Как улучшить фармако­терапию в педиатрии? Европейское предложение


Итогом девятилетней работы Европейской комиссии и Европейского агентства по лекарст­венным средствам (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products — ЕMEA) стало принятие Европейским парламентом 1 июня 2006 г. нового регламента «Лекарственные средст­ва для применения в педиатрии: имплементация надлежащей клинической практики в проведение клинических исследований» («Medicinal products for paediatric use: implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials»), которым вносятся поправки в Регламенты 1768/92/EEC; 726/2004/EC и Директиву 2001/83/EC. Положения документа относятся к препаратам, которые в настоящее время находятся в разработке, и тем, в отношении которых получено разрешение на маркетинг, вне зависимости от того, распространяется ли на них действие патентов. Новое законодательство будет требовать от фармацевтических компаний представления всех результатов работы по согласованному с Педиатрическим комитетом (Paediatric Committee) «плану исследований в педиатрии» (paediatric investigation plans) одновременно с подачей заявки на получение разрешения на маркетинг препарата, предназначенного для детей. При условии выполнения этого требования и включения всей релевантной информации в инструкцию по медицинскому использованию в отношении всех продуктов, на которые распространяется действие патента или дополнительного защитного сертификата (supplementary protection certificate — SPC), к ним будет применяться SPC с шестимесячным сроком действия.

Так сложилось, что разработка и производство лекарственных средств (ЛС) для применения у детей не являются особенно привлекательными для фармацевтических компаний, поэтому подавляющее большинство препаратов, которые сегодня используют в педиатрии, разрабатывали для взрослых. Основные причины — этические препятствия для проведения клинических испытаний с участием детей и недостаточная окупаемость затрат на разработку и исследования ЛС для детей.

СКУДНЫЙ ВЫБОР ПЕДИАТРА, ИЛИ КАКОЕ ИЗ ДВУХ ЗОЛ МЕНЬШЕ

Часто случается, что вследствие нехватки разработанных для детей ЛС педиатры используют препараты, предназначенные для взрослых пациентов, т.е. те, в инструкциях которых отсутствуют показания к применению в педиатрии (unlicensed use). В других случаях в инструкции содержится информация о возможности назначения препарата ребенку, но препарат назначают вне утвержденных показаний (off-label use), и врач выбирает дозу, лекарственную форму, режим и пути введения, руководствуясь своим опытом или советом коллег. Некорректное медикаментозное лечение детей — явление частое не только в Европе, но и во всем мире. Результаты ряда исследований качества медицинской помощи в Европе [1, 2, 3], послужили предпосылкой к появлению нового законодательства.

В одном из них, в ходе проспективного исследования в госпиталях Германии, Италии, Великобритании, Швеции и Нидерландах было установлено, что из 624 детей, получавших медицинскую помощь в стационарах, 67% препаратов были назначены некорректно. Причем 84% этих случаев касалось назначения вне утвержденных показаний, 16% — применения препаратов, не разрешенных к использованию у детей [1]. Чаще всего это касалось анальгетиков или средств, применяемых при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

При оказании помощи новорожденным врач сталкивается с наиболее сложными проблемами. В 1998 г. на протяжении 13 недель в Великобритании проводили мониторинг назначений препаратов новорожденным в отделениях интенсивной терапии. Из 70 новорожденных 90% малышей подвергли некорректному лечению: из 455 назначенных медикаментов 54,7% были использованы вне утвержденных показаний, 9,9% не были разрешены к применению у детей и только 35,4% были назначены согласно инструкции [2].

Эпизоды некорректного применения ЛС в отделении интенсивной терапии новорожденных [2]


Лекарственные средства


Количество эпизодов, n=445


Нарушения


Бензилпенициллин


46


доза


Фолиевая кислота


31


доза/показание


Комплекс витаминов A, B, C, D


30


доза/возраст


Витамин К


23


доза


Кофеин


18


не разрешен


Флуклоксациллин


16


доза


Альбумин


15


показание


Гентамицин


15


доза


Морфин


12


возраст/не разрешен


Глицерин


9


путь введения/показание


Циклопентолат


7


возраст


Натрия хлорид


6


путь введения


Общее парентеральное питание


6


готовили в аптеке

Кроме того, назначая препараты, педиатр зачастую вынужден рекомендовать делить капсулы или таблетки, что нарушает защитную оболочку и может привести к снижению лечебного или повышению токсического эффекта.

О тяжести последствий назначения препарата вне утвержденных показаний свидетельствует исследование риска возникновения побочных эффектов у детей. В одном из них были проанализированы результаты амбулаторного лечения 1419 детей в возрасте до 16 лет. Из них 42% медикаментозное лечение было назначено некорректно как минимум по 1 параметру, что повлекло повышение относительного риска (ОР) возникновения побочных явлений в 3,44 раза (доверительный интервал (ДИ) для 96% вероятности составил 1,26–9,38). Интересен тот факт, что повышение ОР возникновения побочных явлений при отклонении от инструкции по применению наблюдали как при завышенной (ОР=1,2, ДИ=0,19–6,53), так и заниженной (ОР=1,71, ДИ=0,2–13,8) дозе [3].

Недостаточно обоснованный выбор доз часто приводит к неудовлетворительным результатам лечения. Так, с 1983 г. в США теофиллин у новорожденных применяли в рекомендованной Управлением по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США (Food and Drug Administration — FDA) дозе, при которой, как оказалось впоследствии, концентрация препарата в сыворотке крови была значительно ниже терапевтической, вследствие чего снижалась эффективность лечения [4].

Как улучшить фармако­терапию в педиатрии?

Не так давно на страницах специализированных изданий обсуждали так называемый пропофоловый синдром. Diprivan® (пропофол) — средство для наркоза, не рекомендуется для индукции анестезии у детей младше 3 лет и поддержания анестезии у детей младше 2 мес, поскольку не изучены его эффективность и безопасность при использовании в этих ситуациях. Кроме того, препарат нельзя назначать в педиатрической практике с целью обеспечения седативного эффекта или достижения легкой общей анестезии при выполнении диагностических, хирургических или нехирургических процедур.

В 2001 г. компания «AstraZeneca» в письме к специалистам здравоохранения обратила их внимание на то, что, как свидетельствуют данные недавнего обзора FDA, применение Diprivan® у детей с целью седации связано с серьезными проблемами безопасности. Это заключение, как сообщила компания, было сделано на основании результатов рандомизированного, контролируемого клинического исследования, в котором изучались безопасность и эффективность пропофола в сравнении со стандартными седативными средствами (лоразепам, хлоралгидрат, фентанил, кетамин, морфин и фенобарбитал). Результаты свидетельствуют о повышении смертности в 28-дневный период наблюдения среди детей, которым вводили пропофол [5].

Исследование фармакокинетики и фармакодинамики пропофола свидетельствует, что дети имеют низкую фармакодинамическую чувствительность к нему, и для достижения необходимого седативного эффекта требуются более высокие концентрации препарата в крови, чем у взрослых [6].

ПО ОБЕ СТОРОНЫ ОКЕАНА

С учетом того, что около 50–75% ЛС, применяемых в педиатрии, не изучены должным образом для того, чтобы сделать достаточно полной информацию в инструкциях по медицинскому применению, Сенат США в 2002 г. принял поправку к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (Federal Food, Drug and Cosmetic Act). Согласно новым нормам компании-оригинатору предоставляется шестимесячная маркетинговая эксклюзивность в дополнение к уже существующим срокам эксклюзивности, если разрешение на маркетинг касается показаний к применению в педиатрии. Поэтому затраты компании на проведение исследования препарата для использования у детей компенсируются получением дополнительных прибылей. Следствием таких шагов стало более активное проведение исследований и, следовательно, включение в инструкции информации об особенностях дозирования, безопасности и эффективности препаратов у детей [7].

В 1997 г. Европейская комиссия (ЕК) признала необходимость совершенствования законодательной базы и введения системы поощрений для фармацевтических компаний, которые разрабатывают и выпускают ЛС для детей. После выпуска в 1998 г. руководства Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH), одной из целей которого было стимулирование и ускорение проведения клинических испытаний у детей, появился европейский документ «Комментарий к руководству по клиническим испытаниям лекарственных средств с участием детей» («Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products in the Paediatric Population» (E11)), вступивший в силу в июле 2002 г. 31 мая 2001 г. Консультативный научный комитет (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) параллельно инициативе Европейской комиссии и Совета Евросоюза создал Экспертную группу по педиатрии (Paediatric Expert Group — PEG). PEG, которая после принятия нового фармацевтического законодательства трансформируется в Рабочую группу (Working Party), координирует необходимые действия и консультирует CHMP EMEA по всем вопросам, касающимся разработки и использования ЛС для детей.

Основные направления деятельности PEG, членами которой являются 13 экспертов – создание руководящих документов и реестра ЛС, требующих дополнительных исследований по применению в педиатрии. На сайте PEG [8] можно найти ряд концептуальных статей, проектов, рекомендаций, другой ценной информации, например, об обосновании выбора лекарственных форм для применения в педиатрии.

Наконец, 1 июня 2006 г. Европейским парламентом и Советом во втором чтении был принят регламент, упоминавшийся во вступительной части статьи [9]. Документ должен вступить в силу к концу 2006 г. Предлагаем краткий обзор основных положений нового законодательства и пояснения к нему [10].

  • Центральным положением регламента является создание комитета, компетентного во всех аспектах, относящихся к ЛС для детей. Педиатрический комитет состоит из 31 члена, пятеро из которых одновременно являются членами CHMP EMEА. На комитет возложена ответственность за составление планов исследований в педиатрии и оценку действий в соответствии с ними. Кроме того, ему принадлежит ведущая роль в обеспечении различных мер, необходимых для решения проблем фармакотерапии в педиатрии.

  • При подаче заявки на получение разрешения на маркетинг препарата для применения в педиатрии, фармацевтическая компания обязана предоставить заранее утвержденный Педиатрическим комитетом план проведения исследований в педиатрии. Его предлагается составлять к началу II фазы клинических испытаний с участием взрослых с тем, чтобы к моменту подачи заявки на получение разрешения на маркетинг результаты испытаний с участием детей уже были получены. При оценке плана комитет, который должен быть создан на протяжении 6 мес после вступления регламента в силу, будет стремиться обеспечить выполнение двух основных задач: во-первых, проведение только тех исследований, с которыми связаны потенциальные терапевтические преимущества для детей (и избегать дублирования исследований); во-вторых, выполнение требований по исследованиям в педиатрии не должно задерживать одобрение препарата для применения у других категорий пациентов.

  • Продление срока действия SPC:

    — если в отношении препарата распространяется действие патента или SPC, предоставляется SPC на дополнительные 6 мес (независимо от того, был ли разрешен препарат для применения у детей после проведения клинических испытаний или нет);

    — если препарат разработан для лечения редких заболеваний (orphan drug) у детей, то к десятилетнему периоду маркетинговой эксклюзивности добавляется 2 года;

    — для препаратов, в отношении которых не действует патентная защита, применяется процедура выдачи разрешения на маркетинг для применения в педиатрии (paediatric use marketing authorisation — PUMA), которая распространяется только на препараты, разработанные для применения у детей. В соответствии с PUMA препарат может размещаться на рынке под уже существующим названием, но в любом случае оно должно сопровождаться верхним индексом в виде буквы «Р». При этом компания получает как маркетинговую эксклюзивность, связанную с выдачей разрешения на маркетинг нового препарата, так и возможность использовать хорошо известное и узнаваемое название.

  • Подчеркивается необходимость пользоваться базой данных по клиническим испытаниям (EudraCT) для размещения в ней информации о текущих и завершившихся исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В Европе надеются, что эти методы должны усилить безопасность маленьких участников клинических испытаний и обеспечить детскую популяцию Евросоюза (а это около 75 млн детей) эффективными и безопасными препаратами. После вступления регламента в силу работа Педиатрического комитета будет способствовать тому, что улучшатся возможности медикаментозной терапии у детей. При этом будет лучше соблюдаться баланс движущих сил — стремления фармацевтических компаний продлить срок маркетинговой эксклюзивности своего препарата, и желания врачей-педиатров получить в свой арсенал ЛС, для которых установлены особенности применения в детском возрасте. n

ЛИТЕРАТУРА

1. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P., Mohn A., Arnell H., Rane A., Knoeppel C., Seyberth H., Pandolfini C., Raffaelli M.P., Rocchi F., Bonati M., Jong G., de Hoog M., van den Anker J. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children. BMJ 2000; 320: 79–82. (published online at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi tool=pubmed&pubmedid=10625257)

2. Conroy S., McIntyre J., Choonara I. Unlicensed and off label drug use in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: F142–145. (Published online at http://fn.bmjjournals.com/cgi/content/full/80/2/F142 )

3. Horen B., Montastruc J.L., Lapeyre-Mestre M. Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br. J. Clin Pharmacol 2002; 54: 665–670.

4. Gilman J.T., Gal P. Inadequacy of FDA dosing guidelines for theophylline use in neonates. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20: 481–484.

5. www.astrazeneca-us.com/pi/diprivan.pdf

6. Кnibbe C.A., Melenhorst-de Jong G., Mestrom M. et al. Pharmacokinetics and effects of propofol 6% for short-term sedation in paediatric patients following cardiac surgery. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 415–422. (Published online at www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1046/j.1365-2125.2002.01652.x)

7. Roberts R., Rodriguez W., Murphy D., Crescenzi T. Pediatric drug labeling: improving the safety and efficacy of pediatric therapies. JAMA 2003; 7: 905–911.

8. http://www.emea.eu.int/htms/human/peg/peg.htm

9. http://www.europarl.europa.eu/oeil/file.jsp id=5210532

10. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/paediatrics/

Лариса Бугайченко


Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті