Семинар PIC/S – 2008: GDP как один из основных элементов обеспечения качества ЛС

— Юрий Васильевич, какой была основная тема семинара на сей раз?

— Этот семинар был посвящен надлежащей дистрибьюторской практике (Good Distribution Practices – GDP) как одному из основных элементов обеспечения качества лекарственных средств (ЛС). Открывая мероприятие, председатель PIC/S Жак Моринас (Jacques Morenas) сообщил, что на сегодня действительными членами PIC/S являются 33 регуляторных органа из 32 стран (Аргентина, Австралия, Австрия, Бельгия, Канада, Чехия (регуляторные органы, отвечающие за качество ЛС, применяемых у человека и в ветеринарной медицине), Дания, Эстония, Финляндия, Франция, Германия, Греция, Венгрия, Исландия, Ирландия, Италия, Латвия, Лихтенштейн, Малайзия, Мальта, Нидерланды, Норвегия, Польша, Португалия, Румыния, Сингапур, Словакия, ЮАР, Испания, Швеция, Швейцария и Великобритания).

Далее он отметил, что действительными членами PIC/S, пройдя все необходимые процедуры, стали регуляторные органы Кипра (Cyprus Pharmaceutical Services — CPS) и  ветеринарное агентство Франции (France’s Veterinary Agency — AFSSA-ANMV). Продолжается рассмотрение заявки FDA США, FDA Таиланда, а также регуляторных органов Израиля и Литвы, подана заявка регуляторного органа Индонезии (Indonesia’s National Agency for Food and Drug Control — NADFC).

— А как насчет вступления в PIC/S Украины?

— 29 мая была проведена встреча руководства Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения (Госслужба) с руководством PIC/S, на  которой обсуждался вопрос реактивации заявки Украины. Для уважаемых читателей «Еженедельника АПТЕКА» я могу напомнить, что первый официальный контакт руководства Министерства здравоохранения (МЗ) Украины и Госслужбы с  руководством PIC/S состоялся в 2003 г. Тогда на  семинаре в Братиславе руководству PIC/S было передано официальное письмо о намерениях Украины в лице Госслужбы (по поручению МЗ Украины) присоединиться к этой организации и  пройти всю процедуру вступления.

Следует отметить, что процедура эта очень непростая, она начинается с  оценки самой заявки и документов, прилагаемых к  ней, и заканчивается наблюдением за проведением инспектирования, оценкой функционирования системы качества инспектората, CV (резюме) на  инспекторов, системы их обучения, целого ряда стандартных операционных процедур (СОП) и  многого другого. Далее в 2004 г. была подана официальная заявка, 1 ноября этого же года были подготовлены и переданы все необходимые прилагаемые к ней документы, затем были назначены кураторы вступления Украины в PIC/S – Ирландия и Словакия, и, собственно, началась процедура вступления. В 2005 г. я лично в статусе заместителя главы Госслужбы выступал на  исполнительном комитете PIC/S, отстаивая позиции, изложенные в заявке. Была озвучена оценка нашей заявки и документов, к ней прилагавшихся, со  стороны ирландского куратора, которая в целом была положительной, но был один очень принципиальный момент, который не дает нам возможности вступить в эту организацию – это несоответствие процедур лицензирования фармацевтических производителей и их сертификации требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а именно то, что требования GMP не являются обязательными лицензионными требованиями при производстве ЛС. Сегодня в этом плане, к сожалению, ничего не изменилось, и было высказано официальное мнение кураторов вступления о том, что пока этот вопрос не будет урегулирован, то прогресса по заявке в  плане ее одобрения и дальнейшего принятия регуляторного органа Украины в PIC/S не будет.

Для того чтобы реактивировать заявку, необходимо заново подать все прилагающиеся к ней документы – CV на каждого нынешнего инспектора, характеристику нынешней системы оценки качества инспектирования, СОП и  т.д. Документы пройдут повторную оценку и в  зависимости от ее результатов будет либо дальнейшее движение по прежней заявке, либо мы вынуждены будем подавать новую – это решать PIC/S.

Таким образом, за период 2005–2008 гг. никаких положительных сдвигов в направлении вступления Украины в PIC/S не было, сейчас, после официальных контактов руководства Госслужбы и  этой организации, процесс, возможно, сдвинется с  мертвой точки, хотя остаются нерешенными принципиальные моменты, отмеченные выше.

— Расскажите подробнее о самом семинаре.

— Мероприятия такого рода проводятся PIC/S один раз в год, на них присутствуют только официальные представители регуляторных органов — членов PIC/S либо подавших заявку на  вступление в PIC/S, или намеревающихся подать такую заявку. Повестка дня семинара была традиционной: первый день — лекционный с последующей дискуссией, на второй день — заседания четырех рабочих групп по различным направлениям, и на  третий день — подведение итогов работы рабочих групп, а также 2 презентации, связанные с основной темой семинара.

Начала семинар Главный фармацевтический инспектор Республики Польша Софья Ульц (Zofia Ulz). Она сделала обзор опросника, который традиционно перед семинаром рассылают всем его участникам, обобщив ответы, полученные от 25 стран.

Я попытаюсь кратко остановиться на вопросах, которые могут быть наиболее интересны нашим дистрибьюторам. Один из них – включают ли GDP-инспекции оценку условий транспортирования для ЛС. На этот вопрос 92% респондентов ответили утвердительно, и только 8% — отрицательно. Была дана характеристика наиболее часто встречающихся отклонений от требований GDP (следует отметить, что эти требования в ЕС были приняты в 1994 г. и с тех пор не изменялись, о чем недавно было получено подтверждение от EMEA). 25% выявленных отклонений были связаны с нарушением условий хранения ЛС, 11% — с тренингом, обучением и квалификацией персонала, 11% — с нарушением условий транспортирования, 16% — с неправильным оформлением документации, 12% — с нарушением плана по срочному отзыву и работе с рекламациями и прочие — 25%.

Очень интересная информация была озвучена по количеству дистрибьюторов: менее 100 дистрибьюторов насчитывается в 36% стран, 100–300 — в 16%, 300–500 — в 16%, 500–1000 – в 24% стран и более 1000 – всего в 8%.

Практически во всех странах необходима лицензия на оптовую реализацию ЛС. При этом как одно из лицензионных условий в ²/₃ стран — наличие системы контроля качества, которую обеспечивает уполномоченное лицо.

В 96% опрошенных стран дистрибьюторы обязаны сообщать в регуляторные органы о выявленных подделках.

Проблемным вопросом остается влияние условий транспортирования на качество ЛС. Так, в 79% стран не требуется какой-либо системы качества для транспортных компаний, которые занимаются транспортировкой ЛС, и всего в 21% это необходимо. При этом отдельная лицензия на  транспортирование не нужна в 83% стран. Дистрибьютор может заниматься транспортировкой самостоятельно или привлекать аутсорсинговую компанию, но в любом случае ответственность за соблюдение условий транспортирования, и прежде всего холодовой цепи, всегда лежит на  дистрибьюторе.

В 83% стран для транспортных компаний, занимающихся перевозками ЛС, требуется мониторинг температуры, а в 71% стран – еще и  валидация измерительных приборов, которые при этом используют.

Далее с докладом выступил Девид Кокберн (David John Cockburn), старший научный руководитель сектора инспектирования ЕМЕА (Европейское агенство по оценке ЛС – European Medicines Agency). Он осветил подход ЕМЕА к существующим руководствам по GDP для дозированных лекарственных форм. Было отмечено, что именно эта часть требований GDP несколько устарела и  нуждается в актуализации. Цели GDP — достижение соответствия законодательству Европейского Союза, гарантирование того, что качество медикаментов поддерживается на должном уровне в  дистрибьюторской сети, обеспечение при необходимости эффективных механизмов отзыва некачественной продукции, а также обеспечение своевременной доставки всего необходимого заказчику ассортимента по любым адресам. В  заключение было отмечено, что сейчас в ЕМЕА разрабатывается новая версия требований надлежащей дистрибьюторской практики.

Далее последовали три доклада, объединенные одной темой, касающейся требований GDP для активных фармацевтических ингредиентов (субстанций). Доклады представили Саид Йюхлессон (Said Ioughlissen, Франция), Анжей Заманский (Andgrzej Szarmanski, ISPE, Польша) и Анита Майдак (Anita Majdak, Pliva, Краков). Было отмечено, что одной из особенностей законодательства целого ряда стран ЕС является то, что субстанции не относятся к ЛС (в этом плане украинское законодательство более прогрессивно). В качестве примеров можно привести натрия хлорид, который выпускается как пищевой продукт, и натрия хлорид — субстанция для приготовления инфузионных растворов. Так вот, обязать производителей выпускать такой продукт только как ЛС законодательство многих стран не позволяет.

Остановлюсь еще на некоторых моментах, отображенных в этих докладах. Так, переупаковка и даже перемаркировка субстанций считается производством, и субъекты рынка, занимающиеся этим, должны получить лицензию на  производство ЛС. Это оговорено в регуляторных документах PIC/S (PIC/S GMP PE-009-7), при этом должны быть обеспечены соответствующие условия очистки воздуха и другие меры по предотвращению контаминации (ICH 17.41), обязательно должна быть изучена стабильность перепакованных продуктов (ICH 17.50). В своем докладе Анжей Замански отметил необходимость четкого определения условий хранения, транспортировки субстанций, а также упаковочных материалов. Докладчик подчеркнул обязательность наличия письменного контракта между дистрибьютором и транспортной компанией (не имеющей лицензии), в котором оговорена ответственность за обеспечение качества ЛС во  время перевозки.

Очень интересным был доклад Райкерта Брунинка (Riekert Bruinink, IGZ Zwolle, Нидерланды), посвященный глобальным дистрибьюторским сетям. Имелась в виду дистрибьюторская сеть практически общемирового масштаба. Одни из ключевых вопросов, которые были затронуты в этой презентации, — как поддерживается качество ЛС на  протяжении глобальной дистрибьюции и как потребитель может знать, что качество не претерпело изменений в период транспортирования. В качестве примера глобальной дистрибьюторской сети была приведена одна из компаний Нидерландов, которая гарантирует, что в течение 48–96 ч заказанный у нее продукт будет доставлен в любую точку мира. На  примерах обсуждали особенности конструкции валидированных контейнеров, которые используются при транспортировке и позволяют соблюдать соответствующие условия хранения. Также было подчеркнуто, что необходимо получить больше знаний о критических точках во время транспортировки, технических средствах, которые используют при этом, и дистрибьюции, затем согласно полученной информации нарабатывать соответствующие подзаконные акты для глобальной дистрибьюции.

Затем выступила глава сектора инспектирования ЕМЕА Эмер Кук (Emer Cooke) с  докладом «Подготовка предложений в  законодательство по борьбе с  фальсифицированными ЛС». Было отмечено, что по  оценкам ВОЗ за 2006 г. в странах со строгой регуляторной системой (такой, как в ЕС), количество выявляемых фальсифицированных ЛС составляет менее 1%. Но при этом тенденция увеличения количества фальсифицированных ЛС в  странах Евросоюза довольно существенна. Так, за период 2005–2006 гг. (по оценкам DG TAXUD, 2007) количество выявленных серий фальсифицированных ЛС увеличилось на 384%, то есть практически в 4 раза за 2 года. 2007 г. характеризовался такими тенденциями:

– увеличение доли жизнесберегающих фальсифицированных ЛС (для лечения инфекционных, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств, рака предстательной железы) по сравнению с  препаратами, улучшающими качество жизни;

– переход от нелегальных к  легальным путям распространения фальсифицированных ЛС;

– нарушение правил хранения на  таможенных складах.

Также обсуждались меры по  улучшению сложившейся ситуации, общественные консультации по этому вопросу продолжаются и в  настоящее время, более подробно с этими документами можно ознакомиться на сайте ec.europa.eu

В докладе руководителя подразделения производства и контроля качества регуляторного агентства Сингапура —одного из лучших регуляторных органов в мире (подробнее см. «Еженедельник АПТЕКА» № 48 (619) от 10.12.2007 г.) — г-жи Ху Фонг Мей (Hui Foong Mei, Manufacturing and Quality Audit Division, Health Products Regulation Group, Health Sciеnces Authority) речь шла о дистрибьюторской цепи в Азии на примере Сингапура.

Она подчеркнула, что стандарты дистрибьюции и хранения субстанций не охватываются регуляторными нормами. Особенностью законодательства Сингапура является то, что там не устанавливается персональная ответственность уполномоченного лица в процессе дистрибьюции ЛС, что, по моему мнению, не совсем правильно, так как персонификация ответственности является одним из краеугольных камней систем GMP и GDP, действующих в Европе. Однако в Сингапуре действуют свои стандарты GDP, которые гарантируют, что закупка, хранение, транспортировка, дистрибьюция и  реализация ЛС проводятся систематизированно и  должным образом. Также в докладе была дана характеристика наиболее часто встречающихся отклонений от требований GDP:

• приборы для мониторинга температуры, расположенные в различных местах, не могут зафиксировать максимальную дневную температуру;

• не измеряется относительная влажность в тех случаях, когда это необходимо;

• не проводятся самоинспекции;

• не всегда есть все необходимые СОП и т.д.

Интересна периодичность инспектирования. Так, для компании, которая только получила лицензию, инспекция проводится через 1 год, а затем – раз в 3 года.

Далее вниманию участников семинара был представлен очень интересный доклад представительницы FDA США Розы Мотты (Rosa Motta, Compliaince Officer, US FDA), посвященный требованиям и  рекомендациям по соблюдению холодовой цепи. Была изложена концепция FDA США по ряду дискутабельных вопросов. Например, ЛС следует хранить при температуре до 25 °С. На улице лето, и  температура достигает 30 °С. Сколько времени может храниться во время транспортировки при такой температуре данное ЛС? В GDP дана довольно расплывчатая формулировка, что ЛС можно короткое время хранить при не соответствующей условиям хранения температуре. По концепции FDA США это должен устанавливать производитель в процессе разработки и исследования ЛС перед выводом его на рынок и давать соответствующую инструкцию дистрибьютору. Эту информацию необходимо включать в регистрационное досье препарата.

Затем последовал обзор о дистрибьюции ЛС в ЮАР, который представила доктор Джой Гоус (Dr Joey Gouws, South African Medicines Regulatory Authority). Специфичность этой страны с достаточно хорошо развитой фармацевтической промышленностью и регуляторной системой в том, что окружена она, мягко говоря, менее развитыми государствами. Поэтому очень актуальной для ЮАР является проблема борьбы с фальсифицированными ЛС. Вследствие этого в Южной Африке запрещена дистрибьюция между оптовиками, то есть дистрибьютор, получая товар у производителя или импортера, может осуществлять его поставки только в розничную сеть или в лечебные учреждения. Обязательным является наличие на  оптовом складе уполномоченного лица, отвечающего за контроль качества ЛС.

В докладе по системе инспектирования дистрибьюторов Венгрии, с  которым выступила руководитель инспектората Национального института фармации Габриэла Детари (Gabriella Detari PhD, Head of Inspectorate, National Institute of Pharmacy), было отмечено, что в соответствии с  действующим законодательством Венгрии к  лицензии на оптовую реализацию ЛС необходимо иметь два приложения. Первое – это перечень медицинских препаратов, которые имеет право реализовывать данная оптовая компания. Второе – это перечень технических требований к помещениям и оборудованию (по аналогии с нашим паспортом аптеки). Лицензиат должен иметь полностью обученный персонал, соблюдать все операционные процедуры, обязательно наличие уполномоченного лица. Очень интересным моментом является то, что продажа лекарств через интернет в Венгрии запрещена. Необходимо также наличие контракта с транспортной компанией, если перевозку ЛС осуществляет не сам дистрибьютор. В  докладе были охарактеризованы наиболее типичные отклонения от лицензионных требований. В  завершение было отмечено, что венгерское законодательство, регулирующее оптовую реализацию ЛС, соответствует GDP, однако некоторые важные его части требуют усовершенствования.

Следующую презентацию, посвященную теме «Импорт для экспорта», озвучил представитель регуляторного агентства Великобритании Пол Харгревс (Paul Hargreaves, MHRA, London). Было отмечено, что некоторые компании импортируют ЛС на территорию ЕС из третьих стран, а затем экспортируют их как продукцию, изготовленную в странах Евросоюза (например под  тендеры, проводимые правительствами различных государств). Это позволяет снизить цену препарата и повышает шансы выиграть тендер. При этом самые высокие риски для потребителя возникают, когда в страны ЕС для реэкспорта импортируются препараты через свободные экономические зоны.

— Существует ли отдельная процедура для импорта ЛС в страны Евросоюза, если для них не предусмотрена реализация на  территории ЕС, а только лишь последующий экспорт?

— Нет, отдельной процедуры не существует. Весь импорт лицензируется одинаково как для реализации на территории ЕС, так и для последующего экспорта. Смысл такого реэкспорта в  том, что проводится перемаркировка ЛС как произведеных в Евросоюзе.

— То есть, вполне возможно, что те препараты, которые мы получаем как произведенные в Евросоюзе, на самом деле имеют совсем другое происхождение и в процессе транспортировки проходят длинную цепочку, в том числе и через свободные экономические зоны, где таможенные процедуры упрощены, а контроль за соблюдением требований GDP не такой строгий, как в  ЕС?

— Да, это вполне возможно. На  семинаре был приведен такой пример: канадская компания приобрела оригинальный инсулин в  Турции (условия хранения — 2–8 °С) и  экспортировала его в свободную экономическую зону на Мальте. Затем препарат был экспортирован в Великобританию и поставлен заказчику в США уже из Соединенного Королевства как произведенный в  ЕС. Но при этом во время нахождения препарата на  Мальте не соблюдалась холодовая цепь.

Среди рисков, которым могут быть подвержены пациенты в результате реализации таких схем «импорта для экспорта», были отмечены:

– возможность получения фальсифицированных ЛС;

– получение препарата, который хранился в не надлежащих условиях;

– получение некачественного препарата;

– невозможность установления реального происхождения препарата.

Отмечено, что на сегодня законодательства стран — членов PIC/S не содержат такого понятия, как «импорт только для экспорта», все проходит по общим правилам, и  проблемы, которые потенциально могут возникнуть и возникают, фактически находятся вне регуляторного поля.

Среди вариантов решения данной проблемы докладчиком было предложено внести разъяснения к статье 51 директивы 2001/83ЕС, которое бы применялось к препаратам, импортируемым для экспорта, о том, что необходимо при импорте проводить полный анализ каждой серии ЛС, а на  импорт каждой серии в обязательном порядке должно быть разрешение уполномоченного лица. Кроме того, у каждой серии продукта должна быть своя «родословная», начиная от страны и  компании-производителя и включая все звенья в  цепи дистрибьюции.

В докладе Хьюго Бонара из регуляторного агенства Ирландии (H.K. Bonar, Irish Medicines Board), который был посвящен роли инспекторов GDP в  выявлении фальсифицированных ЛС, отмечалось, что на современном этапе выявлять такие препараты становится все более сложно и, соответственно, меры по борьбе с ними тоже должны быть адекватными. GDP-инспекции в состоянии предотвратить попадание таких препаратов к  конечному потребителю.

Очень интересным был доклад о методологии менеджмента рисков как одного из инструментов проведения GDP-инспекции доктора Юргена Мехлица (Jurgen Mahtliz) из Германии. Он подчеркнул, что если планируется изменить транспортную цепочку для того или иного препарата, предварительно следует оценить возможные риски, например изменение температурных условий или системы транспортирования.

Были охарактеризованы наиболее часто встречающиеся отклонения от требований GDP: нарушение мониторинга температуры; несоблюдение холодовой цепи, недостаточность или неадекватность соблюдения необходимых процедур.

Следующий доклад, прозвучавший на третий день семинара, был представлен Рольфом Бассом из Германии (Rolf Bass, Pharmaceutical Business Consultant) и  посвящен параллельному импорту (между странами – членами ЕС). Он считает, что хотя параллельный импорт разрешен законодательством ЕС, однако в  случае дистрибьюции ЛС возникает конфликт между свободной торговлей и обеспечением защиты здоровья населения. Суть конфликта в том, что государства – члены ЕС проводят контроль фармацевтической индустрии по показателям качества безопасности и эффективности продуктов, однако только если это не препятствует свободному перемещению ЛС. Обсуждались возможные варианты специфической регуляции параллельного импорта для медицинских продуктов.

Последним был доклад представителя министерства здравоохранения Испании Карлоса Кабрера (Karlos Lens Cabrera, Ministry of Health and Consumers’ Affairs), в котором он рассказал о пилотном проекте отслеживания движения продукта в цепи дистрибьюции. Был кратко охарактеризован фармацевтический рынок Испании (население – 45 млн человек, 300 компаний-производителей, около 200 дистрибьюторов, 21 тыс. розничных и 1 тыс. госпитальных аптек, объем рынка за 2007 г. – 10 млрд евро). Начиная с 2007 г. законодательно в  обязанность субъектов рынка вменили информирование регуляторного агентства о наименованиях, дозировках, формах выпуска и  количестве всех препаратов, которые они закупают или продают. Таким образом, отслеживается движение всех препаратов от производителя до конечного потребителя и устанавливается барьер на пути проникновения в страну фальсифицированных ЛС. Отмечалось, что, несмотря на наличие организационных и технических трудностей, сегодня уже около 99% субъектов рынка еженедельно подают такую информацию в  регуляторное агентство.

Вот, собственно, и все по  докладам.

— Что можете рассказать о заседаниях рабочих групп? Было ли что-нибудь интересное?

— Всего было четыре рабочие группы, каждый из участников семинара имел возможность принять участие в работе двух из них. Тема первой рабочей группы называлась «GDP инспекция – наиболее часто выявляемые отклонения от требований», вторая посвящалась менеджменту рисков качества в процессе дистрибьюции во взаимосвязи с процессом инспектирования, третья — GDP для активных фармацевтических ингредиентов, и четвертая – тому, как выявлять фальсифицированные ЛС в  процессе GDP-инспекции.

Я принимал участие в работе первой и второй групп. В первой рабочей группе, как уже говорилось, обсуждались наиболее часто выявляемые отклонения от GDP, и очень интересные моменты были озвучены во время обсуждения обязанностей уполномоченных лиц в разных странах. Основные требования, предъявляемые к  ним – это базовое фармацевтическое образование и наличие опыта работы в зависимости от страны от 1 до 3 лет. Что же касается возлагаемых на них обязанностей, то мое сообщение о том, что в  Украине уполномоченное лицо, помимо осуществления входящего контроля качества, дает разрешение на дальнейший этап дистрибьюции, произвело некий фурор, так как далеко не во всех странах — членах PIC/S на уполномоченных лиц возложены такие функции.

На заседании второй рабочей группы, посвященной менеджменту рисков качества, в которой я принимал участие, нам была поставлена следующая задача: немецкая компания закупает в  Украине плазму. Часть ее транспортируется в  условиях глубокой заморозки (при –75 °С), а часть – при температуре 2–8 °С в  соответствующих контейнерах. Были представлены результаты мониторинга температуры на  протяжении транспортирования, и необходимо было определить при помощи методологии менеджмента рисков, какие ошибки были допущены в протоколе валидации этого транспортирования из Украины в  Германию: как необходимо было располагать температурные датчики, как они должны быть поверены, какая еще информация была необходима для полноты отчета по валидации и т.д. С помощью методологии FMEA (Failure Mode Effect Analysis — анализ результатов возможных отказов) группа успешно справилась с заданием. Имея довольно большую инспекторскую практику, я смог еще раз убедиться, что применение менеджмента рисков качества – это действенный способ повысить эффективность работы инспекции.

— Какие еще есть особенности работы уполномоченных лиц?

— В ряде стран имя и фамилия уполномоченного лица вносятся в лицензию, что позволяет защитить его от возможных конфликтов с  собственником компании-дистрибьютора.

— Как обстоит дело с  последипломным образованием уполномоченных лиц, их периодической аттестацией?

— Этот вопрос не обсуждали. Кроме базового университетского курса, который, кстати, соответствует курсу наших вузов III–IV уровней аккредитации, и опыта работы ничего не требуется. Из предыдущих семинаров и общения с  коллегами мне известно, что в ряде стран существуют профессиональные ассоциации уполномоченных лиц, и человек, попавший в их базу данных, становится дополнительно защищенным еще и ассоциацией в плане того, что он может спокойно и объективно выполнять свои функциональные обязанности. n

Беседу вел Александр Устинов,
фото пресс-службы «Еженедельника АПТЕКА» и  предоставленное Юрием Подпружниковым