Почему одобрение препарата от болезни Альцгеймера подрывает стандарты FDA?

26 Липня 2021 4:45 Поділитися

Одобрение препарата адуканумаба на основании суррогатных конечных точек создает прецедент для будущих разрешений Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Такую обеспокоенность выражают эксперты, процитированные в статье «JAMA»* с колоритным названием: «Вопросы, на которые не будет ответа» (приведено неполностью). Об этом, в частности, заявил Аарон Кессельхейм (Aaron Kesselheim), директор Программы регулирования, терапии и права Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), отказавшийся от членства в консультативном комитете FDA после одобрения адуканумаба. «После этого FDA будет трудно сохранять критичность», — подчеркнул он. Имеется в виду не только большое количество антиамилоидных препаратов, два из которых уже получили статус прорывных лекарств, но и дальнейшая либерализация требований c возможностью полагаться при одобрении препаратов на сводные данные и реальные доказательства (наблюдательные исследования, реестры заболеваний, медицинские карты, отзывы пациентов, описания случаев и т.д.), согласно, в частности, Закону о лечении XXI ст.* (21st Century Cures Act), принятому в декабре 2016 г. Данные опасения подпитываются наблюдениями за практикой ускоренного одобрения лекарств в США: из 93 новых показаний к применению в онкологии с 11 декабря 1992 по 31 мая 2017 г., одобренных по ускоренной процедуре, постмаркетинговые подтверждающие исследования (confirmatory trials) смогли засвидетельствовать улучшение общей выживаемости только по 21% показаний (n=20). Несмотря на то что остальные подтверждающие исследования (их проведение является условием ускоренного одобрения) свидетельствуют лишь о достижении неких суррогатных конечных точек, за указанный 25-летний срок были отозваны лишь 5 (5%) ускоренных одобрений**.

Так что это за история у FDA с адуканумабом? В вышеназванной статье представлена выдержка из выступления перед консультативным комитетом FDA доктора медицины Майкла Карома (Michael Carome): «22 других препарата, направленных на накопление β-амилоида, в том числе 5 прочих моноклональных антител, не показали клинической пользы у пациентов с болезнью Альцгеймера», М. Каром, глава «Public Citizen Health Research Group», некоммерческой организации по защите прав потребителей. «Решение FDA показало ошеломляющее пренебрежение наукой и лишило силы стандарты агентства по одобрению новых лекарств», — написал М. Каром 1 июля на веб-сайте своей организации.

«Прекрасно излечивают от амилоидоза» и только?

Адуканумаб, ставший первым за 17 лет препаратом, получившим разрешение на маркетинг для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), является порождением амилоидной гипотезы, зародившейся 30 лет тому назад, и так и не приведшей ни к одному клинически значимому результату. Дженнифер Мэнли, профессор нейропсихологии в неврологии Центра Гертруды Х. Сергиевски и Института Тауба по исследованию старения, болезни Альцгеймера и старения мозга при Колумбийском университете (Columbia University), назвал привлечение внимания к отложению амилоида «фундаментальной медвежьей услугой для общества». «То, что мы сделали, — это создание некоторых соединений, которые прекрасно излечивают людей от амилоидоза, но не способны замедлить снижение когнитивных функций», — сообщил Д. Мэнли корреспонденту «JAMA».

Способность адуканумаба не только уменьшать количество амилоидных бляшек, но и способствовать достижению первичной конечной точки — замедление клинического ухудшения состояния пациентов через 18 мес терапии оценивали в двух идентично спланированных и почти одновременных исследованиях 3-й фазы (ENGAGE и EMERGE). Оба они были прекращены до завершения примерно половиной участников, поскольку независимый комитет по мониторингу данных сообщил, что адуканумаб вряд ли достигнет основной конечной точки. В том же 2019 г. компания-разработчик «Biogen» провела апостериорный анализ, включивший дополнительные данные. Это позволило прийти к выводу, что одно исследование дало положительные результаты, а другое — нулевые. Так, подгруппы участников, получавшие более высокие дозы адуканумаба, продемонстрировали улучшение — уменьшение бета-амилоидных бляшек по данным позитронно-эмиссионной томографии. Кроме того, в EMERGE (исследование 302) у пациентов, получивших самую высокую дозу адуканумаба, отмечали улучшение на 22% по шкале клинической деменции по сравнению с получившими плацебо через 78 нед. Но в исследовании ENGAGE (исследование 301) у получавших препарат отмечали худшие результаты, чем в группе плацебо, по тем же параметрам, а также по тесту когнитивной функции. Компании представили свои результаты в декабре 2019 г. на конференции в Сан-Диего, но результаты не были опубликованы в рецензируемом журнале. Тем не менее, Biogen не представила убедительных доказательств того, что изменения биомаркеров коррелируют с когнитивными преимуществами, отмечено в статье***, соавтором которой является Дэвид Кнопман (David Knopman), невролог Mayo Clinic, один из трех членов, покинувших консультативный комитет. Он и его коллеги предложили Biogen провести окончательное третье исследование 3-й фазы, оптимально спланированное и обладающее достаточной мощностью, чтобы доказать эффективность адуканумаба.

Вместо еще одного домаркетингового исследования в соответствии с условным одобрением от компании потребуется подтвердить клиническую пользу в постмаркетинговый период. Как сообщило FDA в своем письме Biogen об одобрении, постмаркетинговое исследование должно быть завершено к августу 2029 г., а окончательный отчет с его результатами должен быть представлен в феврале 2030 г. — более чем через 8,5 года после утверждения. В заявлении от 23 июня Biogen и Eisai заявили, что они «оперативно работают» над завершением подтверждающего испытания до крайнего срока 2029 г.

Тот случай, когда «и рак — рыба»?

Для лечения БА FDA одобрено 5 препаратов, включая 4 ингибитора холинэстеразы (такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин) и антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) (мемантин). Такрин одобрен FDA в 1993 г., донепезил — в 1996 г., ривастигмин — в 1998 г., галантамин — в 2001 г. и мемантин — в 2003 г. С 2003 г. не одобрено новых методов лечения БА, и неудовлетворенная медицинская потребность остается очень значительной.

Кроме того, в США имеет место гипердиагностика: «Вероятно, 20–30% людей, которым в реальном мире ставится диагноз БА, ее не имеют», — отметил невролог Аллан Леви (Allan Levey), директор Исследовательского центра по БА при Университете Эмори (Emory University). С другой стороны, патоморфологические исследования (вскрытия трупа) показывают, что 30–40% людей в возрасте 70 лет имеют отложения амилоида в головном мозге, но при этом не отмечали ухудшения когнитивных функций.

Уточнение показаний к применению препарата адуканумаба уже началось (лечение следует начинать только у пациентов с легкими когнитивными нарушениями согласно изменениям, принятым месяц спустя после одобрения), однако меры, которые для этого предпринимают, могут сделать лечение еще более дорогим. Так, «Biogen» оценила годовой курс лечения своим препаратом в 56 000 дол. США в год. Исследователи, сотрудничающие с этой компанией, а также и японской «Eisai» (по другому антиамилоидному моноклональному антителу) — леканемабу, предлагают проводить скрининг при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) среди лиц в возрасте старше 50 лет без когнитивных нарушений для выявления амилоидных бляшек. Предлагают также стратификацию риска с помощью генотипирования (для выявления особенностей APOE ε4 – наиболее распространенного генетического фактора риска БА и аномалий визуализации, связанные с амилоидом (amyloid related imaging abnormalities — ARIA).

Ответственность за последствия

Согласно инструкции пациентам, получающим адуканумаб, показан МРТ-контроль после 7-й и 12-й инфузии, так как препарат может вызывать ARIA, в том числе ARIA-отек (ARIA-E), который на МРТ выглядит как отек головного мозга, и отложение гемосидерина (ARIA-H), включающие микрогеморрагии и поверхностный сидероз. Симптомы ARIA включают спутанность сознания, изменение психического статуса и дезориентацию. Они обычно проходили со временем, но по крайней мере одному участнику клинических исследований потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, прежде чем исчезли его симптомы — резкое повышение артериального давления, взрывная головная боль и неспособность читать.

Выписывать или не выписывать адуканумаб? Данный вопрос еще не решен многими поставщиками услуг в ожидании, в частности, результатов расследования отношений между Biogen и FDA. С января 2021 г. FDA снова возглавляет Джанет Вудкок (Джанет Вудкок), назначенная исполняющей обязанности комиссара. Д. Вудкок занимает руководящие должности в FDA с 1986 г.

27 января 2021 г. коалиция из 28 групп общественного здравоохранения направила в администрацию президента Байдена письмо, в котором отмечено, в частности, что «будучи директором Центра оценки и исследований лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) FDA более 25 лет, Д. Вудкок и подразделение, которым она руководила, последовательно ставили интересы производителей опиоидов выше общественного здравоохранения, часто отвергая экспертные мнения и игнорируя призывы групп общественного здравоохранения, генеральных прокуроров штатов и жертв опиоидного кризиса. Примеры решений, упомянутых в письме, включают одобрение Opana (оксиморфон) без достаточных доказательств безопасности или долгосрочной эффективности, одобрение Zohydro (гидрокодона), несмотря на голосование 11-2 против одобрения научным консультативным комитетом, и одобрение OxyContin (оксикодон) для детей в возрасте от 11 лет. Нынешняя исполняющая обязанности комиссара FDA ответственна за один из самых серьезных провалов регулирующих органов в истории США, — считают его авторы.

Впрочем, история с адуканумабом также претендует на беспрецедентность: один из трех членов экспертного комитета, сложивших с себя полномочия из-за несогласия с решением по препарату, назвал его «вероятно худшим решением об одобрении лекарств в новейшей истории США». Так, ни один из членов комитета не проголосовал «да» в ответ на завершающий вопрос — могут ли результаты исследования 302 — в контексте информации из исследований 301, 302, 103 и фармакодинамических данных — служить первичным доказательством эффективности адуканумаба при БА. Комитет проголосовал 10–0 (10 против; 0 за; 1 воздержался) за то, что таких доказательств не предоставлено. Но FDA и не основывало свое решение на том, работает ли адуканумаб на замедление когнитивного ухудшения у пациентов с болезнью Альцгеймера, посчитав достаточным (на ближайшие 8,5 года!) изменение биомаркера с непроясненной до конца клинико-физиологической ролью.

По материалам jamanetwork.com; feduprally.org; www.fdanews.com; www.alz.org

*Rubin R. (2021) Recently Approved Alzheimer Drug Raises Questions That Might Never Be Answered. JAMA. Published online July 21. doi:10.1001/jama.2021.11558.

**Gyawali B., Hey S.P., Kesselheim A.S. (2019) Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern. Med., 179(7): 906–913.

***Knopman D.S., Jones D., Greicius M.D. (2021) Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimer’s Dement.; 17: 696–701. doi.org/10.1002/alz.12213

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті