ДИФЕРЕЛИН: 20 лет применения

Участники конференции (слева направо): Томас Лиесис, Боб Джаван, Виктор Шафранский

Симпозиум проводился по двум направлениям: актуальные вопросы урологии, а также гинекологии и репродуктивных технологий. Гинекологическую секцию «Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гинекологии и вспомогательные репродуктивные технологии–2006» приветственной речью открыл Вячеслав Каминский, главный акушер-гинеколог Украины, доктор медицинских наук, профессор, председатель Ассоциации акушеров-гинекологов Украины. Глава представительства компании «Ипсен» в Украине Виктор Шафранский рассказал о задачах, стоящих перед компанией в области гинекологии и репродуктивных технологий. В настоящее время все больше врачей используют ДИФЕРЕЛИН в клинической практике. Препарат активно применяют в отечественной медицине с хорошими результатами. Важную роль в надлежащем информировании специалистов о преимуществах клинического использования ДИФЕРЕЛИНА играют семинары, презентации и другие мероприятия. Представительство компании планирует продолжать маркетинговую активность по продвижению препарата ДИФЕРЕЛИН на украинском фармацевтическом рынке. В. Шафранский поблагодарил гостей, а также всех участников за неподдельный интерес к форуму.

С лекцией на тему «Применение аналогов ГнРГ в гинекологии» выступила Ирина Корнеева, доктор медицинских наук, профессор Научного центра акушерства, гинекологии и педиатрии РАМН, Москва. Она поделилась последними наработками и опытом российских коллег в области применения препарата ДИФЕРЕЛИН, что вызвало оживленную дискуссию среди участников симпозиума. Проблему диагностики и коррекции рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием осветила Ирина Судома, доктор медицинских наук, доцент НМАПО им. П.Л. Шупика, врач клиники «Надия».

Урологическая секция «Новое в диагностике и лечении рака простаты–2006» открылась приветственной речью Томаса Лиесиса, руководителя региона Евразия, международного продакт-менеджера по препарату ДИФЕРЕЛИН в странах Европы и Азии компании «Ипсен». Далее были освещены задачи, стоящие перед компанией «Ипсен» в области урологии, и планы по созданию новых возможностей для лечения больных урологического профиля.

В рамках урологической секции ряд лекций провел Боб Джаван, профессор урологии Венского университета, заместитель руководителя клиники урологии Венского университета, профессор урологии Нью-Йоркского университета. Были представлены последние достижения и методики лечения урологических заболеваний с применением препарата ДИФЕРЕЛИН, а также преимущества таких методик.

ДИФЕРЕЛИН: ВЕХИ ИСТОРИИ

Открытие в 1971 г. A.V. Schally, R. Guillemin и их коллегами структуры ГнРГ — гормона гипоталамуса, который контролирует секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней доли гипофиза — стало революционным прорывом. За это открытие A.V. Schally был удостоен Нобелевской премии в области медицины.

В дополнение к возможности проведения широкомасштабных биологических исследований ГнРГ знание структуры этого нейрогормона представило возможность разработки и синтеза пептидов, обладающих гораздо большей активностью, нежели сам ГнРГ. Целью такой исследовательской программы было получить сильнодействующие агонисты (суперагонисты) рецепторов ГнРГ, или аналоги ГнРГ (аГнРГ). Фактически, спустя 4 года после открытия структуры ГнРГ уже появились такие средства, обладающие in vivo биологической активностью ГнРГ, в 100–200 раз превосходящей таковую естественного гормона (Labrie F. et al., 2005).

В дальнейшем было установлено, что аГнРГ вызывают начальную интенсивную стимуляцию гипофиза, но затем (после короткого периода стимуляции или при наличии постоянной концентрации препарата в крови) оказывают ингибирующее влияние. Уже в 1987 г. в «British Medical Journal» («BMJ») была опубликована статья J. Waxman с красноречивым названием «Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона открывают новые возможности в лечении рака».

ДИФЕРЕЛИН В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием и второй причиной смерти вследствие онкологических заболеваний среди мужчин в Северной Америке (Labrie F. et al., 2005). Согласно же данным Национального канцер-регистра Украины за 2004 г. (Шалимов С.О., 2006) злокачественные новообразования предстательной железы относят к 10 основным нозологическим формам как в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, так и смертности вследствие них мужского населения Украины, — их удельный вес соответственно составил 7,3 и 5,8% (в обоих случаях — 4-е место).

Андрогенная блокада продолжает оставаться стандартом лечения при РПЖ на протяжении более 6 десятилетий. Терапевтические стратегии, направленные на подавление продукции тестостерона, прошли путь от хирургической кастрации и применения эстрогенов до включения в лечение стероидных и нестероидных антиандрогенов, агонистов ГнРГ. Разработка синтетических аГнРГ, в частности ДИФЕРЕЛИНА продолжительного действия, в 80-х годах прошлого века революционизировала гормональную терапию при РПЖ, дав возможность многим мужчинам избежать неблагоприятных эффектов кастрации и применения эстрогенов в высоких дозах. Многие вопросы применения гормональной терапии при РПЖ остаются нерешенными, включая преимущества максимальной андрогенной блокады по сравнению с монотерапией, оптимальное время начала лечения, а также значение новых терапевтических подходов и стратегий, таких как интермиттирующая андрогенная блокада и неоадъювантная гормонотерапия (Велиев Е.И., 2001; Crawford E.D., 2004). Однако, как отмечают исследователи (Labrie F., 2004; Labrie F. et al., 2005; Labrie F., 2006), аГнРГ, в частности ДИФЕРЕЛИН, продолжают играть ключевую роль в успешной борьбе с РПЖ.

ДИФЕРЕЛИН В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) также относится к гормонзависимым опухолям, а прогрессирование заболевания коррелирует с уровнем продукции эстрогенов. У женщин пременопаузального возраста яичники являются основным источником синтеза эстрогенов. В 1896 г. шотландский хирург George Beatson впервые сообщил о ремиссии заболевания, достигнутой у больной распространенным РМЖ после выполнения двусторонней овариоэктомии. А около 50 лет назад в качестве адъювантного метода при лечении РМЖ было предложено облучение яичников. Таким образом, овариоэктомия и радиотерапия были первыми (радикальными) методами выключения функции яичников при терапии РМЖ (Prowell T.M., Davidson N.E., 2004; Uramoto H. et al., 2006).

Первое доказательство того, что аГнРГ могут быть эффективны при РМЖ, были получены в 1975 г. в экспериментальных исследованиях, а несколько позже — в 1982 г. — и в клинических наблюдениях у женщин пременопаузального возраста с РМЖ (Waxman J., 1987).

В последнем Международном консенсусе по первичной терапии раннего РМЖ (Goldhirsch A. et al., 2005) отмечается, что агонисты ГнРГ должны в первую очередь рассматриваться при назначении комбинированной терапии при распространенном РМЖ, а также рекомендуются для применения в различных режимах адъювантной системной терапии для больных операбельным РМЖ.

В пресс-релизе компании «Ипсен» от 23 марта 2004 г. было объявлено об организации проведения под эгидой Международной группы по исследованию рака молочной железы (International Breast Cancer Study Group — IBCSG) трех крупномасштабных клинических испытаний III фазы в области терапии РМЖ ранних стадий (Ipsen collaborates on Three Large Phase III Studies in Breast Cancer).

Основная цель этих испытаний (SOFT, TEXT и PERCHE) — определить способы наиболее эффективного использования доступных в настоящее время гормональных средств при гормонозависимом РМЖ у женщин в пременопаузальный период. Во всех этих испытаниях будет применяться ДИФЕРЕЛИН 3,75 мг пролонгированного одномесячного высвобождения.

В исследовании SOFT планируется более точно определить роль супрессии функции яичников (достигаемой с помощью продолжительного применения трипторелина, хирургических методов или радиотерапии) и ингибитора ароматазы эксеместана (exemestane) в качестве адъювантной терапии.

Исследование TEXT призвано оценить роль адъювантной терапии эксеместаном в сравнении с тамоксифеном, назначаемым в сочетании с трипторелином с/без химиотерапии.

В исследовании PERCHE планируется оценить роль химиотерапии в качестве адъювантной у пациенток в пременопаузальный период из группы низкого риска, получающих гормональную терапию.

В последних двух исследованиях супрессию овариальной функции будут проводить пациенткам с самого начала лечения.

К участию в испытаниях планируется привлечь около 7000 пациенток в более чем 200 исследовательских центрах по всему миру (37 стран Европы, Северной и Южной Америки, Азии, Океании и Африки). Рекрутирование участников планируется провести в течение 5–7 лет, а продолжительность лечения составит 5 лет. Начались исследования 4 августа 2003 г., а включение первого участника состоялось в США в ноябре 2003 г.

Как отмечено в пресс-релизе, значимость гормональной терапии у женщин в пременопаузальный период с ранним гормоночувствительным РМЖ дискутируется. Эта знаменательная клиническая программа должна полнее раскрыть клиническое значение различных модальностей гормональной терапии и способствовать прогрессу в области терапии РМЖ в целом.

ДИФЕРЕЛИН В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

Проблема лечения бесплодия остается весьма актуальной. Частота бесплодных браков составляет 10–15% и имеет тенденцию к повышению. При бесплодии, связанном с нарушением проходимости маточных труб и спаечными процессами в малом тазу, процент излечения с использованием традиционных методов остается низким. В этих случаях более эффективен метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), называемый еще искусственным оплодотворением или оплодотворением в пробирке. Одним из наиболее важных этапов ЭКО является стимуляция суперовуляции — овуляция нескольких зрелых яйцеклеток, способных к оплодотворению вне организма.

В настоящее время ГнРГ, в частности ДИФЕРЕЛИН, широко применяют в целях повышения эффективности программы ЭКО. Установлено, что назначение женщинам аГнРГ от 3 до 6 мес перед ЭКО может повышать вероятность беременности в 4 раза (Sallam H.N. et al., 2006). Применение ДИФЕРЕЛИНА позволяет также избежать преждевременной спонтанной лютеинизации стимулированных фолликулов, что повышает эффективность программы ЭКО в целом.

ДИФЕРЕЛИН В ЛЕЧЕНИИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием с разнообразными клиническими проявлениями, которые зависят от локализации эктопической ткани эндометрия (брюшина, кишечник и т.п.), поэтому необходимо подавлять секрецию эстрогенов, тем самым предотвращая дальнейшее разрастание эктопической ткани эндометрия. Для этого целесообразно применять аГнРГ, в частности ДИФЕРЕЛИН. При эндометриозе препарат, блокируя гонадотропную функцию гипофиза, уменьшает содержание в крови половых гормонов до кастрационного уровня, что вызывает атрофию эндометриоидных участков. Результаты весьма успешны: снижение распространения эндометриоидного поражения яичников почти во всех случаях; уменьшение выраженности боли у более 90% пациенток; а также высокий уровень излечения бесплодия (Ruiz-Velasco V., 2002). Применение аГнРГ целесообразно в терапии эндометриоза, самостоятельно и в комбинации с хирургическим лечением или перед программами вспомогательных репродуктивных технологий.

Фибромиому матки, гладкомышечную опухоль матки выявляют по меньшей мере у 25–35% женщин в возрасте старше 35 лет. Хотя некоторые такие опухоли протекают бессимптомно, в 50% возникают симптомы, достаточные для применения терапии и хирургии в качестве стандартного лечения. Рост фибромиомы стимулирует эстроген, поэтому аГнРГ, которые вызывают состояние гипоэстрогенемии, исследовали для потенциального лечения. Терапия аГнРГ приводит к уменьшению фибромиомы Lethaby A., 2001). Наиболее выраженный терапевтический эффект отмечен на 3-м месяце лечения. В течение 1-го месяца терапии у большинства пациенток возникает аменорея. Это способствует профилактике анемии вследствие меноррагии или метроррагии. Следовательно, аГнРГ могут применять предоперационно с целью уменьшения фибромиомы и размеров матки, а также контроля кровопотери.

ДИФЕРЕЛИН В ЛЕЧЕНИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Преждевременное половое развитие (ППР) центрального происхождения определяется как появление морфологических и биологических изменений, вызванных ранним созреванием гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы: у девочек — до 8 лет, у мальчиков — до 9 лет. Такая ранняя активация ГнРГ приводит к секреции половых гормонов и, следовательно, к развитию вторичных половых признаков.

Цель медикаментозного лечения при этой патологии — подавление секреции половых гормонов, то есть блокирование полового созревания, а также уменьшение эффектов половых гормонов в отношении созревания костной ткани для восстановления нормальной продолжительности роста скелета.

Значительный прогресс в лечении ППР центрального происхождения был достигнут благодаря разработке агонистов ГнРГ.

Ученые отмечает, что существующие на сегодня результаты исследований свидетельствуют в пользу благоприятного соотношения польза/риск при применении аГнРГ при ППР (Carel J.C., 2005). В педиатрической практике уменьшение количества инъекций чрезвычайно важно для улучшения комплаенса, то есть степени следования предписанному режиму лечения. Прогресс в этом направлении связывают с применением депонированных лекарственных форм — препаратов с пролонгированным (3 мес) действием. Так, в европейском многоцентровом открытом испытании с участием 54 девочек и 10 мальчиков с ППР была выявлена эффективность и безопасность ДИФЕРЕЛИНА с пролонгированным высвобождением, назначаемого в дозе 11,25 мг каждые 3 мес в течение одного года.

В настоящее время ученые компании «Ипсен» ведут активные исследования ДИФЕРЕЛИНА. В ряду краткосрочных и среднесрочных перспектив стоят задачи создания 4 и 6-месячных депо-форм препарата ДИФЕРЕЛИН. Это сделает применение препарата более удобным и снизит стоимость курса терапии гормональных хронических заболеваний. В долгосрочные планы компании «Ипсен» входит разработка новых подходов к улучшению контроля андрогенблокирующей терапии, а также другие исследовательские проекты. o

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»