Ученые установили, что последовательность процессов, происходящих во время инфицирования мочевыводящих путей, поддерживает тонкий баланс между реакциями, направленными на уничтожение бактерий, и реакциями, минимизирующими повреждение тканей. Понимание этих процессов открыло новую потенциальную стратегию борьбы с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП).
Путь белка NRF2 играет ключевую роль в этом балансе, регулируя как повреждение тканей, так и уничтожение бактерий. Применение на животной модели ИМП противовоспалительного препарата диметилфумарата, который является известным активатором NRF2, уменьшило повреждение тканей и бактериальную нагрузку, что открыло возможность использования данного препарата для лечения ИМП в будущем. Результаты исследования опубликованы в журнале «Cell Reports».
На сегодня диметилфумарат одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) для лечения пациентов с воспалительными состояниями, такими как рассеянный склероз.
У женщин, как правило, отмечают рецидивирующие ИМП, которые могут привести к хроническому воспалению, обширному повреждению слизистой оболочки мочевого пузыря и хронической инфекции. Продолжительное лечение антибиотиками отрицательно влияет на микробиом, «полезные бактерии» организма, а также обусловливает развитие устойчивых к антибиотикам бактерий.
«Самым захватывающим в этой работе было выявить терапию, которая не основана на антибиотиках, но при этом сдерживает инфекцию и уменьшает воспаление», — отметила соавтор исследования Индира Майсорекар (Indira Mysorekar), профессор молекулярной вирусологии и микробиологии в Медицинском колледже Бейлора (Baylor College of Medicine).
«Более 85% ИМП вызывает уропатогенная кишечная палочка (УКП), бактерии, которые могут прикрепляться к поверхности эпителиальных клеток, выстилающих внутреннюю часть мочевого пузыря, называемые уротелиальными клетками. Далее УКП может проникнуть в уротелиальные клетки, где начинается процесс ее воспроизведения. В текущем исследовании мы рассмотрели, как уротелиальные клетки борются с инвазией и пролиферацией УКП, сохраняя при этом свою целостность, что важно для правильного функционирования мочевого пузыря», — объяснил соавтор исследования, доктор Четанчандра С. Джоши (Chetanchandra S. Joshi) из Медицинского факультета Вашингтонского университета (Washington University School of Medicine), США.
Динамический баланс ответов
Работая с уротелиальными клетками, выращенными в лаборатории, ученые установили, что за вторжением УКП в уротелиальные клетки следует определенная последовательность событий.
Во-первых, в первые часы после заражения уротелиальные клетки защищались, производя активные формы кислорода (АФК), высокоактивные соединения, убивающие бактерии. Однако, если заражение продолжается, АФК может повредить уротелиальные клетки, что может быть вредным для мочевого пузыря.
«Мы установили, что накопление АФК активировало ответ против АФК в уротелиальных клетках, называемый путем белка NRF2, который сводил к минимуму повреждение, которое избыток АФК мог нанести уротелиальным клеткам», — подчеркнул Ч.С. Джоши.
Белок NRF2 расположен в цитоплазме клеток, где он связан с другим белком, называемым KEAP1. «Когда АФК достигает определенного уровня, NRF2 отделяется от KEAP1 и попадает в ядро клетки, где активирует ряд генов. Некоторые из этих генов производят белки, которые блокируют АФК, а некоторые — ограничивают воспаление. Интересно, что одним из генов, активируемых NRF2, является Rab27b, который способствует выведению УКП из уротелиальных клеток. Вместе эти скоординированные действия опосредуют устранение ИМП, сохраняя при этом целостность клеток, атакованных бактериями», — отметил Ч.С. Джоши.
Возможный новый способ борьбы с ИМП
Понимание цепочки процессов, связанной с ИМП, выявило потенциальную новую стратегию борьбы с этими инфекциями. «Мы узнали, что активный NRF2 участвует как в нейтрализации АФК, что помогает защитить уротелиальные клетки, так и в устранении ИМП. Эти данные свидетельствуют о том, что лекарственное средство, активирующее NRF2, такое как диметилфумарат, может помочь в лечении пациентов с ИПМ», — отметил Ч.С. Джоши.
«Работая с животной моделью ИМП, мы показали, что лечение диметилфумаратом активировало NRF2, ослабляло иммунный ответ, ограничивало уровень повреждения, наносимого бактериями уротелиальным клеткам, и способствовало активации RAB27B, который удалял бактерии из мочевого пузыря. Наши результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения этого подхода как потенциального лечения больных с ИМП», — подчеркнула И. Майсорекар.
По материалам medicalxpress.com
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим