Уже некоторое время в Украине ведутся разговоры о необходимости создания национального публичного реестра клинических испытаний (КИ). В обновленной версии Порядка проведения КИ, находящейся на стадии согласования, уже прописана процедура передачи информации в такой реестр. Мы постарались разобраться, зачем и для кого нужна подобная база данных, а также познакомить читателей с мировым опытом создания таких реестров.
В первую очередь стоит отметить, что создание открытого реестра КИ является выполнением довольно жесткого требования Хельсинкской декларации 2008?г. (в предыдущих версиях содержалась лишь мягкая рекомендация о придании публичности дизайну исследования), хотя она и не является документом, обязательным к исполнению. С точки зрения научной общественности и правозащитников, проспективная (то есть до начала набора испытуемых) регистрация информации о КИ в открытой базе данных и отображение истории вносимых изменений, а также сообщение результатов по окончании КИ необходимы для минимизации системной ошибки, связанной с преимущественной публикацией позитивных результатов, а также для уменьшения ненужной повторяемости аналогичных КИ, оптимизации распределения финансовой поддержки исследований.
Кроме вышеперечисленных причин, которые могут некоторым нашим читателям показаться чересчур «теоретическими», можно привести и целый ряд примеров «практического» применения информации из публичных реестров КИ. Так, пациенты получают возможность выбрать подходящее для участия КИ, практикующие врачи — сообщать своим пациентам о проводящихся КИ и набирающих центрах, контрактные исследовательские организации (КИО) — отслеживать реальную загруженность исследовательских центров, фармацевтические компании — вовремя видеть конкурирующие исследования (хотя это же и минус для них); исследователи — опубликовать результаты КИ в престижном медицинском журнале (так как своевременная публикация КИ в реестре является одним из критериев, утвержденных Международным комитетом редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors)), менеджерам от здравоохранения — делать обоснованные выводы о доказательной базе в поддержку использования того или иного лекарственного средства, правозащитникам, журналистам и всем, кто так или иначе интересуется КИ, — получать достоверную информацию из первых рук, что в свою очередь поможет прекратить практику спекуляции некоторыми СМИ заголовками о «тайных экспериментах». Таким образом, открытые реестры КИ важны как для фармацевтической и медицинской науки, так и непосредственно для каждого пациента — потенциального участника.
Таблица 1 | Набор данных регистрации исследования ВОЗ?(www.who.int/ictrp/en/) |
1. | Название первичного реестра и индивидуальный номер КИ в этом реестре |
2. | Дата регистрации в первичном реестре |
3. | Другие идентификационные номера (кроме указанного в п. 1) |
4. | Источник финансирования |
5. | Основной спонсор |
6. | Второстепенные спонсоры |
7. | Контактная информация для публичных обращений |
8. | Контактная информация для направления научных запросов |
9. | Название исследования для общественности |
10. | Научное название исследования |
11. | Страны-участницы |
12. | Изучаемые патологические состояния или проблемы |
13. | Изучаемые вмешательства |
14. | Основные критерии включения/невключения |
15. | Тип исследования |
16. | Дата включения первого пациента |
17. | Прогнозируемое количество набранных испытуемых |
18. | Состояние набора |
19. | Основные оцениваемые исходы |
20. | Второстепенные оцениваемые исходы |
Публичная регистрация проводимых КИ уже стала привычной и рутинной во многих странах, включая, например, США, Австралию и Германию. Во Всемирной организации здравоохранения создана так называемая международная платформа реестров КИ (International Clinical Trials Registry Platform). В рамках этого проекта разработаны критерии для реестров, определена минимальная информация об исследовании, которую предают огласке (так называемый набор данных регистрации исследования ((Trial Registration Data Set), табл. 1), а также разрабатывается соответствующая «надлежащая практика». Как таковой базы данных КИ ВОЗ физически не существует, однако на сайте ВОЗ работает поисковая система, которая обладает возможностью получать и отображать данные, экспортированные из так называемых первичных реестров (национальных и международных реестров, удовлетворяющих критериям ВОЗ, табл. 2).
Таблица 2 | Перечень реестров КИ, удовлетворяющих требованиям ВОЗ, на момент написания статьи (www.who.int/ictrp/en/) |
Название на английском языке | Название на русском языке | Электронный адрес | Кол-во записей всего** |
---|---|---|---|
Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) | Реестр клинических исследований Австралии и Новой Зеландии | www.anzctr.org.au | 3297 (5) |
Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR) | Китайский реестр клинических исследований | www.chictr.org | 478 (0) |
Clinical Trials Registry — India (CTRI) | Реестр клинических исследований — Индия | www.ctri.in | 408 — при поиске на «study» (7) |
German Clinical Trials Register (DRKS) | Немецкий реестр клинических исследований | www.germanctr.de | 95 (0) |
Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT) | Иранский реестр клинических исследований | www.irct.ir | 125 (0) |
International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN) Register | Реестр организации «Международный стандартный номер рандомизированного клинического исследования» | www.isrctn.org | 7868 (16) |
Japan Primary Registries Network | Японская сеть первичных реестров | rctportal.niph.go.jp | 2373 (0) |
The Netherlands National Trial Register (NTR) | Голландский национальный реестр исследований | trialregister.nl | 1821 (0) |
Sri Lanka Clinical Trials Registry (SLCTR) | Реестр клинических исследований Шри-Ланки | www.slctr.lk | 39 (0) |
Критерии ВОЗ к реестрам содержат требования к содержанию (в том числе обязательства собирать, накапливать и открыто отображать информацию в соответствии с набором данных регистрации КИ, регулярно обновлять базу данных и не удалять однажды внесенную информацию), качеству информации (в том числе возможность проверки достоверности информации, работа в соответствии со стандартными операционными процедурами, возможность проследить за вносимыми изменениями), доступности реестра (бесплатный электронный реестр, снабженный поисковой системой, с возможностью доступа для поиска информации и регистрации КИ 24?часа 7?дней в неделю), однозначной идентификации регистрируемых КИ, техническим возможностям и администрированию (в том числе необходимость официальной поддержки со стороны министерства здравоохранения соответствующего государства).
Несмотря на то что все первичные реестры, представленные в табл. 2, созданы по одному образу и подобию, основаны на одной и той же идеологии, каждый из них имеет свои особенности как по содержанию, так и по дизайну самой базы и пользовательского интерфейса. Можно выделить 2?основных варианта реестров — (1) содержащие информацию обо всех проводимых в стране КИ, как локальных, так и международных (например австралийский, индийский, государства Шри-Ланка), и (2) только о «домашних», ограниченных одним учреждением, городом или государством (например китайский и немецкий реестры). Реестр организации «Международный стандартный номер рандомизированного клинического исследования» (International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN) Register), также удовлетворяющий критериям ВОЗ, был создан еще в 1998?г. На сегодня его ведением и обслуживанием занимается организация «Current Controlled Trials Ltd», которая в свою очередь является частью издательского дома «Springer Science+Business Media» (www.springer-sbm.de). Среди почти 8?тыс. зарегистрированных там исследований есть не только интервенционные, но и обсервационные проекты, каждому из которых присваивается уникальный 8-значный номер, сгенерированный случайным образом.
Интересно, что кроме уже упомянутых национальных реестров, в Евросоюзе существует также общеевропейская база данных (так называемая EudraCT), в которой содержится исчерпывающая информация обо всех КИ, поданных на рассмотрение в европейские регуляторные органы. Каждому исследованию, проводящемуся на территории Евросоюза, присваивается индивидуальный регистрационный номер, затем заявитель заполняет специальную электронную форму (по оформлению и содержанию с ней почти совпадает форма заявки, использующаяся сейчас в Украине, — приложение 4 к п. 4.1.2 Порядка проведения КИ). Пока к этой базе данных доступ ограничен, однако совершенно очевидно, что нет необходимости создавать совершенно новый общеевропейский публичный реестр, — нужно лишь сделать открытой определенную часть информации из уже существующего. В феврале 2009?г. опубликовано специальное руководство, в котором приведен перечень разделов и подразделов из базы EudraCT, к которым должен быть обеспечен открытый доступ. Теперь дело за техническим воплощением, ответственность за которое возложена на Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency).
Наибольшей популярностью у украинских пользователей (включая и врачей, и пациентов, и сотрудников КИО/фармацевтических компаний) пользуется, наверное, американский ресурс www.clinicaltrials.gov. На этом сайте, разработанном Национальным институтом здоровья США (National Institute of Health) совместно с Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) еще в 1997?г., на текущий момент содержится информация о более чем 77?тыс. КИ (как мелких локальных, так и крупнейших международных проектах).
Для поиска КИ с участием украинских исследовательских центров в строку поиска необходимо ввести ключевое слово «Украина» («Ukraine»). В ответ на такой запрос поисковая система на сайте ВОЗ предоставляет информацию о 466?КИ с центрами в нашей стране (в фазе набора пациентов находятся более 150?из них), ресурс www.clinicaltrials.gov — о 455?КИ, проводящихся и в Украине (в фазе набора — 162). В реестре ISRCTN содержится 16?записей с указанием Украины, в индийском — 7, а в австралийском — 5. Таким образом, очевидно, что уже сейчас при желании, владея одним (английским) или несколькими иностранными языками и имея доступ во всемирную сеть, можно получить информацию о КИ, проводящихся в Украине.
Однако практически воспользоваться такой информацией как для пациентов, так и для врачей может быть довольно сложно, поскольку, например, бесплатный для звонков внутри США телефон для обращений пациентов недействителен для звонков из-за рубежа, а украинские исследовательские центры зачастую перечисляются только названиями городов (без указания точного адреса или фамилии исследователя). Кроме того, статус исследования (например «в стадии набора пациентов») указывается для всего КИ в целом, в то время как реальная ситуация по каждому из заявленных центров может отличаться.
То есть, если говорить об открытой и публично доступной базе данных КИ в Украине, нужно подразумевать понятный большинству населения язык (украинский и, возможно, русский), актуальную и подробную информацию по центрам, работающим в Украине, а также поддержку государственных структур (для своевременных и точных обновлений) и достаточную материально-техническую базу. И работа в этом направлении уже ведется — как упоминалось выше, требование о предоставлении информации для реестра содержится в разрабатываемом обновлении Порядка проведения КИ. Хотя пока еще непонятно, какая именно структура будет нести ответственность за создание и поддержание такой базы данных, как этот процесс будет финансироваться и осуществляться практически.
Множественная регистрация исследований в различных реестрах***
Одно и то же исследование может быть намеренно или ненамеренно зарегистрировано в более чем одном реестре. Намеренная множественная регистрация возникает при существовании регуляторных требований к обязательной публикации КИ в открытых реестрах в нескольких участвующих странах, а также в случае существования меньшего и большего «зонтичного» реестра.
Для того чтобы упростить поиск и сопоставление внесенных в базы данных КИ, при регистрации необходимо указывать все идентификационные номера конкретного КИ, в том числе номера, присвоенные другими базами данных (пункт 3 набора данных регистрации исследований ВОЗ). Ненамеренная множественная регистрация является следствием несогласованности в действиях команды, обеспечивающей проведение исследования в разных странах.
Во время поиска исследований с участием украинских центров мы совершенно случайно наткнулись на один международный проект***, проводящийся во многих центрах Европы, Северной Америки и Австралии, зарегистрированный параллельно и в американском, и австралийском реестре. То есть этот проект обладает как минимум тремя идентификационными номерами — регистрационный номер американского (NCT), австралийского (ACTRN) реестров и европейской базы данных (EudraCT). Следовательно, в американской «карточке» в разделе «другие идентификационные номера» (пункт 3?TRDS) мы ожидали увидеть номера ACTRN и EudraCT, а в австралийской — NCT и EudraCT. Однако ни один из реестров не содержит никаких других идентификационных номеров данного исследования, а кроме того, они дают различную информацию по исследуемому препарату (информация разной степени детализации) и центрам проведения исследования (различается даже перечень стран). Таким образом, одно и то же исследование ошибочно воспринимается поисковой системой ВОЗ (и пользователями) как разные КИ.
Кроме того, нерешенным остается ряд процедурных моментов — например порядок утверждения текста на украинском/русском языке («оригинальный» текст для международных КИ обычно на английском), выбор информации, которая должна дублироваться и на английском языке (украинское название исследования необходимо для обеспечения «доступности» базы, для пациентов в первую очередь, а английское — для возможности сопоставления записи с другими реестрами или источниками информации), техническое обеспечение, в том числе защита реестра от внесения несанкционированных изменений и т.д. А тем временем негосударственные некоммерческие организации пробуют создавать «национальные реестры», пользуясь информацией из уже описанных источников, — так, регулярно обновляемый список исследований, проводящихся в Украине, можно найти на специализированном украинском ресурсе www.trials.in.ua (правда, большая часть информации там представлена на английском языке), а перечень КИ, одобренных к проведению в России, — на аналогичном российском сайте www.CRA-club.ru (однако здесь источником информации служит Росздравнадзор — государственная структура, занимающаяся рассмотрением материалов КИ и выдачей разрешений на их проведение).
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть неоспоримую важность публичных и доступных во всех отношениях реестров КИ как для научной, так и для широкой общественности.
*Cui prodest (лат.) — Кому выгодно?
**В скобках указано количество КИ с центрами в Украине.
***Этот пример приведен исключительно в качестве иллюстрации ненамеренной множественной регистрации исследования. Названия КИ/спонсора/КИО не публикуются из этических соображений, но могут быть предоставлены в ответ на аргументированный запрос.
Коментарі