Информирование потенциального субъекта КИ. Ответственность исследователя с позиций надлежащей клинической практики (часть 1)

Всемирно признанная необходимость защиты прав участников клинических исследований (КИ) является логическим следствием демократических процессов, связанных с постепенным становлением института прав человека. Первым международным документом, постулирующим этические основы проведения биомедицинских экспериментов является Нюрнбергский кодекс (1947 г.). Позже, в 1964 г., Всемирной медицинской ассамблеей была утверждена первая версия так называемой Хельсинкской декларации (последняя редакция 2000 г. с дополнениями 2002 и 2004 г.), содержащая 32 этических принципа медицинских исследований с участием людей в качестве испытуемых [1]. Одним из основных элементов защиты прав субъектов КИ является строгая добровольность участия, а также предоставление субъектам честной и полной информации об исследуемом препарате и планируемых процедурах — так называемый процесс получения информированного согласия. В руководстве по надлежащей клинической практике [2, 3] вопросам информированного согласия посвящен отдельный подраздел (п. 4.8.1–4.8.15). В рамках серии публикаций о правилах GCP (начало — см. «Еженедельник АПТЕКА» № 7 (628) от 18.02.2008 г.) остановимся на нем подробнее.

Елена Руднева 4.8.1 При получении и  документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать соответствующие регуляторные требования, придерживаться правил GCP и  этических принципов Хельсинкской декларации. Перед началом испытания исследователь должен иметь письменное одобрение/положительное решение экспертного совета/независимого этического комитета (ЭК) относительно формы письменного информированного согласия и любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам.

4.8.2 Форму письменного информированного согласия и другую письменную информацию, предоставляемую субъектам, следует пересматривать по мере появления новой важной информации, способной повлиять на согласие субъектов. Новые редакции формы письменного информированного согласия и письменной информации можно применять после предварительной оценки и одобрения/положительного решения ЭК. Субъект или законный представитель субъекта должны быть своевременно ознакомлены с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжить участие в  испытании. Факт сообщения этой информации должен быть документально подтвержден.

4.8.3 Ни исследователь, ни сотрудники, участвующие в испытании, не должны оказывать давления на субъекта или вызывать у него необоснованную заинтересованность в участии или в продолжении участия в испытании.

4.8.4 Ни устная, ни письменная информация об испытании, включая форму письменного информированного согласия, не должны содержать любой формулировки, прямо вынуждающей субъекта или законного представителя субъекта отказаться от своих законных прав или допускающей подобное толкование. Они также не должны содержать заявлений, освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или его представителей от ответственности за допущенную халатность, или формулировок, позволяющих подобную интерпретацию.

4.8.5 Исследователь или назначенное исследователем лицо должны в полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, законного представителя субъекта обо всех значимых аспектах испытания, в том числе ознакомить его с письменными информационными материалами и одобрением/положительным решением ЭК.

4.8.6 Устная информация и письменные информационные материалы об исследовании, включая форму письменного информированного согласия, по возможности не должны содержать специальных терминов и должны быть понятны субъекту или законному представителю субъекта и, если потребуется, незаинтересованному свидетелю.

ПУНКТ 4.8.1

В п. 20 Хельсинкской декларации [1], которая является этической основой проведения КИ, отмечено, что участники испытаний должны быть добровольцами и принимать решение об участии на основании полученной информации об исследовательском проекте. Кроме того, п. 22 Хельсинкской декларации отдельно указывает на  необходимость информировать участников исследования о его целях, источниках финансирования, конфликте интересов, возможных рисках, возможности отозвать свое согласие в любое время и т.д. Основываясь на этих этических принципах, руководство по надлежащей клинической практике и требует получения информированного согласия у каждого испытуемого до начала КИ. Важно, что любая информация, предоставляемая участникам КИ, должна быть рассмотрена и одобрена ответственным ЭК. Такое рассмотрение является необходимым элементом защиты испытуемых, так как ЭК своим одобрением подтверждает, что форма согласия содержит правдивую и полную информацию об исследуемом препарате и процедурах исследования, изложенную понятно и доступно, и  что никакие права испытуемого не ущемляются, если он добровольно согласится участвовать в  КИ.

Кроме самой формы согласия, любая другая информация, предоставляемая участникам (например, буклеты, объясняющие дополнительно механизм действия исследуемого препарата или суть заболевания) также не должна содержать заведомо неправдивых сведений об исследуемом препарате, которые могут дать испытуемому ложные основания надеяться на больший эффект или меньшие риски исследуемого препарата, чем это есть на самом деле. Для того чтобы гарантировать выполнение этих требований, и  необходима независимая этическая экспертиза документов КИ.

Вопрос-ответ

Валентина Николаева

1. Допустимо ли в посвященных КИ брошюрах или буклетах, в  том числе предназначенных для чтения испытуемыми, наличие утверждений о высокой эффективности испытываемого лекарственного средства?

Какие бы то ни было утверждения, касающиеся эффективности лекарственного средства, в том числе исследуемого, могут быть сделаны только на основании результатов правильно спланированных исследований (в соответствии с принципами доказательной медицины), а не на основании гипотез и  косвенной информации. Например, если хорошо известный и используемый препарат исследуется для определения его эффективности при новом показании, информационные материалы, безусловно, могут содержать положительные характеристики, основанные на существующем клиническом опыте применения. Однако высказывания об эффективности препарата при новом показании (на  которое и нацелено исследование) могут носить только предположительный характер — например, «Ожидается, что препарат Х может быть эффективен при вашем заболевании…». В некоторых случаях, особенно в исследованиях ранней фазы, необходимо использовать и другие формулировки — к примеру, «Нет достаточных научных данных, подтверждающих возможную эффективность препарата Х при вашем заболевании…».

ПУНКТ 4.8.2

Это требование ICH GCP подчеркивает уважение к испытуемому и дает ему возможность отказаться от дальнейшего участия в исследовании при появлении новой информации, в том числе неблагоприятной, об исследуемом препарате или процедурах исследования (необходимо помнить, что испытуемый имеет право отозвать свое согласие в любое время, даже без явных на  то причин). Как уже было сказано, ЭК одобряет исходную форму информированного согласия (п. 3.1.2, 4.8.1), которая включает описание основных рисков участия в исследовании, процедур, контакную информацию и т.д. (п. 4.8.10).

В рассматриваемом п. 4.8.2 оговаривается необходимость своевременного документально подтвержденного информирования испытуемого обо всех существенных изменениях (по сравнению с информацией, предоставлявшейся исходно) и при необходимости получения повторного согласия испытуемого на продолжение участия в исследовании (re-consenting). Новая информация, требующая повторного согласия, может касаться повышения степени известных рисков (на  основании результатов периодического анализа данных о безопасности исследуемого препарата), изменения количества инвазивных процедур, увеличения объема забираемой для анализов крови (в  результате изменения протокола КИ путем внесения поправок в него) и др. Обновленная административная информация (новый адрес или телефон клинической базы, ответственного исследователя, ЭК и др.) также должна быть своевременно предоставлена испытуемым, однако повторного согласия в  таких случаях не требуется. Такие информационные письма можно отправлять по почте или выдавать испытуемым на очередном визите (копия письма, а также подтверждение о рассылке/распространении должны храниться в файле исследователя). Об изменении процедур исследования (обычно вводимых поправкой к протоколу) испытуемый должен быть информирован и дать свое согласие до реализации таких изменений. При отказе испытуемого принять изменения, ему может быть предложено отказаться от дальнейшего участия в  КИ или продолжать участие по предыдущему плану — в зависимости от сути предлагаемых изменений, требований спонсора и рекомендаций ЭК. Ни при каких обстоятельствах нельзя заставлять испытуемого подписывать обновленную форму согласия против его воли, даже если это связано с медицинской целесообразностью. Сроки информирования испытуемых о новых рисках во многом зависят от степени серьезности и  вероятности их возникновения.

Практически решение о пересмотре формы информированного согласия в связи с изменением профиля риска исследуемого препарата чаще всего принимает спонсор КИ, который имеет непосредственный, полный и самый быстрый доступ к информации о безопасности исследуемого препарата. Однако внесение изменений может быть инициировано ЭК, который регулярно получает новую информацию о безопасности (в  виде форм немедленной отчетности при возникновении подозреваемых непредвиденных побочных реакций и  ежегодных сводных отчетов), или исследователем. После того как форма информированного согласия пересмотрена и согласована со спонсором, ее подают для рассмотрения в  ЭК. Только после получения письменного разрешения ЭК обновленная форма согласия может предоставляться испытуемым, уже включенным в  КИ (для повторного согласия), или тем, кому только предлагается принять участие. В первичной медицинской документации процесс повторного информирования испытуемого и подписания обновленной формы необходимо описывать так же подробно, как и получение исходного согласия. В некоторых случаях согласие может быть переподписано в течение следующего запланированного визита пациента, а в других необходимо будет запланировать дополнительный визит для экстренного информирования испытуемого (в  соответствии с письменными рекомендациями спонсора или требованиями ЭК в каждом конкретном случае).

Вопрос-ответ

2. Необходимо ли дополнительно информировать испытуемых и  запрашивать их повторное согласие, когда они уже не получают исследуемый препарат, а наблюдение ведется по телефону?

В информационных листах Управления по  контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) сообщается, что FDA не требует повторного согласия испытуемых, которые закончили свое активное участие в исследовании [4], однако, если изменения профиля риска касаются, например, отсроченных побочных реакций, все испытуемые должны быть информированы. ICH GCP не дает четких рекомендаций для таких случаев. Исследователь должен принимать решение в зависимости от сути изменений, а также руководствоваться требованиями спонсора и  ЭК, которые в свою очередь основываются на  стандартных операционных процедурах.

3. Если форма информированного согласия занимает 15–20 листов, а изменения были внесены только по нескольким пунктам, обязательно ли предоставлять испытуемому полный текст обновленной формы или достаточно рассказать об основных изменениях?

Испытуемому обязательно нужно дать ознакомиться с полным текстом обновленной формы информированного согласия, на которой он и  ставит свою подпись, а также выдать ему копию на руки. Чтобы удостовериться в том, что испытуемый обратил внимание на все внесенные изменения, рекомендуется дополнительно обсудить их в устной форме. Кроме того, для удобства испытуемых, особенно в случае объемной информации или большого количества изменений, иногда используют дополнительные формы, отражающих внесенные изменения. Однако такие формы должны также получить предварительное одобрение ЭК наравне с  обновленной формой информированного согласия.

ПУНКТЫ 4.8.3 И 4.8.4

Основной принцип включения пациента в исследование — наличие у него осознанного независимого и добровольного согласия: «…ни одно лицо не должно без его свободного согласия подвергаться медицинским или научным опытам» [5], «в исследовательском проекте субъектами должны быть добровольцы и информированные участники» [1]. Очень важно практическое соблюдение грани между беседой, информированием пациента о возможности участия в исследовании и давлением на него. Врач должен избегать не только прямого давления на  пациента — «я считаю, что вы просто обязаны принять участие в этом научном проекте», — но даже высказываний в форме советов или мягких рекомендаций — «Я бы вам посоветовал согласиться, ведь это перспективный и  дорогой препарат», — поскольку для большинства пациентов врач является прямым авторитетом, к  мнению которого нужно безусловно прислушаться. Очевидно, что исследователь не имеет права вводить испытуемого в заблуждение относительно эффективности исследуемого лекарственного средства или прочих методов лечения, скрывать или искажать степень их пользы, а также каким-либо другим способом необоснованно заинтересовывать пациента.

Толкование п. 4.8.4 ICH GCP тесно связано с  юридической концепцией прав человека и  невозможностью их ограничения. Для примера приведем ссылку на некоторые разделы законодательства Украины, хотя подобные формулировки в том или ином виде присутствуют в  нормативно-правовых актах и других стран. Так, Конституцией Украины [6] гарантируется право на жизнь, на охрану здоровья, на свободу и  личную неприкосновенность и др. В соответствии со ст. 269 Гражданского кодекса [7], «личные неимущественные права принадлежат каждому физическому лицу от рождения или по закону. Личные неимущественные права тесно связаны с физическим лицом. Физическое лицо не может отказаться от личных неимущественных прав, а также не может быть лишено этих прав». Таким образом, человек не может добровольно отказаться или быть лишенным личного неимущественного права на охрану здоровья, например, а какой-либо договор*, предусматривающий такой отказ, является незаконным.

В устной и письменной информации об исследовании должны найти отражение положения о том, что пациент имеет право досрочно выйти из исследования, не будучи лишен при этом медицинской помощи.

Она также не должна содержать заявлений, освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или его представителей от ответственности за допущенную халатность, или формулировок, позволяющих подобную интерпретацию.

Пример: информация для пациента и форма информированного согласия не могут содержать формулировки такого плана — «Я согласен не получать лечение заболевания Х» или «Я согласен не быть застрахованным», или «В  случае развития у меня побочных явлений, связанных с  моим участием в исследовании, ни спонсор, ни исследователь не будут нести финансовой или другой ответственности», или «В случае неудовлетворительных результатов лечения исследуемым препаратом спонсор и/или исследователь не несут ответственности» и т.д.

ПУНКТ 4.8.5

Законный представитель, упомянутый в этом пункте, согласно ICH GCP (п. 1.37) определен как физическое или юридическое лицо или другая организация, имеющая законное право от имени потенциального субъекта испытания дать согласие на участие в КИ. Случаи, когда участников КИ включают на основании согласия законных представителей, описаны ниже (см. п. 4.8.12).

Информированное согласие рассматривается как процесс передачи информации об испытании, конечным результатом которого является добровольное подтверждение пациентом своего желания участвовать в конкретном КИ. Основная задача этого процесса — объяснить пациенту цели, характер КИ, раскрыть все аспекты его участия в  этом исследовании, как положительные, так и  отрицательные, поскольку истинное осознанное решение о целесообразности участия в испытании может быть принято пациентом только при условии полного понимания его сути.

Для адекватного понимания потенциальным испытуемым информации об исследовании не следует ограничиваться предоставлением письменного буклета — необходимо провести разъяснительную беседу. В ходе такого обсуждения врач-исследователь должен изложить все основные моменты КИ, информация о которых необходима для принятия решения пациентом, четко и доступно ответить на вопросы, интересующие потенциального испытуемого, акцентировать внимание пациента на том, что его решение должно быть добровольным и осознанным. Кроме того, испытуемому необходимо рассказать о мерах, предпринятых для защиты его прав и  благополучия (в том числе, о роли ЭК, существовании страхового полиса и др.) и предоставить контактную информацию (в  частности ответственного ЭК и страховой компании).

Исследователь может делегировать свои полномочия по получению информированного согласия другому квалифицированному члену данной исследовательской группы, например, соисследователю, что должно отображаться в документе по распределению обязанностей в исследовательской группе.

ПУНКТ 4.8.6

Для того чтобы человек (испытуемый) мог осознанно принять решение об участии в исследовании, он должен понимать и осознавать суть предлагаемого исследования и риски, связанные с участием в нем. При проведении КИ информация для пациента должна быть изложена максимально доступным языком (понятным человеку и без высшего образования). Отдельно обсуждаются и разрабатываются приемы изложения информации о КИ для детей [8, 9]. При этом в последние годы приоритетным считается имплементация в здравоохранении подходов, при которых права ребенка ставят во главу угла [8]. Разработчики форм информированного согласия для детей сталкиваются с несколькими дилеммами, включая соображения относительно автономии личности против максимального соблюдения интересов пациента, приоритетности правовых против психологических и этических норм, особенностей положения ребенка и позиции семьи и т.д. [9]. Для пациентов в критическом состоянии рекомендуют более лаконичные и легко воспринимаемые формы информированного согласия, которые при внимательном прочтении обеспечивают лучшее понимание их потенциальным испытуемым [10]. Ясно и просто должна быть изложена информация и для пациентов пожилого и старческого возраста. Для выявления потенциальных проблем с  ее восприятием возможно применение специфических тестов [11].

Вопрос-ответ

5. С помощью каких инструментов можно оценить доступность изложения информации?

Для английского языка были разработаны так называемые индексы читабельности — меры определения сложности восприятия текста читателем (при этом понятным текст обычно считается, если человек понял как минимум 80% представленной информации, в то время как для информированного согласия желательно достичь 100% понимания). Индексы читабельности могут вычисляться на основе нескольких параметров: длины предложений, длины слов, удельного количества наиболее часто употребимых и  редко употребимых слов и т.д., и оцениваются как понятность текста для той или иной части популяции (например, текст для школьников 5-го класса, текст для выпускников вузов и т.д.).

В США проводятся специальные исследования, дающие возможность соотнести численное значение индексов к определенной популяционной группе — это дает возможность ориентироваться на то или иное численное значение индекса при составлении информированных согласий в  КИ. Однако в связи с особенностями каждого языка (средняя длина предложений и длина слов, использование артиклей и предлогов, способы связи слов в предложении и т.д.) формулы для вычисления индексов в одном языке нельзя использовать для другого, необходима их коррекция. А учитывая различный средний образовательный уровень и его распределение в популяциях разных стран, невозможно экстраполировать и оценку полученных численных значений индексов. К сожалению, ни для русского, ни для украинского языков подобные индексы не разработаны (хотя для русского языка существуют откорректированные версии английских индексов). В каждом конкретном случае необходимо искать золотую середину между полнотой изложения информации, ее простотой и адекватным объемом. Кроме того, составляя форму информированного согласия на русском или украинском языке, необходимо обращать внимание на  стилистику текста — перегруженность причастными и деепричастными оборотами, большое количество сложных предложений, большое количество определений к одному слову и  специальная терминология существенно ухудшают восприятие текста.

6. Имеет ли значение полиграфическое исполнение формы информированного согласия? Оценивает ли этот параметр ЭК?

Безусловно, качественное полиграфическое исполнение информационного буклета для пациента и формы информированного согласия имеют большое значение для адекватного восприятия текста. Так, например, на желтой бумаге ниже контрастность букв, а мелованный лист более интенсивно отражает свет и затрудняет чтение, жирные близко расположенные буквы могут сливаться и затруднять чтение и т.д. При рассмотрении материалов КИ ЭК часто оценивают эти параметры, а некоторые ЭК даже имеют жесткие рекомендации по полиграфическому исполнению (включая приемлемый шрифт и кегль, необходимые выделения и поля и др.)

7. Как необходимо предоставлять информацию об исследовании потенциальным испытуемым, которые плохо понимают или не владеют вовсе общепринятым в государстве языком(-ами)?

Задача исследователя при общении с потенциальным испытуемым — донести до него максимум информации об исследовании. Как правило, человек лучше воспринимает информацию на родном языке, поэтому всегда рекомендуется проводить беседу и предоставлять информационные материалы на родном языке испытуемого. Например, в Украине, где существенная часть населения считает родным русский язык, формы информированного согласия составляются и одобряются ЭК на двух языках — русском и украинском. Если предполагается проведение исследования в районах компактного проживания национальных меньшинств, то можно предусмотреть эту ситуацию — составить формы на  соответствующих языках и запросить одобрение ЭК. Для Украины с подобной ситуацией можно столкнуться, например, в  Закарпатской (венгерский язык) или Черновицкой области (румынский, молдавский языки). В  тех случаях, когда исследователь непредвиденно хочет привлечь к  участию в КИ испытуемого, в отношении которого существует языковой барьер (например, человека, владеющего только арабским языком), он должен понимать, что, если испытуемый не получил и не имел возможности понять и осознать всю информацию об исследовании, его согласие не является по сути информированным, то есть в отношении такого испытуемого нарушаются основополагающие этические принципы, а зачастую и локальное законодательство.

Поэтому единственно правильным решением является создание версии информированного согласия на  соответствующем языке и одобрение ее ЭК. В беседе, посвященной обсуждению исследования, в таком случае должен принимать участие незаинтересованный человек, свободно владеющий двумя языками и имеющий возможность осуществлять устный перевод. В особых случаях, к примеру, если время не позволяет разработать и  утвердить специальную письменную версию информированного согласия, с разрешения ЭК можно ограничиться переводом короткой формы, а для беседы пригласить сертифицированного переводчика. В некоторых случаях используют форму, разработанную и  утвержденную для использования в других странах.

В каждом конкретном случае необходимо консультироваться (в  письменном виде) с  ответственным ЭК (а в некоторых странах и соответствующим регуляторным органом) и представителями спонсора до принятия решения относительно возможности привлечения иноязычного пациента к  участию в КИ и применимого варианта документального обеспечения — включение пациента/здорового добровольца в КИ без должного информирования может повлечь за собой ответственность исследователя, вплоть до уголовной. n

Елена Руднева,
Валентина Николаева

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended 1975, 1983, 1989, 1996, 2000 (www.wma.net).

2. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). — Jan 1997.

3. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373.

4. Good Clinical Practice: Question&Answer Reference Guide/Edited by M.P. Mathieu — Barnett International — May 2007.

5. Международный пакт о гражданских и политических правах. Принят резолюцией 2200 А (XXI) Генеральной Ассамблеи ООН от 16 декабря 1966 г. Вступил в силу 23 марта 1976 г.

6. Конституція України. Відомості Верховної Ради (ВВР), 1996, № 30, ст. 141.

7. Цивільний кодекс України. Відомості Верховної Ради (ВВР), 2003, №№ 40—44, ст. 356, із змінами.

8. Ford K., Sankey J., Crisp J. Development of children’s assent documents using a child-centred approach. J Child Health Care, 2007, 11: 19–28.

9. Miller V.A., Drotar D., Kodish E. Chilldren’s competence for assent and consent: a review of empirical findings. Ethics Behav., 2004, 14(3): 255–95.

10. Silverman H.J., Luce J.M., Lanken P.N. et al. Recommendations for informed consent forms for critical care clinical trials. Critical Care Medicine, April 2005, 33(4): 867–882.

11. Tymchuk A.J., Ouslander J.G., Rader N. Informing the elderly. A comparison of four methods. J Am Geriatr Soc., 1986, Nov; 34(11): 818–822.

____________________________________________
* Подписанная форма информированного согласия может рассматриваться как вариант договора, так как согласно ч 1 ст. 626 Гражданского кодекса «договор представляет собой договоренность двух или более сторон, направленную на установление, изменение или прекращение гражданских прав и обязанностей».

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*


Последние новости и статьи