Почему лекарства, активные in vitro против SARS-CoV-2, не действуют в организме?

Авторы статьи в журнале «Science» достаточно убедительно осветили два проблемных момента перепрофилирования существующих лекарств на лечение COVID-19: 1) механизм действия, который объединяет потенциальные препараты против SARS-CoV-2; 2) причины неэффективности таких препаратов в исследованиях in vivo.

Международное сотрудничество, объединяющее Калифорнийский университет (University of California) в Сан-Франциско, Институт Пастера (Institut Pasteur) и «Novartis», проверило несколько сотен действующих веществ, из которых 23 были эффективны в клеточных культурах. «Казалось, это много, но это был первый раз, когда мы приложили столько усилий для изменения сферы применения лекарств», — «Le Figaro» цитирует Марко Виннуцци (Marco Vignuzzi), руководителя отдела в Институте Пастера, члена исследовательской группы.

На сегодня более 1974 лекарственных средств и исследуемых препаратов обладают активностью in vitro против SARS-CoV-2, отметили авторы. Один из механизмов противовирусного действия, общий для целого ряда препаратов, — фосфолипидоз, нарушающий синтез и доставку определенных липидов в клетки. Вирус SARS-CoV-2 нуждается в этих липидах, и фосфолипидоз препятствует его репликации. Из 310 препаратов 60% демонстрировали in vitro выраженный противовирусный эффект против SARS-CoV-2 и по строению напоминали известные индукторы фосфолипидоза. Среди них — амиодарон, сертралин, азитромицин, гидроксихлорохин, хлорпромазин, клемастин, дифенгидрмин, эбастин, оланзапин и пр. В то же время другие препараты, применяемые для иммуномодуляции при COVID-19, такие как дексаметазон и флувоксамин, не реализуют данный механизм действия.

К сожалению, этот эффект не воспроизводится in vivo, отметили авторы. Причина достаточно очевидна: дозы, вводимые в инфицированные клетки in vitro, намного выше, чем достижимые в живом организме (из-за недопустимой токсичности). Кроме того, «у организма есть способы восстановления повреждений, поэтому фосфолипидоз возникает у человека не так быстро и просто, как в культуре клеток». Воспользовавшись реестром DrugBank COVID-19, авторы насчитали 316 клинических исследований I-III фаз у пациентов с COVID-19, в которых изучали лекарства, потенциально способные вызывать фосфолипидоз. В течение года расходы на проведение этих исследований могут достигать 6 млрд дол. США, заключили авторы.

«Новости могут показаться пугающими, но это положительный результат, — утверждает М. Виннуцци. — Лучшее понимание этих вредных для вируса вспомогательных механизмов прежде всего позволило бы лучше понять перспективы их реализации (в живом организме) и, возможно, разработать производные соответствующих молекул».

По материалам science.sciencemag.org; www.lefigaro.fr; www.frank-dieterle.de; фото (B. Lenz): выявление фосфолипидоза с помощью трансэлектронной микроскопии. Интактная ткань (слева) по сравнению с пораженной тканью (справа)

*Tummino T.A., Rezeli V.V. et al. (2021) Drug-induced phospholipidosis confounds drug repurposing for SARS-CoV-2. Science , DOI: 10.1126/science.abi4708.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!