Регистрация лекарственных препаратов: зарубежный опыт

Недавно в Украине был принят новый порядок регистрации и перерегистрации лекарственных препаратов, в котором, по словам руководителей Министерства здравоохранения, учтены требования, предъявляемые к этой процедуре в странах ЕС.

В журнале «Фарматека» (2000, № 3) была опубликована статья известного российского ученого А.П. Мешковского, в которой автор проанализировал зарубежный опыт в сфере регистрации лекарственных препаратов. С любезного разрешения А.П. Мешковского предлагаем ее вашему вниманию с некоторыми сокращениями. Под термином «регистрация» в данной публикации подразумевается процесс лицензирования лекарственных препаратов в зарубежных странах. Полученная торговая лицензия позволяет размещать на рынке (импортировать, реализовывать, применять) соответствующий лекарственный препарат.

Регистрация лекарственных препаратов является основным элементом в системе государственного регулирования фармацевтического рынка по таким показателям, как номенклатура допущенных к продаже лекарственных средств, их эффективность, безопасность и качество, информация для врачей и потребителей, условия реализации, во многих странах — ценообразование. В итоговом докладе Конференции международных экспертов по рациональному использованию лекарств (Найроби, Кения, 25–29 ноября 1985 г.) одна из первоочередных обязанностей правительств была сформулирована следующим образом: «Создание или укрепление органов нормативного контроля лекарств в целях обеспечения адекватной регистрации лекарственных средств приемлемого качества и безопасности» [1].

Современная система регистрации носит комплексный характер и профилактическую направленность. Ее цель — на основании представленных материалов оценить соотношение польза/риск для каждого препарата с тем, чтобы решить вопрос о его допуске к продаже. Если говорить о качестве препаратов, то регистрация (как и порядок лицензирования производителей) направлена на определение надежности процессов их производства, а не на проверку качества отдельных образцов. Последнее является обязанностью прежде всего самого производителя. Именно по этой причине фармацевтическому анализу представленных на регистрацию образцов не придают особого значения в индустриально развитых странах. Исключение составляют образцы, отобранные в ходе предрегистрационных проверок производителя.

В связи с этим необходимо напомнить, что в мировой практике последующий государственный контроль качества рассматривается не как самостоятельное направление работы, а форма проверки соблюдения условий, на основании которых препарат был зарегистрирован.

Современная регистрационная система тесно связана с правилами GMP. Вся технологическая и контрольная документация на производстве должна соответствовать материалам, приложенным к заявкам на регистрацию и одобренным регистрационным органом.

Термин «государственная регистрация» за рубежом не применяется, поскольку никаких иных форм регистрации, например частной, общественной или муниципальной, не существует.

В большинстве стран основные элементы системы регистрации являются важной составной частью законодательства о лекарственных средствах. Законом определяются цели и задачи регистрации. Эта процедура, как правило, необходима для выпуска препарата на рынок. Иначе говоря, государство регулирует прежде всего торговлю медикаментами, а не медицинскую практику. Закон устанавливает категории лекарственных средств, регистрация которых необходима. В индустриально развитых странах объектом регистрации являются не «лекарственные средства» как таковые, а готовые лекарственные средства конкретного производителя. Соответственно лекарственные субстанции регистрации не подлежат.

В законе определены название и полномочия регистрационного органа, важнейшие требования к регистрационным материалам, порядок их рассмотрения (сроки, возможность обжалования) и т.п.

По имеющимся данным, впервые закон, предусматривающий предварительную оценку лекарств до их выпуска в продажу, был принят в США в 1938 г. В большинстве других индустриально развитых стран такие законы появились в 60-е годы (в Японии — в 1961 г., в Великобритании — в 1968 г.). Ко многим из них приняты дополнения, в которых уточняется порядок регистрации (в США — поправки Кефовера–Хариса (1962), Ваксмана–Хатча (1984) и др.). Регистрационная система ЕС базируется на Директивах Сообщества/Союза, первая из которых была принята в 1965 г. (65/65/ЕЕС), затем были приняты директивы, касающиеся различных аспектов регистрации лекарственных средств, применяемых в медицине и ветеринарии. Таким образом, международным сообществом накоплен большой опыт в части законодательных механизмов регулирования лекарственного рынка.

В промышленно развитых странах в последние 10–15 лет наметилась тенденция к созданию независимых органов по нормативному контролю лекарств, основной функцией которых является регистрация фармацевтических продуктов. Они не являются управлениями (департаментами) министерств здравоохранения, хотя входят в систему общественного здравоохранения. Независимость таких органов, чаще всего именуемых агентствами, обеспечивается различными механизмами. Как правило, название и основные функции контрольного органа утверждаются законодательно; его бюджет утверждается парламентом; руководитель назначается и освобождается от должности на уровне более высоком, чем министерство здравоохранения. Например, в США руководителя (комиссара) Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) назначает верхняя палата парламента (Сенат) по представлению президента страны. Для сравнения — в России подобным образом утверждаются лишь некоторые высшие должностные лица, например Генеральный прокурор. Независимые агентства по контролю лекарств существуют в Великобритании, Франции, Швеции, Австралии.

Учитывая значительный коррупционный потенциал регистрационных органов (Дело Поджолини в Италии, судебные разбирательства в США и др.), во многих странах принимаются меры, направленные на обеспечение прозрачности их работы. Получила распространение практика регулярной публикации оснований для принятия важнейших решений в данной области (положительных или отрицательных), сроков рассмотрения заявок на регистрацию и другой информации, ранее считавшейся «внутренней». Так как в ряде стран руководителей агентств по контролю лекарств утверждают в должности органы представительной власти, широкое распространение получил парламентский контроль за их деятельностью в форме открытых слушаний и т.п.

К рассмотрению заявок обычно привлекают независимых экспертов. Исключение составляют США, где всю работу выполняют государственные служащие. Отмечается тенденция к увеличению числа и роли фармацевтов среди специалистов, занятых рассмотрением (непринятой в России терминологии — «экспертизой») регистрационных материалов.

Важным аспектом деятельности регистрационных органов является обеспечение конфиденциальности представляемой производителями документации. С этой целью сотрудники дают подписку о неразглашении содержания материалов, к которым они получают доступ в рамках выполнения служебных обязанностей. Принцип конфиденциальности соблюдается настолько строго, что к процессу регистрации обычно не привлекаются даже фармакопейные комиссии и комитеты, несмотря на то, что входящие в их состав специалисты могли бы участвовать в рассмотрении проектов спецификаций качества. Для того чтобы избежать конфликта интересов между лицами, участвующими в регистрации, сотрудники регистрационных органов и независимые эксперты заключают специальные контракты.

В последние годы специалисты склоняются к мнению о необходимости внедрения систем качества в деятельность органов нормативного контроля лекарств. Первым шагом на этом пути является разработка внутреннего руководства по качеству работы (Канада, Таиланд и др.). В некоторых странах такие системы качества сертифицируются независимыми организациями (Великобритания, некоторые Скандинавские страны).

Подготовка и рассмотрение регистрационных материалов облегчаются благодаря унифицированному формату заявки и прилагаемых к ней материалов — так называемому регистрационному досье, которое обычно состоит из 4 основных разделов, условно именуемых: «Резюме досье» (общая информация о продукте и его производителе); «Качество» (результаты химических, фармацевтических и биологических испытаний, данные о производстве и контроле); «Безопасность» (в основном результаты экспериментальных исследований на животных) и «Эффективность» (результаты клинических испытаний).

Понятие «регистрационное досье» в отличие от понятия «документация» или «пакет документов» имеет следующие особенности:

— подготовка содержащихся в нем документов осуществляется в соответствии с детальными инструктивно-методическими указаниями;

— документы четко структурированы, т.е. подразделяются в соответствии с установленными разделами и подразделами, каждый из которых обозначен определенным индексом. Например, в Европейской системе регистрации подраздел досье «Часть 2 D» содержит описание методов контроля производства промежуточной продукции, а «Часть 3, IIIA» — данные о токсичности;

— если препарат разрешен к продаже, важнейшие сведения из раздела «Качество» (условия производства, спецификации, сроки хранения и др.) и из раздела общей информации (показания к применению, противопоказания и т.п.) автоматически утверждаются. В связи с этим производитель не имеет права отступать от изложенных в досье положений без согласия регистрационного органа. Соответствующее положение часто вносится в сертификат регистрации или аналогичный документ. Возможность исключений оговаривается специальными инструкциями (см. раздел «Процедура рассмотрения заявки»).

В большинстве стран требования к содержанию и объему регистрационных материалов, а также методические указания по их подготовке устанавливаются подзаконными актами. Пакет инструктивно-методических указаний о порядке подготовки, оформления и представления материалов, прилагаемых к заявке, является, пожалуй, важнейшим элементом системы регистрации, поскольку его содержание во многом определяет «лицо» фармацевтического рынка страны. Подробные и тщательно разработанные требования к характеру и объему представляемых на регистрацию документов (регистрационному досье), с одной стороны, облегчают и ускоряют процедуру регистрации, а с другой — значительно ограничивают административный произвол при рассмотрении заявок.

В качестве примера можно привести инструктивно-методические указания Евросоюза. Они изложены в нескольких томах общим объемом около 900 страниц и содержат более 60 документов, касающихся порядка проведения и оформления результатов фармакологических, токсикологических и клинических исследований новых препаратов, а также обеспечения их качества и подготовки производства. Этот пакет постоянно пополняется и обновляется. Аналогичные требования существуют в США, Японии, Канаде, Австралии.

В рамках данной статьи невозможно даже кратко охарактеризовать действующие в мировой практике инструктивные документы. Можно лишь попытаться выделить те из них, которые представляются наиболее актуальными для совершенствования контрольно-разрешительной системы постсоветских республик. Что касается раздела «Качество», то следует упомянуть об указаниях в отношении валидации технологических и контрольных операций, стабильности, биодоступности, мер по обеспечению качества лекарственных субстанций, описания процессов производства, спецификаций качества исходных продуктов и полупродуктов в изготовлении фармацевтической субстанции, спецификаций самих фармацевтических субстанций, а также вспомогательных веществ и упаковочных материалов. Цель этих требований заключается в обеспечении во время производственного процесса (при серийном изготовлении) сохранности свойств исходных образцов.

Исследования, результаты которых представлены в разделах «Безопасность» и «Эффективность», должны быть проведены с соблюдением правил GLP и GCP, являющихся частью пакета инструктивных материалов, что предусматривает возможность инспекционных и документальных проверок представленных данных. Достоверность материалов, содержащихся в разделе «Качество», прежде всего касающихся условий производства, обычно проверяется в ходе предрегистрационных обследований.

Говоря о правилах GLP и GCP, следует отметить, что в странах с развитой регуляторной системой клинические исследования новых препаратов начинаются до полного завершения токсикологических исследований: II фаза клинических испытаний — до окончания I фазы, III фаза — до окончания II.

Важной особенностью Европейской системы является представление заключений независимых экспертов по разделам досье вместе с заявкой на регистрацию. Такой порядок позволяет существенно сократить объем работы регистрационных органов в части экспертизы материалов заявок.

В целях развития и модернизации системы регистрации лекарственных средств в промышленно развитых странах широко используют результаты международного сотрудничества, прежде всего на многосторонней основе. В государствах Евросоюза требования к регистрации максимально сближены. Активно ведется согласование этих требований с США и Японией в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). В настоящее время подготовлено около 40 согласительных документов, заканчивается разработка унифицированного электронного формата заявки.

В глобальном масштабе сотрудничество осуществляется через механизмы ВОЗ. В этом плане хотелось бы особенно выделить вышедшее в 1999 г. Руководство по регистрации [2]. По значимости этот документ может быть поставлен в один ряд с правилами GMP, GCP, GLP и т.п.

Процедура рассмотрения заявки включает порядок и сроки рассмотрения представленных материалов, ускоренную процедуру регистрации, сокращенную заявку, возможность внесения пострегистрационных изменений, наличие официального механизма апелляции, размер регистрационных взносов и ряд других элементов. Рассмотрим некоторые из них.

Одним из наиболее сложных вопросов порядка регистрации является ограничение сроков рассмотрения заявок. Попытки установить единый контрольный срок, например 6 месяцев, в большинстве стран не привели к успеху, поскольку в подавляющем большинстве случаев регистрационный орган вынужден запрашивать у заявителя дополнительные материалы и ожидать их получения. Поэтому в европейской системе регистрации определен тщательно разработанный регламент рассмотрения материалов заявки. Наиболее важными его элементами можно считать ступенчатую схему рассмотрения и установление сроков для отдельных этапов этой процедуры помимо общего срока экспертизы (210 дней). Периоды ожидания запрошенных недостающих материалов исключаются из общего срока (принцип «остановки часов»).

Согласно широко распространенной практике, воспроизведенные препараты (генерики) регистрируются на основании так называемой сокращенной заявки без представления материалов по разделам «Безопасность» и «Эффективность». От «сокращенной заявки» следует отличать ускоренную процедуру регистрации (так называемую быструю дорожку), применяемую в отношении некоторых новых препаратов. Что касается лекарственных средств, скорейшее появление в продаже которых представляется важным с медицинской или социальной точки зрения (например, средства, предназначенные для применения по жизненным показаниям), то сокращение времени регистрации может быть достигнуто следующими способами. Во-первых, в этом случае на всех этапах исключаются задержки «в ожидании очереди», во-вторых, их сбыт может быть разрешен до полного завершения III фазы клинических исследований.

Порядок пострегистрационных изменений включает классификацию изменений прописи, технологии и упаковки по степени значимости (в Евросоюзе различают 2 категории, в США — 3), а также определение прав и обязанностей производителя по каждой категории. Незначительные изменения вносятся с уведомлением регистрационного органа, тогда как для внесения существенных изменений необходимо предварительное согласие этого органа. Кроме того, инструкции определяют характер и объем экспериментальных работ, необходимых для подтверждения соответствия новых условий производства ранее утвержденным.

Заложенный в российском Законе о лекарственных средствах потенциал создания современной регистрационной системы на сегодня не реализован. Основной недостаток существующей в России системы — отсутствие надлежащим образом подготовленных подзаконных актов, в которых были бы детализированы положения закона в части требований к заявителям и порядку рассмотрения представленных материалов. Отсутствует систематическая гласная оценка зарубежного опыта с позиций целесообразности его использования. В этих условиях крайне затруднена работа по сближению российской нормативно-правовой документации с нормами мирового сообщества, предусмотренная Федеральной программой развития отрасли [3].

В прошлом году украинские коллеги приступили к детальному сравнительному анализу принятой в стране практики регулирования лекарственного рынка и опыта Евросоюза. Об объеме этой работы свидетельствует тот факт, что проект итогового документа занимает около 40 страниц машинописного текста. Представляется необходимым провести аналогичный анализ в России совместными усилиями сотрудников контрольно-разрешительных органов и независимых экспертов. Конечной целью такой работы должно быть, разумеется, не бездумное копирование чужого опыта, а тщательный отбор и аргументированная оценка (в подлинном смысле слова — экспертиза) наиболее прогрессивных достижений мирового сообщества.

А.П. Мешковский, Москва