрегатним станом розрізняють дисперсні системи з газоподібним, рідким і твердим дисперсійним середовищем.

Вільнодисперсні системи характеризуються відсутністю структури та взаємодії між частками дисперсної фази, завдяки чому вони можуть вільно переміщуватися одна відповідно до іншої під впливом теплового руху або сили тяжіння; частинки, не зв’язані одна з одною в суцільну сітку (каркас). Таким системам притаманні плинність та інші властивості, характерні для рідин. Залежно від наявності або відсутності дисперсійного середовища та його агрегатного стану системи поділяють на декілька підгруп.

Системи без дисперсійного середовища, коли частинки твердої речовини не розподілені в масі носія (дисперсійне середовище відсутнє і не передбачене при виробництві фармацевтичних препаратів). За дисперсністю часток фази ці системи поділяють на грубодисперсні (збори) і дрібнодисперсні (порошки).

Системи з рідким дисперсійним середовищем за дисперсністю (ступенем подрібнення часток дисперсної фази) і характером зв’язку з дисперсійним середовищем поділяють на: розчини (гомогенні системи), розчини високомолекулярних сполук, колоїдні розчини, мікрогетерогенні системи — суспензії, емульсії та комбіновані рідини (мікстури, краплі, полоскання, примочки, водні витяжки із рослинної сировини), які одержують шляхом розчинення, пептизації, суспендування, емульгування та екстрагування.Системи з пластично-пружно-в’язким середо­вищем, які залежно від дисперсності та агрегатного стану дисперсної фази класифікують подібно до систем із рідким дисперсійним середовищем, що не мають сталої форми (безформні системи — гелі, креми, мазі, пасти) і системи, що мають певну геометричну форму (супозиторії). Ці системи посідають проміжне місце між рідинами та твердими тілами.

Системи з твердим дисперсійним середовищем, які можуть бути безформними (сплави та пресовані супозиторії, вироблені на основі жирових мас і твердих поліетиленгліколів) і формованими системами (гранули, таблетки).

Вільнодисперсні системи з газовим дисперсійним середовищем можуть бути представлені аерозолями (розчини, суспензії, емульсії), спреями та пінами.

Зв’язанодисперсні системи — мають свої особливості: їх утворюють маленькі частинки твердих тіл, що утримуються в дисперсійному середовищі за рахунок молекулярних сил, утворюючи своєрідні просторові сітки і каркаси. Ці системи можуть мати дисперсійне середовище (гранули, таблетки) або бути вільними від нього (масло какао, твердий парафін).

Унаслідок виявлення феномену терапевтичної нееквівалентності фармацевтичних препаратів з однаковим складом і встановлення істотного впливу фармацевтичних чинників на терапевтичну ефективність ліків, перш за все, впливу допоміжних речовин на вивільнення та всмоктування активних фармацевтичних інгредієнтів, спрямованість і термін їх дії, можливу кумуляцію, швидкість виведення із організму та інші властивості (біофармацевтичні характеристики) різко змінився погляд на значення допоміжних речовин у складі фармацевтичної системи.

Допоміжні речовини при взаємодії з активними фармацевтичними інгредієнтами або іншими допоміжними речовинами можуть змінювати хімічні та фізико-хімічні властивості фармацевтичної системи. Впливаючи на її терапевтичний ефект, вони можуть підсилювати або знижувати дію активних фармацевтичних інгредієнтів, змінювати характер дії під впливом різних причин (комплексоутворення, молекулярні реакції, інтерференції та ін.), а разом з тим змінювати фармакокінетику й фармакодинаміку ліків як єдиної фармацевтичної системи.

Визначення типу дисперсної системи на основі її складу дозволяє вирішити важливе питання виробництва фармацевтичного препарату, а саме: визначити технологічну схему , тобто сутність і послідовність технологічних операцій, а також передбачити стабільність у процесі зберігання як гомогенної (стабільної), так і гетерогенної (нестабільної) фармацевтичної системи; дає можливість оцінити якість виробленого фармацевтичного препарату, наприклад, розчини повинні бути прозорими, суспензії — рівномірно каламутними тощо.

Не зупиняючись на описі характеристики та структури дисперсних систем за класифікацією П.О. Ребіндера, зазначимо, що сучасний погляд на фармацевтичну систему формується з урахуванням концепції біологічної фармації та нових понять — «терапевтична нееквівалентність фармацевтичних препаратів» та «фармацевтична розробка ліків», які передбачають обґрунтування оптимального складу, технології виробництва ліків з урахуванням впливу допоміжних речовин на формування їх терапевтичної ефективності. Будь-яка фармацевтична система складається з активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин. Кожна із складових речовин виконує конкретне завдання: активні фармацевтичні інгредієнти забезпечують певний лікувальний ефект, формоутворювальні речовини — утворення певної лікарської форми; речовини, що оптимізують проведення певних технологічних процесів, забезпечують можливість отримання фармацевтичного препарату у відповідній лікарській формі, що зберігає лікувальну дію та інші фізико-хімічні властивості протягом установленого терміну. З огляду на це дисперсну систему фармацевтичного препарату (лат. dispersio — розсіювання + systema — комплекс) слід розглядати як єдине організаційне ціле, що складається з активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин, що разом виконують спільну лікувальну функцію, результатів якої не можна досягти лише однією із складових. Іншими словами, під дисперсною фармацевтичною системою слід розуміти сукупність фізико-хімічних і біологічних властивостей, обумовлених її складом — безперервним дисперсійним (твердим, рідким, газоподібним) середовищем та розподіленою в ньому дисперсною фазою (однією або декількома речовинами) у вигляді частинок з розвиненою поверхнею, які спільно обумовлюють терапевтичну ефективність фармацевтичного препарату в певній лікарській формі.

За останні 70 років у науковій літературі накопичилося безліч прикладів впливу допоміжних речовин на вивільнення та всмоктування активних речовин, підвищення чи сповільнення їх дії, впливу на технологічні процеси при виробництві ліків. Одночасно це свідчить про фактичну неіндиферентність допоміжних речовин. Так, наприклад, лактоза, яка завжди вважалася найбільш індиферентним наповнювачем при виготовленні фармацевтичних систем у формі таблеток і драже, може впливати на швидкість і пов­ноту всмоктування різних активних фармацевтичних інгредієнтів, а також на їх стабільність, наприклад, прискорює всмоктування тестостерону, уповільнює всмоктування пентобарбіталу, негативно впливає на стабільність інших речовин. Поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза уповільнюють швидкість і повноту вивільнення сульфаніламідів і фенацетину, підсилюють дію хлорамфеніколу, помітно змінюють активність інших антибіотиків. Калію хлорид як допоміжна речовина прискорює всмоктування глюкози, а кальцію хлорид уповільнює його.

У всіх випадках використання допоміжних речовин у будь-якій фармацевтичній системі потребує ретельного вивчення не стільки сумісності з активними фармацевтичними інгредієнтами, скільки можливого підсилення або зниження терапевтичної ефективності. Так, наявність у ліках полівінілпіролідону різко інгібує антимік­робну активність гексилрезорцину та хлорамфеніколу; на дію останнього значно впливає наявність b-циклодекстрину. При введенні до складу ліків тальку чи каоліну помітно знижується антимікробна активність цетилпіридинію хлориду та бензалконію хлориду. При виробництві таб­леток преднізолону методом вологої грануляції з використанням похідних целюлози (як склеювальної речовини) виявлена інактивація гормону вже під час виготовлення ліків. Гостро стоїть також проблема використання консервантів та коригувальних речовин. Численні дослідження свідчать про зниження всмоктування активних фармацевтичних інгредієнтів різної природи за наявності цих допоміжних речовин при виготовленні емульсій.

Враховуючи практичну неможливість уведення в організм чистих активних субстанцій, сучасна біологічна і фармацевтична наука вважає за необхідне вивчати ефективність активних фармацевтичних інгредієнтів тільки в сукупності з експериментально підібраними допоміжними речовинами, лікарською формою і технологією виробництва фармацевтичного препарату. Тільки при цьому можлива об’єктивна оцінка терапевтичної ефективності науково обґрунтованого складу ліків як фізико-хімічної системи.

Виходячи з цього постулату, фармацевтичний препарат слід розглядати як складну фізико-хімічну систему, що являє собою діалектичну єдність активних фармацевтичних інгредієнтів, допоміжних речовин та фармацевтичних чинників, які обумовлюють її фармакотерапевтичну ефективність. Останню слід розглядати як широкий комплекс проблем, що визначають результативність фармацевтичної допомоги (втручання із використанням ліків).

Спеціалісти, які працювали або працюють у галузі фармації, серед них — визначні вчені, засновники біофармацевтичної концепції J. Levy i J. Wagner та їх послідовники наголошували, що вирішення питань раціональної фармакотерапії можливе лише при використанні якісних ліків, у створенні яких одне з перших місць посідає оптимальне науково обґрунтоване поєднання активних і допоміжних речовин, що зводиться до модифікації фармакокінетичної дії активних фармацевтичних інгредієнтів, і тільки потім — до питання формоутворення фармацевтичного препарату. Такий підхід до допоміжних речовин при створенні фармацевтичних систем дозволяє фармакотехнологам більшою мірою забезпечувати селективність дії активних фармацевтичних інгредієнтів і зменшувати або навіть повністю усувати побічні дії ліків. Інакше кажучи, науково обґрунтоване використання допоміжних речовин лежить в основі створення ліків будь-якого заданого типу дії та призначення.

Отже, біологічне значення допоміжних речовин на сьогодні дуже підвищилося. За сучасним уявленням, допоміжні речовини не тільки обумовлюють технологію та якість ліків як фізико-хімічної системи, але й виступають як її носії та регулятори біологічної активності³ .

Використання допоміжних речовин, що мають різноманітний спектр властивостей, дозволяє значно спростити та механізувати процеси виробництва багатьох ліків, поліпшити їх характеристики (стабільність), збільшити термін придатності. Без використання допоміжних речовин було б неможливим створення новітніх ліків — аерозолів, полімерних плівок, спансул, ліпосомальних і терапевтичних систем різного призначення, а також удосконалення технологічних процесів та підвищення якості багатьох традиційних фармацевтичних препаратів у формі таблеток (скелетних, шипучих, багатошарових та ін.), супозиторіїв, мазей тощо, створення покриттів на таблетки і драже, отримання іммобілізованих ферментів, гормонів та інших нестабільних активних фармацевтичних інгредієнтів. Допоміжні речовини використовують для отримання різних комплексів важкорозчинних антибіотиків, які набувають значно більшого ступеня розчинності та біодоступності, стають менш токсичними порівняно з вихідними субстанціями.

Допоміжні речовини широко використовують також у виробництві продукції медичного призначення, тароукупорювальних матеріалів для транспортування та зберігання ліків і матеріалів для апаратурного покриття при їх виробництві.

_______________

¹ Див. наказ МОЗ України від 19.06.2007 р. № 339

² Під властивостями фармацевтичної системи слід розуміти сукупність фізико-хімічних властивостей, обумовлених складом фармацевтичного препарату, без урахування його терапевтичної дії.

³ У разі комбінованих фармацевтичних препаратів Левосин та Левомеколь усі складові беруть активну участь у забезпеченні лікувальної дії інфікованих ран і можуть розглядатися як системи без допоміжних речовин.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!