Информирование о КИ: необходимые/достаточные условия

Существуют сотни регистров клинических испытаний (КИ), преимущественно онлайновых, с частично совпадающим, зачастую не вполне стандартизованным содержанием. К тому же в них попадают сведения далеко не обо всех исследованиях. Обобщенное систематизированное представление информации о текущих и завершившихся КИ, соответст­вующее определенным критериям информативности, важно, в частности, для ученых и клиницистов. Удобные в использовании базы данных с доступно изложенным описанием текущих или планируемых КИ способствуют привлечению пациентов к участию в них. Больные с тяжелыми, плохо поддающимися лечению заболеваниями могут получить дополнительный шанс для выздоровления или хотя бы узнать о том, что решением их проблем уже серьезно занимаются. Фармацевтические и исследовательские компании также заинтересованы в развитии информационных услуг такого рода. Результаты исследований, организованных инновационными компаниями, представляют большой интерес для производителей генерических препаратов, основная функция которых — повышение доступности лекарст­венных средств. Регулирование их доступа к такой информации компаниями-оригинаторами и регуляторными органами представляет собой одну из наиболее трудно решаемых, многогранных и запутанных проблем в этой области.


НУЖНЫ КРИТЕРИИ РАЗГЛАШЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ

В статье, опубликованной в прошлом номере «Еженедельника АПТЕКА» (№ 30 (551) от 7.08.2006 г.), мы обращались к теме открытого доступа к материалам периодических изданий. Наверное, многие отечественные специалисты уже смогли оценить преимущества, которые позволяют знакомиться с публикациями известных мировых изданий одновременно с коллегами из других стран. Все же опыт медицинского автора (думаю, со мной многие согласятся) подсказывает, что представляющая интерес для общественности информация, опубликованная однажды, несмотря на относительную закрытость, может распространяться очень быстро. То есть политика издательств играет важную роль в популяризации знаний, но станет тот или иной факт достоянием гласности, определяют не они. В фармацевтической отрасли первоисточниками, аккумулирующими большое количество важных сведений, являются, прежде всего, компании и регуляторные органы. Именно им приходится делить информацию на подлежащую и не подлежащую обнародованию, принимая во внимание право интеллектуальной собственности и необходимость сохранения конфиденциальности, в том числе обусловленную коммерческими интересами. Общество заинтересовано в том, чтобы фармацевтические компании полностью реализовывали свой потенциал на благо граждан, эффективно «взращивая» плоды своих научных изысканий и практических разработок. В то же время вряд ли кто-то хочет полагаться на решения узкого круга людей, пусть даже специалистов, о том, необходима та или иная информация массам или нет. Ученый, у которого никак не складывается «мозаика» новой концепции как раз по причине недоступности нескольких элементов, врач, который должен скрупулезно взвесить пользу и риск вмешательства, безусловно, не заинтересованы в том, чтобы информация об исследованиях кем-то дозировалась или укрывалась. Да и есть ли на это право у компаний, клиенты которых, как отмечает Ассоциация исследователей и производителей фармацевтической продукции США (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America — PhRMA), — прежде всего пациенты, больные люди? Узкому кругу специалистов бывает затруднительно брать на себя обработку того или иного массива информации, коллективный доступ к нему гораздо более продуктивен с точки зрения возможности обсуждения, совместного поиска решений, разделения ответственности. Сегодня Большая Фарма, пережив истории с препаратами пароксетина («Еженедельник АПТЕКА», № 29 (500) от 1.08.2005 г.) и рофекоксиба ( «Еженедельник АПТЕКА» № 30 (501) от 8.08.2005 г.), извлекает уроки из полученного опыта. Другой оператор рынка после развития неожиданных побочных реакций у волонтеров, принимавших экспериментальное лекарственное средство TGN 1412 («Еженедельник АПТЕКА» № 20 (541) от 22.5.2006 г.), объявил себя банкротом («Еженедельник АПТЕКА» № 27 (548) от 10.7.2006 г.). Располагали ли «TeGenero» — маленькая компания, по сути венчурный фонд, — и регуляторные органы, принимавшие решение о КИ, всей информацией о препаратах моноклональных антител или компании-конкуренты держали часть сведений за семью печатями? По-видимому, второй вариант ближе к истине (Goodyear М., 2006). Нужно ли в таком случае стремиться к тому, чтобы были разработаны более дифференцированные критерии информирования о КИ? Попробуем рассмотреть некоторые сведения по этой проблеме.

ПОЛОВИНА ИССЛЕДОВАНИЙ ОСТАЕТСЯ В ТЕНИ

Качественная постановка проблемы выполнена Кей Дикерсин (Kay Dickersin), директором Кокрановского центра США, и Драммондом Ренни (Drummond Rennie), директором подразделения центра в Сан-Франциско, заместителем главного редактора журнала «JAMA» (Dickersin K., Drummond R., 2003; Drummond R., 2004). Профессор Д. Ренни пишет, что несмотря на более чем 30-летний период существования идеи регистрации КИ, а также 20-летний — со времени появления работы Джона Саймеса (R. John Simes), доказывающей, что регистрация клинических испытаний способствует предотвращению необъективности публикаций (publication bias) (Simes R., 1986) и вопреки существованию большого количества крупных и мелких регистров, — он считает нужным присоединиться к мнению коллег (Manheimer E., Anderson D., 2002) об отсутствии «полноценной системы получения, систематизации и распространения информации о текущих клинических исследованиях» (Drummond R., 2004). В той же статье, опубликованной «JAMA», К. Дикерсин и Д. Ренни описали большую неразбериху с получением даже самых основных данных или просто подтверждением факта проведения КИ. Только половина из приблизительно миллиона исследований, выполненных за последние 56 лет (1947–2003 гг.), опубликована, а значительная часть из опубликованных не попала в MEDLINE. По оценкам К. Дикерсин, около 60 тыс. (около половины) проводимых в США в середине 2005 г. исследований никогда не попадут на страницы медицинских журналов (www.jhph.edu).

Одним из последствий неполного отражения данных в регистрах является сохранение такого явления, как необъективность публикаций вследствие обнародования преимущественно позитивных результатов исследований. Факты о неблагоприятных эффектах лечения, выявленных в ходе КИ, в связи с отсутствием у регуляторных органов полномочий их обнародовать, уходят в вечность, что создает предпосылки для искажения представлений о препаратах и может вредить пациентам.

Поскольку существующие положения, которыми вводится норма о регистрации, не соблюдаются в случаях испытаний, спонсорами которых выступают коммерческие организации, К. Дикерсин и Д. Ренни призывают ко внесению изменений в законодательство, согласно которым размещение информации в национальных регистрах будет обязательным, в том числе относительно исследований, финансируемых отраслью. Они рекомендовали, чтобы соблюдение закона контролировалось, в частности, наблюдательными советами при научных и лечебных учреждениях, и в специализированных журналах требовали регистрации исследования как условия его публикации.

Руководители Кокрановского центра США подчеркивают сложность этической составляющей проблемы. Следует ли относиться к результатам части исследований как «в высокой степени собственным, частным» (highly proprietary), как предлагает PhRMA? В «Дополненных принципах по проведению клинических исследований и информированию об их результатах» («Updated Principles for Conduct of Clinical Trials and Communication of Clinical Trial Results») PhRMA указано:«Некоторые из организуемых спонсорами исследований являются по сути поисковыми (клинические испытания ранней фазы или постмаркетинговые). Часто они в значительной степени — собственность компании и вследствие ограниченной статистической мощности преимущественно служат созданию гипотез для возможных будущих исследований. Спонсор не обязан публиковать результаты каждого поискового исследования или изначально делать общедоступными их протоколы, как и заносить в регистры. Если информация, связанная с поисковыми исследованиями, представляет медицинскую ценность, спонсоры должны провести работу с исследователями по подготовке данных к публикации» (www.phrma.org).

То есть решение о необходимости разглашения информации остается за компанией. А как же участники КИ, стремившиеся не к упрочнению чьих-то коммерческих позиций, а к помощи всем страждущим? Хотя, конечно, кроме альтруистических мотивов при принятии решения об участии, на них влияют и финансовые стимулы в виде вознаграждений от компаний.

За последние несколько лет отношение к регистрации КИ стало строже, о чем можно судить хотя бы по количеству инициатив, предпринятых отраслью и регуляторными органами.

ИНФОРМИРОВАТЬ НУЖНО?

Конечно, FDA с его 100-летней историей (напомним, ВОЗ почти в 2 раза моложе) принадлежит пальма первенства в решении этого вопроса. Закон о модернизации FDA (Food and Drug Administration Modernization Act — FDAMA, 1997) обязал секретаря Департамента здравоохранения и медицинского обслуживания США (Department of Health and Human Services — HHS), действуя с помощью директора Национального института здоровья США (National Institute of Health — NIH), учредить, поддерживать и управлять банком данных КИ лекарственных средств для лечения серьезных и угрожающих жизни заболеваний. Его первая версия стала доступна через интернет в феврале 2000 г. и пополнялась в основном за счет данных об исследованиях, спонсируемых NIH. По желанию спонсора в базу данных может включаться информация не только о препаратах, применяемых при тяжелых заболеваниях, и не только об оценке их эффективности. Согласно действующему закону в регистре должно быть коротко и доступно описано исследование, указаны его дизайн, фаза и тип, заболевание, при котором будут применять лекарственное средство, и назван сам препарат. Также необходимо сообщать критерии включения пациентов, размещение клинических баз и контактную информацию. Эти сведения спонсор должен представить не позднее 21-го дня с начала включения пациентов в исследование. Для того чтобы упростить процесс подачи документов, был разработан сайт www.clinicaltrials.gov, где, собственно и расположен банк данных. В настоящее время здесь размещена информация примерно о 32 тыс. исследований, проводящихся в США и еще в более чем 130 странах.

Несколько позже подобный банк данных начал создаваться организацией «Current Controlled Trials Ltd», частью группы биомедицинских издательских компаний «Science Navigation Group» (Лондон, Великобритания), к которой принадлежит и «BioMed Central Ltd.». Два крупных проекта «Current Controlled Trials» начали развиваться в 1998 г., которые финансировали на протяжении 4 лет «Science Navigation Group», а затем — благодаря спонсорам, добровольным взносам организаций, желающих разместить информацию об исследованиях, и деятельности «Current Controlled Trials» по созданию баз данных для других компаний. КИ (с января 2006 г. — не только рандомизированное) можно зарегистрировать посредством схемы International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN), сообщив минимальную информацию о нем и получив уникальный 8-значный номер. Кроме того, организации могут разместить свою базу данных о КИ в так называемом метаРегистре (metaRegister) контролируемых испытаний среди других регистров текущих и завершившихся исследований. На сайте www.controlled-trials.com посредством ISRCTN и metaRegister доступны более 15 тыс. записей, касающихся всех областей медицины.

Таблица
Сравнение параметров регистрации исследований, предложенных ВОЗ (WHO Registration Data Set. Version 1.0); IFPMA («Объединенная позиция…») и Оттавской группой (Draft — The Ottawa Statement, Part Two: Principles of operationalisation for international trial registration) (по Krleza-Jeric K. et al., 2005 с изменениями) Жирным шрифтом выделены пункты, которые спонсоры могут расценивать как не подлежащие разглашению с коммерческой точки зрения (www.who.int)


№ п/п (ВОЗ)


«Объединенная позиция …» IFPMA


ВОЗ


Оттавское заявление

н/о

(тип исследований)

Все, кроме поисковых

Все проспективные,
непоисковые

Все

1

Уникальный ИК*

ИК первичного регистра1

— // —

2

Дата регистрации в первичном регистре

Другие ИК

3

Другие ИК исследования

Источник(и) финансирования

4

Источник финансирования

Основной спонсор

5

Основной спонсор

Второй спонсор

6

Второй спонсор

Ответственный исследователь

7

Ответственное контактное лицо

— // —

8

Ведущий ответственный исследователь

Официальное название

9

Короткое название2

— // —

— // —

10


Научное название3

Акроним

11

Страны, из которых привлекают участников

Веб-сайт исследования

12

Заболевание или состояние; тип (характер вмешательства); цель исследования (диагностика, профилактика, терапия)

Изучаемое заболевание или проблема

Короткое описание исследования (ориентированное на широкую общественность)

13


Название вмешательства и компаратора; доза, продолжительность и т.п.

Ключевые данные (дата одобрения, начало и конец набора, периода последующего наблюдения, остановка или продление исследования, срок выполнения первичного анализа)

14

Ключевые критерии включения

Ключевые критерии включения и исключения

Одобрение этическим комитетом

15

Фаза исследования

Тип исследования

Координирующий центр(ы)

16

Дата начала набора

— // —

17


Запланированное число пациентов

— // —

18

Место проведения

Статус набора (начат, закончен и т.п.)

Критерии включения и исключения

19


Первичные исходы

Контролируемое или нет, дизайн

20 (20–27—Оттавское заявление)


Ключевые вторичные исходы

С доказательством, без доказательства превосходства; цель; проблема; вмешательство; запланированное число пациентов; исходы; фаза КИ


*Идентификационный код
1 – Национальный, региональный или международный регистр, в котором фиксируются данные обо всех интервенционных исследованиях с последующей передачей ВОЗ
2 – Название протокола исследования, предназначенное для неспециалистов (brief title, public title)
3 – Официальное название протокола, при наличии — аббревиатура

О ЧЕМ ИНФОРМИРОВАТЬ?

С целью утверждения международных принципов регистрации КИ в октябре 2004 г. во время Кокрановского коллоквиума, проходившего в Оттаве (Канада), начала работу инициативная группа, в состав которой входили ученые, исследователи, представители фармацевтической отрасли. Результатом встречи стало создание первой части Оттавского заявления (Ottawa Statement), в котором изложены принципы регистрации. Проект второй части документа появился в январе 2006 г. и стал доступен для обсуждения (ottawagroup.ohri.ca). Суть обязательной регистрации исследований заключается в:

  • получении уникального международного идентификационного кода;

  • регистрации оригинального протокола и в последующем — дополнений к нему;

  • регистрации результатов исследования.

Эти три принципа стали предметом оживленных дискуссий, пишет руководитель инициативной группы по подготовке документов в статье, напечатанной в «BMJ», и детально описывает смысл каждого из них. Итак,

«информация из протокола и результаты всех исследований, относящихся к здоровью и здравоохранению, — независимо от предмета, дизайна, результатов или рыночного статуса исследуемого вмешательства (диагностического, лечебного — прим. ред.), — должны быть зарегистрированы и общедоступны».

Такое требование контрастирует с позициями PhRMA (см. выше) и Международной федерации ассоциаций фармацевтических производителей (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations — IFPMA). Участники рабочей группы выдвигают такие аргументы. Во-первых, подчеркивают невозможность пренебрежения ни по научным, ни по коммерческим интересам моральными обязательствами перед участниками исследований, которые идут на риск ради того, чтобы пополнить запас знаний человечества. Во-вторых, несмотря на невысокую статистическую мощность поисковых и неконтролируемых исследований и то, что многие изучаемые препараты никогда не попадут на рынок, сведения о них необходимы, чтобы избежать повторных ненужных и зачастую опасных КИ. Это особенно важно в случаях с редкими заболеваниями, когда приходится собирать информацию буквально по крупицам. Добровольное обнародование результатов поисковых исследований связано с неприемлемым субъективизмом, но конфликта интересов можно избежать путем введения обязательной регистрации.

«Общество должно иметь бесплатный доступ к уникальному идентификационному коду, минимуму пунктов протокола и сообщению, получаемому для дачи информированного согласия».

Относительно этого положения опасениям конкуренции противопоставляется то, что детали исследования так или иначе становятся доступными прежде, чем оно начинается, поскольку необходимо произвести набор участников. Часть сведений о продуктопроводах компаний доступна на их сайтах и распространяется по подписке в рамках различных информационных проектов (www.biospace.com; www.pjbpubs.com; www.recap.com). Для защиты интеллектуальной собственности, связанной с развитием новой идеи, регистрация протокола должна рассматриваться как декларация приоритета.

Как минимум, результаты по одобренным уполномоченным органом исходам и их анализ, как и данные о побочных эффектах, должны быть зарегистрированы независимо от того, опубликованы они или нет.

Много дебатов разворачивается вокруг использования неопубликованных результатов, которые не подвергались внешнему рецензированию. Естественно, этот момент следует учитывать при описании и интерпретации зарегистрированных результатов, но надо помнить, что и рецензирование не может быть безупречным и не всегда гарантирует обоснованность (Krleza-Jeric K. et al., 2005).

Под первой частью Оттавского заявления — более 140 индивидуальных и несколько коллективных подписей от организаций 5 континентов, но среди них нет ни одной фармацевтической компании или ее представителя (ottawagroup.ohri.ca/signatories.html). Составители документа выражают недоумение по этому поводу, поскольку подписание документа не означает, что принципы необходимо тут же внедрять.

В январе 2005 г. IFPMA и крупнейшие ассоциации фармацевтических производителей США, Европы, Канады и Японии выступили с «Объединенной позицией о раскрытии информации о клинических испытаниях посредством создания регистров и баз данных» («Joint Position on the Disclosure of clinical Trial Registries and Databases») («Еженедельник АПТЕКА» № 29 (500) от 1.08.2005 г.). Документ призывает к регистрации КИ (поисковых — необязательно) в любой из доступных баз данных (см. таблицу). По духу и букве «Объединенная позиция…» похожа на соответствующий документ PhRMA (см. выше). 21 сентября 2005 г. IFPMA заявила о создании крупнейшего исследовательского портала (www.ifpma.org/clinicaltrials). Его поисковая система обеспечивает обращение к сайтам компаний, организаций, работающих от их имени, ассоциаций фармацевтических производителей, к сайтам www.clinicaltrials.gov, www.clinicalstudyresults.org и правительственных организаций, например, Национальной медицинской библиотеки США (National Library of Medicine — NLM) («Еженедельник АПТЕКА» № 43 (514) от 7.11.2005 г.).

Несколько членов группы разработчиков Оттавского заявления были среди многих других участников консультаций в ВОЗ по поводу регистрации КИ. В апреле 2005 г. ими стали редакторы медицинских журналов, сотрудники фармацевтических компаний, разработчики регистров Сlinicaltrials.gov и ISRCTN. Важнейшим итогом консультаций стала разработка 20 пунктов минимального набора данных для регистрации исследований (таблица). Однако представители отрасли не посчитали возможным предоставлять информацию по пяти пунктам (10, 13, 17, 19 и 20), согласившись при этом, что по части исследований соответствующие сведения можно будет сохранять в электронном депозитарии, к которому общественность не будет иметь доступа вовсе или некоторое время (www.who.int; Krleza-Jeric K. et al., 2005). Компромисс в рамках этого проекта ВОЗ под названием «Международная платформа регистрации клинических испытаний» («International Clinical Trials Registry Platform) обязательно должен быть достигнут, хотя набор параметров для регистрации будет более скромным, чем предлагает Оттавская группа (см. таблицу).

НЕ ИНФОРМИРОВАТЬ НЕЛЬЗЯ

В качестве регистра всех КИ, проводящихся в ЕС, включающего информацию о сути исследования, времени его начала и окончания, в соответствии с положениями Директивы 2001/20/ЕС была создана база данных EudraCT. В отличие от всех остальных, здесь описанных, она является закрытой. Наверное, отчасти это является ее достоинством, потому что только в ней отражаются данные буквально о каждом КИ, проходящем в ЕС. Потенциал базы очень велик, и мы не можем обойти ее вниманием в этой публикации. Информация, содержащаяся в EudraCT, конфиденциальна и может быть доступна только уполномоченным органам государств-членов, Европейскому агентству по оценке качества лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency — EMEA) и Европейской комиссии. Страны — члены ЕС должны сохранять конфиденциальность информации, перенесенной из EudraCT в национальные базы данных. Между тем данные по каждому конкретному КИ доступны его спонсору, который получает их на основании известного ему номера EudraCT.

Начав функционировать в мае 2004 г., EudraCT служит таким целям:

  • идентификация текущих, завершившихся или приостановленных КИ, касающихся определенного продукта; спонсора; популяции пациентов; типа продукта; показаний к применению/исследуемого заболевания/терапевтической области;

  • статистический учет КИ;

  • соотнесение информации о КИ (содержащейся в EudraCT) с отчетами о подозреваемых серьезных непредвиденных побочных реакциях (из модуля Eudravigilance) (между названными базами существуют перекрестные ссылки);

  • предоставление информации о соблюдении правил GCP и GMP исследуемого продукта по результатам инспекций, предпринятых инспекторатами уполномоченных органов относительно определенного продукта; КИ; спонсора; клинической базы и/или системы инспекций спонсора/контрактной исследовательской организации/лаборатории и т.п.;

  • оповещение всех уполномоченных органов о приостановлении исследования из соображений безопасности.

Спонсор должен получить идентификационный номер EudraCT в соответствии с процедурой, описанной в подробном руководстве по работе с Европейской базой данных клинических исследований, перед подачей заявки для получения разрешения на проведение КИ в уполномоченный орган. По этому номеру можно идентифицировать протокол исследования независимо от того, проводится оно на одной или нескольких клинических базах, в одном или нескольких государствах — членах ЕС. Номер EudraCT имеет формат: YYYY (год получения номера); NNNNNN (6-значный порядковый номер); СС (контрольный номер). Если у исследования существует код ISRCTN, информацию о нем также необходимо подавать в уполномоченные органы.

Сведения об исследовании, которые заявитель предоставляет, обратившись на сайт eudract.emea.eu.int, должны быть полными, поэтому обязательным является информирование по каждому из предусмотренных пунктов. Заполненная форма в электронном виде (может использоваться XML-формат) поступает в карантинную зону, из которой уполномоченный орган после проверки помещает ее в EudraCT. Таким же образом происходит обновление данных во время и после завершения исследования (pharmacos.eudra.org).

Очень действенным стимулом к регистрации данных КИ послужило заявление Международного комитета редакторов медицинских журналов (International committee of medical journal editors — ICJME), опубликованное в сентябре 2004 г. и дополненное в мае 2005 г. (www.icmje.org). В документе утверждается, что данные об исследовании будут публиковать только в том случае, если оно было зарегистрировано до начала набора пациентов. Такую меру решено было ввести в действие относительно исследований, набор участников которых начат позднее 1 июля 2005 г. Публикации о текущих исследованиях возможны, если они зарегистрированы до 13 сентября 2005 г. ICJME намеревается обеспечить доступ ко всем исследованиям «клинической направленности» (тем, в которых проверяется любая гипотеза о влиянии на здоровье). Исключаются исследования по установлению токсичности или определению фармакокинетики (І фазы). Обязательную регистрацию следует требовать для всех исследований ІІІ фазы. Относительно исследований природы болезней и т.п. решение должно приниматься индивидуально редактором журнала. К публикации теперь принимаются исследования, данные о которых поданы согласно всем 20 пунктам требований ВОЗ; если какой-то из пунктов будет пропущен или окажется неинформативным, регистрация будет считаться неадекватной. Эффект такой меры был очень показательным: с мая по октябрь 2005 г. количество исследований, зарегистрированных в Clinicaltrials.org, увеличилось на 73%! (Zarin D. et al., 2005).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние 2 года произошли существенные подвижки относительно требований к разглашению информации о КИ. Больше того, позиция фармацевтических компаний о предоставлении общедоступных сведений только об исследованиях ІІ и ІІІ фазы может трансформироваться в связи с событиями вокруг TGN 1412. Пока отрасль отстаивает возможность отсрочить разглашение, что встречает серьезные возражения, заключающиеся, в частности, в том, что уполномоченным органам для принятия решения об испытании необходим весь массив информации о текущих и завершившихся исследованиях. То же касается и потенциальных участников. Утверждается, что конкурентные взаимоотношения между компаниями серьезно не нарушатся в результате подобных преобразований, поскольку регистрировать исследования со временем будут все. При этом, возможно, возникнет необходимость во внесении изменений в законодательство об интеллектуальной собственности (Godlee F., 2006).

Продолжение следует.

Дарья Полякова

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті