Клинические исследования и клиническая практика. Европейский подход к преодолению разрыва эффективность-результативность

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В последнее время регуляторные органы, агентства по оценке технологий здравоохранения, операторы здравоохранения и фармацевтического сектора ЕС обращают внимание на факторы приемлемости данных клинических исследований, а именно — обобщение и обобщаемость, то есть возможность переноса результатов клинических исследований в реальную клиническую практику.

Обобщение в клинических исследованиях — это возможность применения их результатов для популяции пациентов в конкретной клинической ситуации. Степень, в которой результаты того или иного клинического исследования могут быть соотнесены с конкретной популяцией и с конкретной клинической ситуацией, называется обобщаемость.

Иногда для обозначения обобщаемости используется термин «внешняя валидность». Однако это не совсем корректно. Валидность и обобщаемость требуют отдельного рассмотрения. Валидность должна быть гарантирована в первую очередь, но также должна быть возможность обобщения результатов исследования для более широкой популяции.

Валидность — это степень соответствия методик и результатов исследования поставленным задачам. При организации рандомизированных клинических исследований стоит задача доказать биологический (фармакологический) эффект лекарственного средства. Поэтому такие исследования называют объясняющими (explanatory trials). При их проведении не нужно определять эффективность лекарственного средства в реальной клинической практике. Поэтому даже если качественно проведенное рандомизированное контролируемое клиническое исследование валидно, это не означает, что такие же результаты будут получены в клинической практике.

В связи с этим внимание регуляторов, агентств по оценке технологий здравоохранения, спонсоров клинических исследований привлекли исследования в реальной клинической практике (RWE studies) и доказательства, полученные в реальной клинической практике (Real-World Evidence — RWE).

Доказательства, полученные в реальной клинической практике в результате анализа и/или синтеза данных реальной клинической практики (Real-World Data — RWD) — это общий «зонтичный» термин для данных, полученных в результате терапевтического вмешательства (например данные по безопасности, эффективности, использовании ресурсов и т. д.), которые собираются за пределами строго контролируемых рандомизированных клинических исследований. Предполагается, что RWE применимы к самому терапевтическому вмешательству, пациентам, на которых оно направлено в реальной клинической практике, включая относительную эффективность. Относительная эффективность терапевтического вмешательства — это степень, при которой вмешательство приносит больше пользы, чем вреда, по сравнению с одним или несколькими альтернативными терапевтическими вмешательствами.

Хорошо разработанные обсервационные исследования широко используются для генерирования данных RWE. Обсервационные исследования проводят для исследования эффективности нового препарата или метода лечения в повсе­дневной клинической практике без изменения нормального поведения пациента и врача.

Кокрановский обзор 2014 г. приходит к выводу о том, что существует мало свидетельств в пользу значительных отличий между обсервационными исследованиями и рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями в оценках эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако более позднее метаэпидемиологическое исследование показало, что можно получить разные ответы на один и тот же клинический вопрос в исследованиях, основанных на регулярно собираемых данных о состоя­нии здоровья, и последовавших за ними рандомизированных клинических исследованиях. Исследования, основанные на регулярно собираемых данных о состоянии здоровья, могут существенно переоценить лечебные эффекты, несмотря на сложные методы устранения статистических погрешностей.

Поэтому возникла необходимость привнес­ти элемент рандомизации в исследования в реальной клинической практике для получения более валидных данных. Рандомизация в клинических исследованиях — это важный инструмент для гарантии того, что различия между экспериментальной и контрольной группами не повлияют на измерение степени пользы или риска препарата. Рандомизация направлена на устранение различий неизвестных и известных факторов, которые приводят к прогностической несопоставимости результатов между группами пациентов. Так возникла идея о прагматических клинических исследованиях.

Прагматические клинические исследования позволяют объединить преимущества обсервационного исследования в реальной клинической практике с научной строгостью рандомизированного исследования, и тем самым дать более эффективные ответы на вопросы реальной клинической практики. Данные этих исследований особенно актуальны, если уже существуют методы лечения исследуемого заболевания, и когда ситуация в реальной клинической практике, включая посторонние факторы, может повлиять на терапевтический эффект. Идеальное прагматическое клиническое исследование направлено на то, чтобы выявить полный эффект терапии в реальной клинической практике с высокой степенью внешней валидности.

Рандомизированные контролируемые клинические исследования и прагматические клинические исследования представляют собой противоположные стороны одного континуума рандомизированных клинических исследований. В реальной практике исследование может быть ближе к одной или другой стороне континуума и содержать их элементы. И те, и другие исследования — рандомизированные, хотя методы рандомизации отличаются.

Прагматические исследования схожи с обсервационными исследованиями. При обсервационном исследовании, как и при прагматическом, данные собираются путем простого наблюдения событий в реальной клинической практике, без вмешательств в нее. Данные, полученные в результате этих исследований, относятся к данным реальной клинической практики (RWE). Однако обсервационные исследования стоят особняком от прагматических, так как в обсервационных исследованиях нет рандомизации. Поэтому они могут уступать прагматическим исследованиям по уровню достоверности.

ПРЕОДОЛЕНИЕ РАЗРЫВА ЭФФЕКТИВНОСТЬ-РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ — ЕВРОПЕЙСКИЙ ПОДХОД

Проблемы развития медицинской науки, внедрение новых технологий здравоохранения в реальную медицинскую практику, а также проб­лемы, связанные с этим (в том числе переносимости и валидности данных рандомизированных клинических исследований в реальной клинической практике) привлекли внимание Европейской Комиссии и фармацевтической промышленности ЕС.

Сейчас происходит смена парадигмы доказательной медицины, которая основывалась исключительно на данных рандомизированных контролируемых клинических исследований как вершины и «золотого стандарта» доказательности.

В 2007 г. Комиссия ЕС предложила проект государственно-частного партнерства между Европейским Союзом, представленным Комиссией ЕС и EFPIA (Европейская федерация ассоциаций фармацевтических производителей — European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), который называется Инициатива инновационных лекарственных средств (Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking — IMI). Основная цель этого проекта — существенно улучшить эффективность и результативность процесса разработки лекарственных средств.

Благодаря солидному бюджету IMI (более 2 млрд евро) поддержку получили совместные исследовательские проекты, реализуемые в ЕС. Кроме того, появились эксперты, которые могут форсировать процесс внедрения инноваций в секторе здравоохранения ЕС.

Действуя как нейтральная третья сторона в создании инновационных партнерств, IMI построила совместную экосистему для сотрудничества в области фармацевтических исследований и разработок. Она предоставила социальные и экономические преимущества гражданам ЕС, усилила конкурентоспособность Европы в глобальном масштабе и сделала данный регион одним из самых привлекательных для фармацевтических исследований и разработок.

Исследовательский консорциум, который принимает участие в проектах IMI, состоит из крупных биофармацевтических компаний — членов EFPIA и ряда других партнеров, таких как малые и средние предприятия, пациентские организации, университеты и исследовательские организации, больницы, регуляторные агентства ЕС и др.

Благодаря успеху первой программы IMI Комиссия ЕС и EFPIA предприняли шаги по продолжению этой инициативы в рамках программы исследований и инноваций Горизонт 2020 (Horizon 2020), которая охватывает период с 2014 по 2020 г.

Вторая часть программы — IMI2 — законодательно оформлена Европейским парламентом и государствами — членами ЕС в первой половине 2014 г. IMI2 официально стартовала в июле 2014 г. Бюджет программы составляет 3,276 млрд евро. Половина бюджета поступает от программы ЕС Горизонт-2020, вторая половина — от EFPIA и ее компаний-членов.

В рамках инициативы IMI в октябре 2013 г. стартовал 3-летний проект GetReal — государственно-частный консорциум, в который входят фармацевтические компании, академические учреждения, агентства по оценке технологий здравоохранения, регуляторные органы (например Европейское агентство по лекарственным средствам — ЕМА), пациентские организации, представители малого и среднего бизнеса.

Основная цель проекта GetReal — разработка, рассмотрение и внедрение новых надежных методов сбора и синтеза доказательств реальной клинической практики для их более раннего включения в процесс разработки инновационных лекарственных средств. То есть проект направлен на ускорение процесса внедрения новых лекарств в клиническую практику, принятия решений в сфере здравоохранения, включая возмещение (реимбурсацию) новых препаратов.

Проект требует консенсуса в отношении наилучшей практики использования данных реальной клинической практики для принятия решений в области регулирования и реимбурсации лекарственных средств. Для этого были разработаны и представлены альтернативные стратегии получения доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, включая обоснования их реимбурсации. Эти наработки позволят лицам, принимающим решения по экономически обоснованному внедрению технологий здравоохранения в государствах ЕС, более уверенно и быстро предоставлять пациентам доступ к новым методам лечения в реальной клинической практике. Причем методам, которые адаптированы к системам здравоохранения и существующим медицинскими практикам конкретных государств ЕС.

Проект GetReal состоит из нескольких частей (workpackages), а именно:

• комплекс работ 1 (Workpackage 1), в результате чего была разработана рамочная методология для принятия решений в сфере здравоохранения и фармацевтических исследований и разработаны методические рекомендации, которые позволяют оценить приемлемость и полезность инновации с использованием анализа данных реальной клинической практики;
• комплекс работ 2 (Workpackage 2), в ходе которого были разработаны точные, научно обоснованные инструменты и методические рекомендации для проектирования клинических исследований лекарственных средств в реальной клинической практике;
• комплекс работ 3 (Workpackage 3), который дал понимание операционных проблем при разработке ранних исследований в реальной клинической практике (таких как прагматические исследования), и инструментов для их преодоления.
• комплекс работ 4 (Workpackage 4), в процессе которого были разработаны всеобъемлющие и удобные для пользователей методы синтеза доказательств и техник прогностического моделирования, программное обеспечение и соответствующие учебные материалы для поддержки лучших практик;
• комплекс работ 5 (Workpackage 5) — проектный менеджмент, в рамках которого осуществлялось управление консорциумом GetReal путем предоставления научных и управленческих услуг.

Для разработки дизайна прагматических клинических исследований и оценки протоколов клинических исследований на предмет их прагматичности был разработан инструмент для принятия решений PragMagic.

PragMagic позволяет оценить возможные последствия выбора прагматического дизайна клинического исследования, операционные сложности, связанные с этим, обобщаемость (переносимость) данных в реальную клиническую практику, риски систематических ошибок оценки результатов исследования, точность данных, приемлемость с этической точки зрения и с точки зрения заинтересованных лиц и организаций, влияние на стоимость и длительность исследования.

Для образовательных и практических целей был создан ресурс Real-world evidence Navigator, который помогает пользователям больше узнать о потенциальных проблемах при демонстрации относительной результативности новых лекарственных средств (проблемы разрыва эффективность-результативность) и препаратов с хорошо изученным медицинским применением. Кроме того, ресурс предоставляет специальные типы анализа и дизайна исследований, основанных на данных о применении лекарственных средств в реальной клинической практике, для разработки новых препаратов или при необходимости исследований эффективности хорошо изученных лекарств. Real-world evidence Navi­gator предоставляет результаты многочисленных работ в рамках проекта GetReal, а также другие авторитетные источники информации по реальной клинической практике.

Одним из продуктов проекта GetReal стала серия из 8 публикаций на общую тему «Прагматические клинические исследования и реальная клиническая практика» («Pragmatic trials and real world evidence»), которые были опубликованы в журнале «Клиническая эпидемиология» («Journal of Clinical Epidemiology») c августа по ноябрь 2017 г. Эта серия публикаций включает литературные обзоры, интервью с заинтересованными сторонами из академических учреждений, научно-исследовательских институтов, контрактных исследовательских организаций, представителями фармацевтической промышленности, страховщиков медицинских услуг, агентств по оценке технологий здравоохранения, врачей и пациентских организаций. Серия включает следующие публикации:

• введение в прагматические клинические исследования и доказательства реальной клинической практики;
• выбор и включение сайтов для исследований лекарственных средств в реальной клинической практике;
• набор, включение, удержание пациентов в прагматических клинических исследованиях;
• проблемы и сложности при оформлении информированного согласия для прагматических клинических исследований;
• вопросы, возникающие при проведении прагматических клинических исследований и использовании доказательств реальной клинической практики, препараты сравнения, выбор стратегий лечения для сравнения;
• выбор и измерение результатов лечения в прагматических клинических исследованиях;
• мониторинг безопасности и правила проведения, контроль качества прагматических клинических исследований;
• сбор и управление данными прагматических клинических исследований.

Исследования в реальной клинической практике могут использоваться при принятии решений по реимбурсации. К таким методам относится мультикритериальный анализ принятия решений (Multiple-criteria decision analysis — MCDA). Для технологий на основе принципов MCDA разработано специальное программное обеспечение, кроме того, эти технологии могут быть адаптированы для систем искусственного интеллекта. Подобные научные методы принятия решений (при их правильном применении) позволяют агентствам по оценке технологий здравоохранения принимать решения с учетом соотношения польза/риск и состояния системы здравоохранения.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!