Досвід та перспективи проведення клінічних досліджень лікарських засобів в Україні

4–5 листопада 2010 р. у Києві проходила ІІІ Науково-практична конференція з міжнародною участю «Клінічні дослідження лікарських засобів в Україні», організаторами якої виступили МОЗ України, НАМН України, Державний експертний центр МОЗ України, Центральна комісія з питань етики МОЗ України та Міжнародний фонд клінічних випробувань. Генеральними інформаційними партнерами виступили «Щотижневик АПТЕКА» та «Український медичний часопис». Під час конференції активно обговорювалися питання вдосконалення системи організації та проведення клінічних випробувань в Україні, методів забезпечення дотримання правил належної клінічної практики та захисту всіх учасників клінічного дослідження, питання нормативного регулювання проведення таких досліджень на території України.

Програма конференції включала 1 пленарне та 11 секційних засідань, 8 круглих столів, 2 майстер-класи. Під час конференції було представлено 56 усних та 16 стендових доповідей, присвячених різноманітним аспектам організації та проведення клінічних досліджень лікарських засобів, а також забезпечення безпеки та прав їх учасників. У роботі конференції брали участь представники України, Росії, Польщі, Чехії, Латвії, США та Німеччини, провідні вчені науково-дослідних інститутів, вищих навчальних закладів медичного профілю, керівники закладів охорони здоров’я, співробітники МОЗ України, Державного експертного центру МОЗ України та Центральної комісії з питань етики МОЗ України, лікарі лікувально-профілактичних установ, співробітники контрактни­х дослідницьких організацій, представники вітчизняних, закордонних фармацевтичних виробників та члени громадських організацій. Загальна кількість учасників конференції становила понад 500 осіб.

Обговорювалися актуальні питання клінічних досліджень, у тому числі організації проведення досліджень біоеквівалентності, нормативного регулювання проведення клінічних досліджень, етичних аспектів досліджень за участю людей, проведення досліджень лікарських засобів, що спрямовані на лікування рідкісних захворювань. Також були детально висвітлені принципи документального забезпечення та відбору дослідницьких центрів, результати клінічних аудиті­в та інспекцій, питання ефективної організації роботи дослідників та підходи до їх безперервного навчання, роль клінічних досліджень у структурі доказової медицини, етичні сторони проведення клінічних досліджень за участю людей (також при застосуванні плацебо-контролю), створення сприятливого клімату для їх проведення та забезпечення їх якості. Відбулася дискусія з приводу можливості створення національного реєстру баз та дослідників, доцільності проведення її додаткової акредитації, створення Асоціації фахівців з клінічних досліджень. Було піднято питання щодо відповідності термінології, яку використовують у сфері клінічних досліджень, її відповідності міжнародним стандартам.

Василь Бліхар, генеральний директор Державного експертного центру МОЗ УкраїниУрочисте відкриття конференції відбулося 4 листопада в конгрес-холі «Президент Готелю». Василь Бліхар, генеральний директор Державного експертного центру МОЗ України, привітав присутніх із відкриттям заходу. Виступаючи з доповіддю, він зазначив, що одним із основних напрямків роботи Державного експертного центру є регулювання проведення клінічних досліджень лікарських засобів, у тому числі експертиза матеріалів клінічних випробувань, моніторинг безпеки під час проведення клінічних досліджень в Україні, здійснення їх клінічного аудиту тощо. Клінічні дослідження лікарських засобів в Україні проводяться відповідно до вимог чинних законодавчих актів та міжнародних принципів. Так, основними нормативно-правовими актами, що регулюють проведення клінічних досліджень в Україні, є: Закон України «Про лікарські засоби» від 04.04.1996 р., наказ МОЗ України від 23.09.2009 р. № 690, що затверджує Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, а також Типове положення про комісії з питань етики (зареєстровано в Міністерстві юстиції України 29.10.2009 р. за № 1010/17026 та 1011/17027 відповідно), наказ МОЗ України від 17.09.2007 р. № 190, яким затверджено Порядок проведення додаткових досліджень лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів. Крім того, на основі документа СРМР/ІСН/135/95 (Е6) «Note for guidance on good clinical practice GCP» в Україні розроблено і затверджено наказом МОЗ України від 16.02.2009 р. № 95 «Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів» «Настанову. Лікарські засоби. Належна клінічна практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008». На базі настанови СРМР/EWP/QWP/1401/98 складено і затверджено наказом МОЗ України від 25.04.2005 р. № 191 «Настанову 42-7.1-2005. Настанови з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності». З метою максимального наближення до світових стандартів постійно відбувається вдосконалення існуючих нормативних і законодавчих вимог до проведення клінічних досліджень на території України.

Володимир Коваленко, академік НАМН України, професор, директор Національного наукового центру «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН УкраїниВолодимир Коваленко, академік НАМН України, професор, директор Національного наукового центру «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, зазначив, що на сьогодні Україна займає провідні позиції у сфері клінічних випробувань лікарських засобів. Вивчення ефективності та безпеки лікарських засобів є важливим напрямком доказової медицини з огляду на існуючу кількість препаратів, застосування яких супроводжується виникненням різноманітних побічних реакцій. Безумовно, надзвичайно актуальним завданням медичної науки є створення нових ефективних лікарських засобів з високим профілем безпеки, які зможуть стати гідною альтернативою вже існуючим препаратам.

Анатолій Морозов, заступник директора Державного експертного центру МОЗ УкраїниАнатолій Морозов, заступник директора Державного експертного центру МОЗ України, виступив із доповіддю, в якій детально описав роль клінічних досліджень у процесі розробки та впровадження на фармацевтичний ринок нових лікарських засобів, як оригінальних, так і генеричних. Як відомо, довготривалий процес розробки інноваційного препарату включає декілька етапів, кожен з яких має конкретну мету. Після завершення програми доклінічних досліджень новий потенційний лікарський засіб проходить клінічне дослідження I фази за участю людей (як правило, невеликої кількості здорових добровольців), основною метою якої є оцінка безпеки застосування цього лікарського засобу, його переносимості, фармакокінетичних та фармакодинамічних характеристик. Метою II фази є доведення наявності терапевтичного ефекту досліджуваного продукту, підбір ефективної дози, кратності прийому, тривалості лікування, подальше вивчення безпеки та переносимості. Як правило, цю фазу розділяють на IIa і IIb. Фаза IIa передбачає проведення пілотних клінічних досліджень у вибраних групах пацієнтів із конкретним захворюванням, а фаза IIb — це більш масштабні клінічні випробування, метою яких є оцінка безпеки та оптимального рівня дозування продукту в групах пацієнтів із конкретним захворюванням, яке необхідно лікувати або попередити. Метою III фази є доведення як безпеки, так і ефективності досліджуваного лікарського засобу, доза якого визначається терапевтичними цілями, серед відносно великої кількості людей різного віку. При цьому також обов’язково моніторуються побічні реакції, вивчається безпека досліджуваного препарату при тривалому застосуванні, взаємодія з іншими лікарськими засобами, якість життя пацієнтів, фармакоекономічні параметри. Після успішного проходження всіх трьох фаз клінічних досліджень продукт може бути зареєстрований як лікарський засіб.

А. Морозов також відмітив, що екстраполяція даних клінічних досліджень в умови реальної клінічної практики ускладнюється через деякі особливості їх проведення:

  • клінічні випробування проводяться серед обмеженої кількості пацієнтів;
  • існують суворі критерії включення пацієнтів у дослідження;
  • неможливо оцінити адекватну тривалість використання досліджуваного продукту (препарату);
  • є обмеження щодо лікування супутньої патології у пацієнтів, які включені в дослідження;
  • неможливо провести різнобічну оцінку профілю безпеки досліджуваного продукту.

З метою отримання додаткової інформації щодо терапевтичної ефективності препарату, а також для моніторингу більш широкого спектра побічних реакцій та взаємодії лікарських засобів проводяться широкомасштабні клінічні дослідження IV фази, так звані постмаркетингові клінічні випробування лікарського засобу, що можуть носити як інтервенційний, так і неінтервенційний характер.

ІІІ Науково-практична конференція з міжнародною участю «Клінічні дослідження лікарських засобів в Україні»

А. Морозов розповів також про ініційовані за останні 2 роки Державним експертним центром зміни до ряду законодавчих актів та міжвідомчих документів, що спрямовані на суттєве покращання певних ланок організації та проведення клінічних випробувань. Так, постановою Кабінету Міністрів України від 28.07.2010 р. № 644 «Про внесення змін до переліку платних послуг, які можуть надаватися в державних та комунальних закладах охорони здоров’я, вищих медичних навчальних закладах та науково-дослідних установах» офіційно надано право лікувально-профілактичним закладам проводити клінічні випробування на платній основі, що в умовах недостатнього бюджетного фінансування системи охорони здоров’я України в цілому та лікувально-профілактичних закладів зокрема стане суттєвим внеском у фінансову стабільність значної кількості вітчизняних лікарень.

Гострою проблемою залишається нормативно-правова неврегульованість обігу досліджуваних препаратів — їх ввезення, обліку, зберігання, знищення або повернення. Досі дійсним є наказ МОЗ СРСР від 02.06.1987 р. № 747 «Про затвердження інструкції про облік медикаментів, перев’язувальних матеріалів і виробів медичного призначення в лікувально-профілактичних установах охорони здоров’я, які знаходяться на державному бюджеті СРСР» (чинність якого підтверджена розпорядженням МОЗ України від 28.05.1996 р. № 165 «Про доповнення Переліку Наказів МОЗ СРСР, які застосовуються в Україні»). У зв’язку з цим за ініціативою Державного експертного центру наказом МОЗ Украї­ни від 06.07.2010 р. № 535 створена та діє робоча група щодо нормативно-правового врегулювання цього питання.

ІІІ Науково-практична конференція з міжнародною участю «Клінічні дослідження лікарських засобів в Україні»

З огляду на існуючий як в Україні, так і у світі дефіцит дитячих форм лікарських засобів потребує подальшого вдосконалення система процедур щодо проведення клінічних досліджень за участю дітей та реєстрації лікарських засобів для дітей в цілому. З цією метою підготовлено та передано для затвердження проект змін до деяких законодавчих актів, а саме до Цивільного кодексу Украї­ни та до Закону України «Про лікарські засоби».

Вдосконалення існуючої нормативно-правової бази, що регулює проведення клінічних випробувань в Україні, розглядається Державним експертним центром МОЗ України як одне з першочергових завдань, що потребують якнайшвидшого вирішення.

Валентина Ніколаєва, директор Департаменту клінічних та доклінічних випробувань Державного експертного центру МОЗ УкраїниВалентина Ніколаєва, директор Департаменту клінічних та доклінічних випробувань Державного експертного центру МОЗ України, у своїй доповіді розповіла про становлення сучасної нормативно-правової бази у сфері регулювання клінічних випробувань в історичному аспекті, про основні моменти, що передували прийняттю відповідних законодавчих документів чи спонукали до внесення змін та доповнень у чинні законні та підзаконні акти, про відповідність діючих сьогодні положень, умов, принципів щодо організації та проведення клінічних випробувань кращій міжнародній практиці. Доповідач детально розповіла про основні зміни та доповнення у чинному Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, що затверджений наказом МОЗ України від 23.09.2009 р. № 690, порівняно з його попередником.

В. Ніколаєва наголосила, що чинний сьогодні Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань практично повністю гармонізований з основними положеннями діючої в країнах Європейського Співтовариства Директиви Європейського Парламенту та Ради 2001/20/ЄС, а в нормативно-правову базу, що регулює організацію та проведення клінічних випробувань в нашій країні, загалом імплементовано основні положення та принципи й інших діючих загальноприйнятих міжнародних документів, таких як: Гельсінкська декларація, прийнята Всесвітньою медичною асоціацією у 1964 р. з переглядами 1975, 1984, 1989, 1996, 2000 та 20008 рр., Конвенція Ради Європи про захист прав і гідності людини щодо застосування досягнень біології та медицини: Конвенція про права людини та біомедицину, Конвенція ООН «Про права дитини», настанови, видані Міжнародною конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини (ІСН) і законодавчо адаптовані в ЄС (СРМР/ІСН/135/95 (Е6), СРМР/ІСН/137/95 (Е3), СРМР/ІСН/291/95 (Е8) тощо), Директива Європейського Парламенту і Ради 2001/83/ЄС та ін.

Керівники структурних підрозділів Департаменту клінічних та доклінічних випробувань Державного експертного центру МОЗ України представили увазі слухачів серію доповідей щодо регулювання тих чи інших питань у сфері проведення клінічних випробувань, а саме: С.С. Распутняк, заступник директора Департаменту, начальник відділу моніторингу та інспектування досліджень, представив доповідь «Клінічний аудит (інспекція) клінічних випробувань в Україні», Л.І. Ковтун, начальник відділу організації клінічних випробувань, — «Недоліки, що виявлені при експертизі матеріалів, які характеризують місце проведення клінічного випробування», Т.А. Клименко, начальник відділу організації експертних робіт, — «Отримання висновку ДЕЦ МОЗ Украї­ни щодо проведення клінічного випробування», Л.Я. Янкова, керівник відділення інспектування клінічних та до клінічних досліджень, — «Нормативне регулювання ведення первинної медичної документації при проведенні клінічних випробувань в Україні», Д.П. Москаленко, керівник відділення моніторингу побічних реакцій, — «Порядок інформування про побічні реакції під час проведення клінічного випробування».

Василь Корнацький, голова Центральної комісії з питань етики МОЗ УкраїниВасиль Корнацький, голова Центральної комісії з питань етики МОЗ України, наголосив на тому, що надзвичайно актуальною проблемою є дотримання етичних принципів при проведенні клінічних досліджень за участю людей. В Україні створена та функціонує чітка система етичної експертизи клінічних досліджень, було розроблено та прийнято ряд нормативних актів, які дозволяють максимально контролювати дотримання прав суб’єктів дослідження на всіх етапах клінічного дослідження. Безпека суб’єктів клінічного дослідження забезпечується як виявленням найменших ранніх проявів тієї чи іншої побічної реакції, так і дотриманням всіх встановлених норм проведення клінічного дослідження. Безпека проведення дослідження оцінюється аналізом його дизайну, відповідності клінічних баз, інформованості пацієнта та кваліфікації дослідників. Для контролю за дотриманням прав та захисту всіх учасників клінічного дослідження функціонує Центральна комісія з питань етики МОЗ України, а також локальні комісії з питань етики, створені при лікувально-профілактичних закладах. Вони забезпечують моніторинг клінічних досліджень лікарських засобів, своєчасний вплив на дотримання основних вимог їх проведення та сприяють усуненню порушень законодавства України та міжнародних вимог.

В. Корнацький також зазначив, що проблема страхування всіх учасників клінічного дослідження в Україні залишається надзвичайно актуальною. Забезпечення страхового захисту суб’єктів клінічного дослідження фіксується Державним експертним центром МОЗ України та Центральною комісією з питань етики МОЗ України на етапі проведення експертизи матеріалів клінічного дослідження, а також після початку його проведення. Це регламентовано Порядком проведення клінічних досліджень, затвердженим наказом МОЗ України від 23.09.2009 р. № 690. Однак зазвичай суми страхових відшкодувань виявляються неналежними, а страхові угоди укладені таким чином, що отримати належну суму компенсації за нанесену шкоду здоров’ю пацієнта просто неможливо.

Важливим моментом організації проведення клінічного дослідження є отримання добровільної інформованої згоди пацієнта. Умови проведення клінічного дослідження повинні бути викладені в доступній формі, мовою, зрозумілою для пацієнта, із чітко зазначеними умовами страхування та суми страхової виплати та детальною інформацією щодо звернення пацієнта у разі виникнення питань, рядом інших моментів участі пацієнта у дослідженні. До того ж форма інформованої згоди повинна бути адаптована згідно з віком пацієнта (у дитячих — до певних вікових категорій), його дієздатністю тощо.

Центральна комісія з питань етики МОЗ України

Центральна комісія з питань етики МОЗ України проводить відповідну організаційно-методичну роботу з вищезазначених питань, а також щодо створення Національного реєстру етичних комісій, нею видаються певні методичні посібники, розробляються методичні рекомендації стосовно страхування суб’єктів клінічних досліджень, проводяться відповідні тренінги для дослідників. Планується введення системи акредитації та ліцензування лікувально-профілактичних закладів, в яких будуть проводитися клінічні дослідження. Також існує необхідність створення реєстру дослідників з інформацією про їх фаховий рівень. Подібні заходи будуть сприяти не тільки наближенню до міжнародних стандартів, але й зможуть підвищити рівень безпеки для суб’єктів клінічних досліджень.

Олексій Міхеєв, генеральний директор компанії «Верум Статикон Лтд»Олексій Міхеєв, генеральний директор компанії «Верум Статикон Лтд», доповідав про процес інтеграції України в міжнародну систему клінічних досліджень, зазначивши, що перший дозвіл на проведення багатоцентрового міжнародного клінічного дослідження було видано ще в 1996 р. Але впродовж перших 6–8 років розвитку українського ринку клінічних досліджень росту кількості їх проведень не спостерігалося, що було пов’язано з вивченням фармацевтичними виробниками можливостей системи охорони здоров’я, досвіду лікарів та чинного регуляторного клімату в Україні. Важливим етапом інтеграції України в міжнародну систему клінічних досліджень стало зведення регуляторної політики до міжнародних та європейських стандартів, тобто повна імплементація правил GCP та положень Директиви 2001/20/ЄС.

У 2003 р. було остаточно сформовано інфраструктуру для проведення клінічних досліджень: це створення етичних комісій, професійних страхових організацій, поява контрактних дослідницьких організацій, транспортних та логістичних компаній. За період 2003–2006 рр. спостерігався стрімкий ріст кількості як клінічних досліджень, так і дослідницьких центрів, збільшився досвід дослідницьких центрів і самих дослідників. У цей час на ринок клінічних досліджень приходять великі іноземні фармацевтичні компанії, у рамках вітчизняних фармацевтичних компаній створюються R&D-підрозділи, з’являються українські контрактні дослідницькі організації. 2007–2009 рр. характеризуються вдосконаленням регуляторної політики щодо проведення клінічних досліджень в Україні. На даний момент на ринку клінічних досліджень в Україні спостерігається тенденція до поступального росту, при чому експерти вважають, що в цьому контексті використовується лише 10–15% потенціалу України.

О. Міхеєв також відмітив, що важливою перевагою проведення клінічних досліджень в Україні є збережена централізована система охорони здоров’я. Привабливість України проявляється також у можливості розміщення проектів клінічних випробувань з обмеженими критеріями включення, а також з включенням пацієнтів з рідкісними захворюваннями. Актуальними питаннями поступальної інтеграції України в міжнародну систему клінічних досліджень є: подальше впровадження новітніх документів Європейського Союзу, які стосую­ться регулювання проведення клінічних досліджень та обігу лікарських засобів, в законодавство України; встановлення тісної взаємодії з Європейським агентством лікарських засобів (European Medicines Agency) та інтеграції України в європейську систему контролю клінічних досліджень; зміни податкового та митного законодавства; подальшого вдосконалення оснащення лікувально-профілактичних закладів; створення університетських клінік.

Також у рамках заходу була проведена прес-конференція за участю представників засобів масової інформації, тематикою якої було проведення клінічних досліджень в Україні з метою розробки і впровадження більш ефективних методів лікування тяжких захворювань із застосуванням новітніх технологій світової науки, пошуку лікарських засобів для медичної допомоги таким хворим. На запитання журналістів відповідали фахівці у сфері проведення клінічних досліджень.

В. Бліхар зазначив, що в Україні з 1996 р. пройшло більше 3 тис. клінічних досліджень лікарських засобів. Клінічні випробування, що проводяться в Україні в рамках міжнародних проектів (міжнародні багатоцентрові), — це, як правило, клінічні дослідження III фази, метою якої є встановлення ефективності досліджуваного лікарського засобу та в деяких випадках порівняння з уже існуючими методами лікування (зареєстрованими препаратами, що використовуються для лікування даного захворювання). Найбільше клінічних досліджень проводиться у сфері онкології, кардіології, пульмонології, неврології та психіатрії.

А. Морозов спростував думку про те, що Україна є привабливим регіоном для проведення клінічних досліджень тільки через те, що вона належить до групи країн із невеликим середнім рівнем доходу населення. Він також наголосив на тому, що найбільша кількість клінічних досліджень (третина усіх в світі) проводиться у такій високорозвинутій та багатій країні, як США. Привабливість України для іноземних фармацевтичних виробників у плані розміщення проектів клінічних випробувань засвідчує те, що в нашій країні є достатня кількість фахівців та розвинута відповідна інфраструктура для проведення таких досліджень. До того ж, удосконалення нормативно-правового регулювання проведення клінічних досліджень та поступова інтеграція в міжнародну систему клінічних досліджень сприяє збільшенню такого попиту.

В. Корнацький наголосив на тому, що основними завданнями роботи Центральної комісії з питань етики МОЗ України є дотримання системи контролю безпеки проведення клінічних досліджень лікарських засобів та гарантій прав суб’єктів дослідження. У цьому контексті особливої уваги заслуговує факт отримання інформованої згоди пацієнта, яка має відповідати всім відповідним вимогам, що гарантує безпеку участі пацієнта у даному дослідженні. До того ж, форма інформованої згоди обов’язково повинна бути адаптована згідно з особливостями пацієнта (вік, дієздатність тощо). Таким чином, після проведення детальної експертизи документів на відповідність існуючим правилам 10–15% заявок на проведення клінічних досліджень відхиляються.

Юрій Фещенко, директор Національного інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського НАМН України, звернув увагу присутніх на необхідності проведення всіх етапів клінічних досліджень з огляду на великі відмінності фармакодинаміки та фармакокінетики препарату в організмі здорових добровольців та хворих людей, на можливі расові, фенотипові, вікові, статеві відмінності. Кожна фаза клінічного випробування потребує залучення все більшої кількості людей, що в цілому полегшує екстраполяцію даних клінічних досліджень в умови реальної клінічної практики. До того ж, незважаючи на велику кількість вже існуючих лікарських засобів для лікування тієї чи іншої патології, питання розробки та впровадження нових ліків із максимальним співвідношенням ефективність/безпека є дуже актуальним.

В. Коваленко зробив акцент на тому, що проведення клінічних досліджень лікарських засобів є надзвичайно актуальним напрямком доказової медицини. Зокрема, особлива необхідність у розробці та впровадженні нових лікарських засобів проявляється через існуючу низку захворювань, для лікування яких відсутні ефективні препарати з високим профілем безпеки, що надзвичайно актуально за наявності у пацієнта супутньої патології.

Ярослав Шпарик, завідувач відділу хіміотерапії Львівського державного онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, розповів, що досвід проведення клінічних випробувань лікарських засобів на базі Львівського онкоцентру налічує понад 11 років, за цей період було проведено більше 100 міжнародних клінічних випробувань, в які було залучено декілька сотень пацієнтів. Він також зробив акцент на тому, що безумовною перевагою проведення таких досліджень для залучених пацієнтів є можливість отримання безкоштовного високоефективного лікування, яке зазвичай є дуже дороговартісним і з огляду на це недоступним для пересічного громадянина. Тому створення сприятливого клімату для проведення подібних клінічних досліджень є важливим насамперед для українських пацієнтів із тяжкими захворюваннями.

Наприкінці конференції Тетяна Ефімцева, Інститут фармакології і токсикології АМН України, Міжнародний фонд клінічних досліджень, член організаційного комітету, подякувала всім учасникам за активну участь у роботі конференції, відзначивши надзвичайну увагу до тематичних симпозіумів, активність та дискусійне обговорення багатьох актуальних питань організації та проведення клінічних досліджень в Україні. Завдяки цьому учасники конференції отримали можливість спілкування, обміну досвідом та підвищення професійності у сфері клінічних досліджень лікарських засобів.

Конференція завершилася прийняттям резолюції.

Мирослава Подобрій,
фото Сергія Бека

Цікава інформація для Вас:

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті