На протяжении последних лет в Украине осуществляется гармонизация законодательства с европейскими требованиями в рамках Соглашения об Ассоциации с ЕС, которое вступит в силу с 1 сентября 2017 г. Это имеет большое значение для системы здравоохранения, в том числе и для фармацевтического сектора. Очевидно, что процесс имплементации европейских требований в украинское законодательство должен быть системным, невзирая на так называемые национальные особенности. Что касается фармацевтического сектора, то тут одним из камней преткновения является процедура регистрации лекарственных средств в Украине. На сегодня она не полностью гармонизирована с требованиями соответствующих европейских директив. Гармонизация законодательства в сфере допуска препаратов на рынок — это вызов не только для производителей генериков, но и для тех компаний, которые производят лекарственные средства с хорошо изученным медицинским применением. Не секрет, что такие препараты не представлены в протоколах лечения, хотя широко используются отдельными категориями потребителей. Среди них — целый ряд «бабушкиных препаратов», например, всем известный Корвалол®. На рынке Украины препарат с таким названием содержит фенобарбитал и даже отпускается без рецепта. Наша редакция решила исследовать практику применения и отпуска лекарственных средств с хорошо изученным медицинским применением в развитых странах, и начнем мы с препаратов, которые содержат фенобарбитал.История применения
Фенобарбитал — противоэпилептическое лекарственное средство, которое является производным барбитуровой кислоты. Фенобарбитал подавляет активность двигательных зон коры и подкорки головного мозга, повышает содержание в центральной нервной системе эндогенного тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты, уменьшает выраженность возбуждающего действия на центральную нервную систему аминокислот (глютамата, аспартата).
Впервые фенобарбитал выпустила в продажу компания «Bayer» в 1912 г. под торговым названием Luminal®. Препарат был синтезирован германским химиком Эмилем Фишером (Emil Fischer) в 1904 г., через 2 года после синтеза первого барбитурата — барбитала.
Luminal® оставался общепринятым седативным и снотворным средством вплоть до появления бензодиазепинов в 1950-х годах. Препарат также является первым антиконвульсантом, который на протяжении нескольких десятилетий был основой лечения эпилепсии.
Интенсивный поиск менее седативных противоэпилептических препаратов привел к появлению фенитоина в 1938 г., а затем и серии других средств, называемых «старыми» противоэпилептическими препаратами, — примидон, этосуксимид, карбамазепин и вальпроат натрия.
Многие «старые» противоэпилептические препараты, в том числе и фенобарбитал, являются энзимами фермента цитохрома Р450 и поэтому могут значительно снижать уровень лекарственных средств в сыворотке крови, включая другие противоэпилептические препараты, которые метаболизируются одними и теми же ферментами. Например, фенобарбитал снижает концентрацию в сыворотке крови фенитоина, карбамазепина, этосуксимида, вальпроата натрия, ламотриджина, фелбамата, топирамата, зонисамида и тиагабина, а также липидрастворимых препаратов, таких как варфарин, пероральные контрацептивы, половые гормоны, витамины и кортикостероиды.
В период активного использования «большой четверки» противоэпилептических препаратов — фенобарбитала, примидона, карбамазепина и фенитоина — дизайны клинических исследований только начинали развиваться и стандартизироваться, поэтому результаты многих из них были признаны ошибочными или недостаточно подтвержденными. Для удовлетворения потребности в данных об оптимальном лечении противоэпилептическими препаратами было проведено большое многоцентровое клиническое исследование по изучению применения фенобарбитала, примидона, карбамазепина и фенитоина у более чем 600 пациентов с частичными и вторичными генерализованными тонико-клоническими судорогами (большими судорожными припадками). Пациентов наблюдали в течение 2 лет или до периода, когда лечение не купировало их припадки или вызывало неприемлемые побочные эффекты.
Карбамазепин и фенитоин оказали более положительные результаты, нежели примидон. Фенобарбитал оказался также более эффективным в купировании судорог, нежели примидон, но менее эффективным, нежели первые 2 препарата. Менее 40% пациентов достигли контроля над судорогами в течение 12 мес — это был показатель, сопоставимый с предыдущими исследованиями, и авторы пришли к выводу, что карбамазепин и фенитоин являются предпочтительными вариантами первоначального противоэпилептического лечения в этой группе пациентов.
В двух последующих открытых клинических исследованиях, проведенных в Великобритании, не выявлено различий в эффективности фенобарбитала по сравнению с фенитоином, карбамазепином и вальпроатом натрия. Однако участники с большей вероятностью прекращали прием фенобарбитала, нежели других препаратов, из-за развития побочных эффектов.
В последующие годы озабоченность по поводу когнитивных и поведенческих побочных эффектов фенобарбитала привела к снижению частоты его применения в развитых странах, и именно карбамазепин стал золотым стандартом среди «старых» противоэпилептических препаратов.
Применение барбитуратов в качестве седативных/снотворных средств в значительной степени со временем было заменено препаратами бензодиазепиновой группы.
Оборот фенобарбитала
Психотропные вещества, к которым относится фенобарбитал, находятся под международным контролем в соответствии с Конвенцией Организации Объединенных Наций (ООН) о психотропных веществах 1971 г. () и Конвенцией ООН о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ (включая контроль за прекурсорами) 1988 г. (). Целью этих Конвенций являются контроль и ограничение использования этих веществ в медицинских и научных целях во избежание злоупотребления ими и сведение к минимуму рисков для общественного здравоохранения.
В рамках своего внутреннего законодательства некоторые государства — члены ЕС проводят различие между наркотическими и психотропными веществами. Другие объединяют их в общий список, который основан на уровне медицинского применения или потенциального вреда.
В приложении к Конвенции ООН 1971 г. психотропные вещества классифицируются по 4 спискам. Фенобарбитал относится к IV списку (Вещества, представляющие риск злоупотребления; незначительную угрозу для здоровья населения с высокой терапевтической ценностью, такие как транквилизаторы, анальгетики, наркотики, включая аллобарбитал, диазепам, лоразепам, фенобарбитал, темазепам).
Показания к применению препаратов, содержащих фенобарбитал, в развитых странах
Фенобарбитал, находящийся в настоящее время под международным контролем, включен в и рекомендуется в качестве антиконвульсанта при лечении эпилепсии в развивающихся странах.
Препаратами первой линии для лечения эпилептического статуса в развитых странах являются бензодиазепины, такие как лоразепам или диазепам. Если они неэффективны, тогда можно применять фенитоин. Фенобарбитал является альтернативой в США, но используется только в качестве третьей линии терапии в Великобритании.
Первоначальное применение барбитуратов как седативных/снотворных средств больше не рекомендуется в развитых странах из-за их побочных реакций и риска развития зависимости. Соединения длительного действия, такие как фенобарбитал, используются для лечения эпилепсии и других типов судорог. Фенобарбитал может использоваться при лечении абстинентных симптомов у новорожденных, у матерей которых отмечали множественную зависимость в период беременности.
Фенобарбитал также является препаратом выбора для лечения синдрома абстиненции новорожденных в случаях комбинированной или бензодиазепиновой зависимости. Барбитураты, в частности, используются в инъекциях для эвтаназии в США и в качестве так называемой сыворотки правды (тиопентал).
Потребление препаратов, содержащих фенобарбитал
Применение фенобарбитала в мире значительно уменьшилось за последние 10 лет согласно докладу Международного комитета по контролю за наркотиками ООН (UN International Narcotics Control Board) «Доступность лекарственных средств, контролируемых на международном уровне» за 2016 г. ().
Глобальное производство фенобарбитала, которое колебалось между 7,1 млрд S-DDD (установленная суточная доза для статистических целей — Defined daily doses for statistical purposes) и 9,7 млрд S-DDD в период 2004–2012 гг., достигло рекордного минимума в 3,0 млрд S-DDD в 2013 г. Это снижение можно объяснить главным образом значительным сокращением производства фенобарбитала в Китае — одном из мировых лидеров по его производству.
В 2013 г. Китай, Венгрия, Индия и Швейцария (в порядке убывания) вместе составляли 89% общего объема экспорта в более чем 120 стран мира. Основными импортерами были Россия, Украина и США.
В период между 2004 и 2013 г. глобальное потребление фенобарбитала, рассчитанное в S-DDD на 1000 жителей в сутки, сократилось почти на 30% с довольно значительными региональными различиями (рисунок). Расчет основан на сравнении 3-летних средних значений за 2004–2006 и 2011–2013 гг. Среднее потребление в период 2004–2006 гг. составило 2,18 S-DDD на 1000 жителей в сутки, а в период 2011–2013 гг. — 1,54.
В Европейском регионе и Америке (Северной и Южной) все еще сохраняется наиболее высокий уровень потребления фенобарбитала по сравнению с другими странами мира. Однако потребление фенобарбитала в Европе сократилось на 51%, а в Северной и Южной Америке —только на 2%. Среди всех европейских стран наибольшее сокращение отмечено соответственно в Литве, Венгрии и Греции. Между тем, потребление фенобарбитала в Азии и Африке также сократилось на 25%. Несмотря на эти различия в тенденциях, региональное распределение глобального потребления фенобарбитала оставалось неизменным на протяжении всего периода 2004–2013 гг. с лидирующими позициями Европы и Америки.
В Европейском регионе наивысшие показатели потребления зафиксированы для таких стран, как Украина, Болгария, Латвия и Россия.
Потребление
фенобарбитала в Украине
Оборот фенобарбитала в Украине согласно постановлению Кабинета Министров Украины (КМУ) от 06.05.2000 г. № 770 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров» относится к списку № 2 Таблицы III психотропных веществ, оборот которых ограничен и относительно которых допускаются исключения некоторых мер контроля. Препараты, содержащие фенобарбитал, применяются по назначению врача и отпускаются по рецепту.
Предельно допустимое количество фенобарбитала согласно постановлению КМУ от 10.10.2007 г. № 1203 «Об утверждении предельно допустимого количества наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, содержащихся в препаратах» составляет в единице дозы: для неделимых или дозированных лекарственных форм 20 мг, для недозированных форм — 20 мг/мл.
Препараты, содержащие фенобарбитал, в Украине представлены в 2 группах согласно АТС-классификации:
- N03A — противоэпилептические средства;
- N05C — снотворные и седативные препараты.
В общем объеме потребления* противоэпилептических препаратов доля лекарственных средств, содержащих фенобарбитал (N03A A02), по итогам 2016 г. составила 0,6%. А среди снотворных и седативных средств удельный вес комбинированных препаратов барбитуратов (N05C B02) составил 40%.
Из всех лекарственных средств, содержащих фенобарбитал, в натуральном выражении в форме капель выпускается 82,4%, а в таблетированной форме — 17,6%. В денежном выражении эти показатели составляют 69,8 и 30,2% соответственно.
Все противоэпилептические препараты, содержащие фенобарбитал, являются строго рецептурными. Однако среди седативных и снотворных лекарственных средств доля рецептурных составляет всего лишь 9% в натуральном и 25% в денежном выражении. Остальные же можно купить без рецепта. При этом стоит отметить, что практика отпуска препаратов, содержащих фенобарбитал, без рецепта в развитых странах, в отличие от Украины, отсутствует.
Даже для препаратов одного производителя, например, немецкой фармацевтической компании «Krewel Meuselbach GmbН», отмечены различия. Для украинского рынка компания производит препарат Валокордин®, в состав которого входит фенобарбитал. В свою очередь, для европейского рынка производитель выпускает препарат Valocordin®-Diazepam, который не содержит фенобарбитала, а его действующим веществом является диазепам. Различие можно объяснить тем, что в Европейском Союзе в качестве седативных/снотворных средств барбитураты уже не применяются, уступив место бензодеазепинам, к которым и относится диазепам.
Итоги
Фенобарбитал долгое время заслуженно занимал лидирующие позиции на мировом фармацевтическом рынке. Однако развитие медицины и фармации дало начало разработке новых классов лекарственных средств, которые являются не менее эффективными, нежели барбитураты, но вызывают меньшее количество серьезных побочных эффектов. Мировая практика в настоящее время рекомендует применение препаратов, содержащих фенобарбитал, только для лечения эпилепсии, однако не в качестве седативного/снотворного средства.
Практика потребления в Украине лекарственных средств, содержащих фенобарбитал, идет в разрез с практикой развитых стран мира и содержит ряд серьезных рисков для общественного здравоохранения.
список использованной литературы
находится в редакции
*Объем продаж в госпитальном и розничном (без учета Крыма и АТО) сегментах в натуральном выражении. Данные аналитической системы исследования рынка PharmXplorer»/«Фармстандарт» компании «Proxima Research».
Коментарі