|
В ОЖИДАНИИ ВСПЛЕСКА АКТИВНОСТИ
Европейский биотехнологический сектор отстает от американского лет на 10. Об этом говорил Гарет Пауэлл (Gareth Powell), сотрудник компании «AXA Framlington», занимающейся инвестиционным менеджментом, участник конференции «BIA Biofinance Europe», состоявшейся 18 июня в Лондоне, имея в виду прежде всего финансовые, биржевые показатели. Однако, в ежегодном отчете по биотехнологиям компании «Ernst&Young» прогнозируется мощный приток венчурного капитала именно в европейский биотехнологический сектор. Так, один из новых биомедицинских инвестиционных фондов «Aescap Venture» собирается финансировать исключительно европейские компании ().
Несколько недель назад закон, направленный на поддержку и стимуляцию инноваций в биотехнологическом секторе, был принят в Тайване. Законом создаются благоприятные условия для вложения венчурного капитала и коммерциализации академических разработок. За 5 лет правительство государства выделило 1,65 млрд дол. на поддержку этого сегмента отрасли, видя его в будущем столь же успешным, как теперешний IT-сектор ().
ВОЗМОЖНА ЛИ БИОГЕНЕРИЧЕСКАЯ ЗАМЕНА?
27 июня комитет по здравоохранению Сената США проголосовал за проект закона, позволяющий Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) выдавать разрешения на маркетинг биогенериков. В соответствии с новыми законодательными положениями производитель последующего биологического препарата должен будет предоставить в управление результаты минимум одного клинического испытания, доказывающего, что новый продукт по меньшей мере столь же эффективен и безопасен, как и оригинальный. Этому производителю необходимо будет ожидать 12 лет, прежде чем подавать заявку на получение разрешения на маркетинг последующего биологического препарата.
12-летний период эксклюзивности — плод компромисса между конгрессменами, одни из которых — Генри Ваксман (Henry Waxman) и Хиллари Клинтон (Hillary Clinton) в своей версии законопроекта не предусматривали увеличения срока эксклюзивности для биопрепаратов, а другие — Джей Инсли (Jay Inslee) и Джадд Грегг (Jadd Gregg) предлагали 14-летний период. Последнее импонировало членам организации «Biotechnology Industry Organization» — «BIO». Напротив, Генерическая фармацевтическая ассоциация (Generic Pharmaceutical Association — GPhA) называет этот срок недостаточно обоснованным и слишком продолжительным.
По мнению GPhA, новое законодательство позволит компаниям вносить минимальные изменения в продукты и получать дополнительные 12 лет эксклюзивности — так называемое озеленение, а это является потенциальным препятствием, которое необоснованно задержит доступ пациентов к безопасным и эффективным биогенерикам.
О теоретических предпосылках к установлению взаимозаменяемости мы уже писали (см. «Еженедельник АПТЕКА» ). Если регуляторы возьмут за основу концепцию «продукт = процесс», при рассмотрении заявок на получение разрешений на маркетинг им могут понадобиться данные о производственных процессах, представляющие собой коммерческую тайну.
Инновационные компании полагают, что замена оригинального биологического препарата генерическим не может осуществляться аптечным работником без согласия врача.
Прежде чем законопроект «The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2007» будет представлен для голосования в Сенате, его рассмотрит юридический комитет Сената Конгресса США. Возможно, еще потребуется разработка FDA руководства по определению взаимозаменяемости биопрепаратов. И только когда положения этого руководства будут имплементированы в законопроект, Сенат сможет вынести его на голосование.
Согласно прогнозам аналитиков, первыми генерической атаке подвергнутся препараты Herceptin (трастузумаб, «Genentech») и Epogen (эритропоэтин-альфа, «Amgen»). Пресс-секретарь «Genentech» Меган Пайс (Megan Pace) отметила, что, по мнению компании, с появлением последующих биологических препаратов у пациентов будет больше поводов для неуверенности в связи с рисками при их применении.
ПРИЧИНЫ ДЛЯ ОПАСЕНИЙ
Возьмем, к примеру, биоаналогичные эритропоэтины (22 июня Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) дал положительное заключение относительно выдачи разрешений на маркетинг биоаналогичных препаратов эритропоэтина-альфа нескольких производителей), которые за пределами ЕС и США применяют годами. Потенциальные проблемы этих препаратов были выявлены по результатам недавних исследований. В первом из них были проанализированы препараты эритропоэтина различных производителей: в 5 из 12 исследованных продуктов были выявлены существенные отклонения в силе действия между различными сериями, в 3 образцах — неприемлемые уровни бактериальных эндотоксинов (Schmidt C.A. et al., 2003). В результате, пишет автор обзорной статьи «Биоаналогичные эритропоэтины — будущее в Европе » Ашраф Михаил (Ashraf Mikhail), регуляторное агентство Бразилии приостановило импорт двух препаратов эритропоэтина одного производителя как не соответствующих минимальным стандартам.
Другое исследование заключалось в сравнении 11 препаратов эритропоэтина (полученных от 8 производителей), представленных на рынках вне ЕС и США, по содержанию, силе действия и изоформному составу действующего вещества (эритропоэтина). Биоактивность in vitro колебалась в пределах 71–226%, при этом показатели 5 образцов не соответствовали спецификациям. Среди отклонений в изоформном составе названы: присутствие одной или более дополнительных кислых и/или основных изоформ, а также измененное количественное соотношение различных изоформ. Были выявлены также межсерийные отличия; некоторые продукты не соответствовали собственным спецификациям, то есть производители не обеспечивали адекватного контроля производственных процессов. Количество действующего вещества также не всегда соответствовало заявленному. Как заключили авторы, такие отклонения от заявленных параметров могут иметь важное клиническое значение, поскольку могут привести к передозировке или, наоборот, введению более низкой дозы (Schellekens H., 2004).
Не все врачи достаточно четко представляют себе, насколько сильно отличаются своей сложностью биологические лекарственные средства от всех остальных, действующие вещества которых представляют собой низкомолекулярные соединения. Основные различия касаются следующих характеристик (Mikhail A., 2006):
- размер молекул и молекулярная масса;
- структура молекул;
- метод производства;
- биологическая активность;
- стабильность;
- иммуногенность.
Этот перечень сам по себе не производит впечатления, чего не скажешь об описании соответствующих различий. Во-первых, молекулярная масса. У обычных лекарственных средств, действующие вещества которых — низкомолекулярные соединения, молекулярная масса составляет 100–1000 Да, причем в каждом конкретном случае его можно определить с точностью до 1/100 Да (Raines L., 1999 — по Mikhail A., 2006). В отличие от них, биофармацевтические препараты, пишет А. Михаил, консультант-невролог Морристонского госпиталя (Суонси, Великобритания), такие как гормон роста, эритропоэтин и моноклональные антитела, являются сложными белками с большой молекулярной массой (5000–500 000 Да). «Их структура настолько гетерогенна, что молекулярная масса некоторых (многоисточниковых) биофармацевтических препаратов может отклоняться от средней на 1000 Да в основном вследствие гетерогенности материала, продуцируемого различными клеточными линиями», — отмечает А. Михаил в своей статье, опубликованной в журнале «European renal&genito-urinary disease».
Биологические препараты продуцируются особыми клеточными линиями, создаваемыми, как правило, компанией — разработчиком препарата. После того как клетки синтезировали необходимый белок, его изолируют от прочих продуктов клеточного синтеза и питательного раствора путем нескольких операций очистки с целью получения продукта необходимой чистоты. Процессы синтеза и последующей изоляции действующего вещества занимают от 6 до 9 мес (Mikhail A., 2006).
Эритропоэтин, к примеру, представляет собой гликопротеин с длинной углеводородной боковой цепью. Эритроэтины, применяемые в медицине в настоящее время, представляют собой различные изоформы, отличающиеся друг от друга профилем гликозилирования. Структура изоформ (и их количественное соотношение) определяют биологическую активность эритропоэтинов. Например, увеличение доли кислых изоформ по отношению к щелочным уменьшает время полужизни препарата, то есть сказывается на его стабильности и, соответственно, иммуногенности.
Биоаналогичные препараты могут синтезировать с использованием различных клеточных линий, процессов ферментации, методов разделения биологического материала, его анализа. Вследствие этого финальный белковый продукт может характеризоваться особыми изоформным составом, чистотой, профилем стабильности, иммуногенностью, и поэтому — другой биологической активностью и возможно — фармакокинетическим профилем.
ЕВРОПА КОНЦЕНТРИРУЕТ ЭКСПЕРТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ
Подобно производителю оригинального препарата, компания, подающая заявку на последующий биологический препарат, должна продемонстрировать налаженность и надежность производственных процессов. Согласно руководствам ЕМЕА необходим ряд сравнительных исследований для подтверждения сравнимости референтного и аналогичного препаратов по профилю качества, эффективности и безопасности. С этой целью используют ряд аналитических методов для сравнительного изучения белкового компонента, его активности, физико-химической однородности, стабильности, чистоты, иммуногенности препарата, присутствия вспомогательных веществ (Locatelli F., Roger S., 2006).
Для регистрации такого лекарственного средства необходимо провести серию сравнительных исследований, включая экспериментальные in vitro и in vivo (токсикологические), клинические фармакокинетические и фармакодинамические исследования. Обычно также необходимы клинические испытания эффективности и иммуногенности. Также требуется разработка плана постмаркетинговой оценки соотношения польза/риск. Руководство по биоаналогичным эритропоэтинам содержит некоторые более строгие требования, отражающие значительную молекулярную сложность эритропоэтина по сравнению с другими биологическими препаратами. Сравнительная клиническая эффективность биоаналогичного и референтного эритропоэтина должна быть подтверждена как минимум в 2 рандомизированных клинических испытаниях в параллельных группах. Желательно, чтобы исследования были двойными слепыми или по крайней мере лица, участвующие в подборе дозы препаратов, не должны отличать исследуемый от референтного. Исследования, продолжающиеся как минимум 12 мес, должны состоять из двух фаз — коррекции анемии и поддерживающего лечения. Для создания адекватной базы премаркетинговых данных о безопасности достаточно результатов, полученных в ходе сравнительных испытаний эффективности. Данные о сравнительной иммуногенности препаратов должны быть собраны на протяжении как минимум 12 мес. Подавая заявку на получение разрешения на маркетинг, следует представить программу менеджмента риска/план фармаконадзора. При адекватном обосновании и доказательстве эффективности и безопасности аналогичного препарата при анемии у больных с хронической патологией почек возможна экстраполяция показаний референтного препарата на аналогичный.
При следовании этим европейским руководствам, предусматривающим очень высокие стандарты производства, требуются значительные инвестиции в исследования, контроль качества продукции и постмаркетинговое наблюдение. Поэтому маркетировать эту продукцию смогут только крупные, хорошо оснащенные компании. С учетом того, что для следования руководствам ЕМЕА требуются значительные средства, можно ставить под сомнение, что компании смогут предложить за биоаналоги существенно более низкие цены, чем за оригинальные препараты.
ОПЕРЕДИТЬ СВОЕ ВРЕМЯ И…?
С другой стороны, кроме регуляторной ситуации и законодательной базы, интересно проанализировать реакцию общественности (как пациентов, так и врачей) на регистрацию сложных биотехнологических молекул по сокращенной процедуре. Ярким примером может служить ситуация в Мексике, развившаяся вокруг бета-интерферонов в 2005 г. Два препарата Uribeta (интерферон b-1b) и Emaxem (интерферон b-1a) производства мексиканской компании «Probiomed» были зарегистрированы по сокращенной процедуре. Эти препараты, предназначенные для лечения рассеянного склероза, закупались Мексиканским институтом социального страхования (IMSS) и предоставлялись пациентам вместо известных оригинальных лекарственных средств. Это вызвало протесты со стороны организаций пациентов с рассеянным склерозом, а также некоторых неврологов, специализирующихся в этой области; были даже организованы демонстрации против такого решения. На самом деле мексиканские проблемы и переживания по поводу бета-интерферонов гораздо ближе нам, чем могло показаться на первый взгляд. Дело в том, что в Украине (Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения) уже зарегистрированы по меньшей мере две субстанции производства этой же мексиканской компании «Probiomed», а именно Рекомбинантный человеческий интерферон a-2b (субстанция) (приказ МЗ Украины от 23.05.2005 г. № 105) и Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (субстанция) (приказ от 13.02.2006 г. № 59). Заявителем в обоих случаях выступало отечественное предприятие.
Интервью корреспонденту «Еженедельника АПТЕКА» любезно согласился дать д-р Виктор Ривера (Victor M. Rivera), член Американской академии неврологии (American Academy of Neurology — AAN), профессор неврологии Медицинского колледжа Baylor (Техас, США), медицинский директор клиники по лечению рассеяного склероза Maxine Mesinger (Хьюстон, Техас, США), бывший президент Латиноамериканского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (Latinamerican Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis — LACTRIMS).
— Расскажите, пожалуйста, чем закончились протесты мексиканских неврологов и пациентов с рассеянным склерозом против использования интерферонов производства компании «Probiomed»?
— Протесты (в основном, устные) врачей и пациентов (как входящих в состав ассоциаций, так и высказывающихся индивидуально) в Мексике не привели к какому-либо эффективному общению с регуляторными органами. Несколько попыток наладить диалог потерпели неудачу, поскольку в Мексике с давних пор сформировалась очень громоздкая бюрократическая лестница. Однако с учетом тенденции к демократичскй открытости, в связи с недавними политическими изменениями в Мексике, эта ситуация может также измениться. Тем не менее, пока не было публичных слушаний аргументов стороны, выражающей беспокойство о степени доказанности безопасности или эффективности лицензированных генерических интерферонов, предназначенных для использования в системе здравоохранения Мексики. Генерические биологические продукты сейчас доступны в формулярной системе социального страхования Мексики. Препараты производства компании «Probiomed» (версия интерферона b-1b (Uribeta, 8 000 000 МЕ, подкожно через день) и интерферона b-1a (Jumtab, 30 мкг внутримышечно еженедельно — еще не такой распространенный), а также интерферона b-1a (Emaxem, 22 и 44 мкг подкожно 3 раза в неделю) доступны и на открытом рынке, а также в лечебных учреждениях. В последнем случае, конечно, свобода выбора (между оригинальным и генерическим биологическим препаратом) неврологов существенно ограничена. Нужно отметить, что на мексиканский рынок планируют выходить и другие производители генерических интерферонов (аргентинский «Biosidus» с Blastoferon (интерферон b-1b, 8 000 000 МЕ) и «Landsteiner Laboratories» (Аргентина и Корея) с Xerfelan (интерферонт b-1a, 44 мкг)).
— Как обстоит дело с законодательным обеспечением регистрации аналогичных биологических препаратов в других странах Латинской Америки?
— Ни в одной стране Латинской Америки не существует законодательства или механизма, разработанного специально для лицензирования аналогичных биопрепаратов, за исключением, возможно, Бразильского агентства по надзору в здравоохранении (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria — ANVISA).
В общем, лиценцированием или процессом регистрации препаратов занимаются чиновники службы здравоохранения, которые обычно недостаточно информированы или образованы в таких сугубо научных вопросах, и могут не понимать концепции медицины, основанной на доказательствах, в отношении эффективности и безопасности лекарственных средств. Насколько я понимаю, такая ситуация имеет место в Уругвае, где, несмотря на обеспокоенность неврологического сообщества, на рынок вышел аргентинский производитель «Biosidus» (его продукты зарегистрированы также и в Аргентине). Венесуэльское неврологическое общество (Venezuelan Society of Neurology) активно ратует за невключение (в формулярную систему — прим. ред.) генерических интерферонов, но местное правительство, как правило, действует независимо от медицинских ассоциаций или научных рекомендаций. В том случае, если генерические интерфероны все же будут включены в формулярную систему Венесуэлы, то с учетом международного рыночного курса, предпочтение скорее будет отдано аргентинским (а не мексиканским) препаратам. В Центральной Америке, в первую очередь, в Гватемале и Панаме, ассоциации пациентов не приняли внедрения генерических интерферонов в соответствующих институтах социального страхования, вплоть до ходатайства о защите от организации по защите прав человека. Это привело к тому, что «Probiomed» подала встречный судебный иск в защиту от юридических правонарушений. Этот вопрос еще не решен.
— Вы что-нибудь знаете о статусе законопроекта конгрессмена Г. Ваксмана относительно облегчения процедуры регистрации биологических препаратов второй линии? Как бы Вы оценили шансы этого законопроекта на одобрение?
— Предложеный Сенату Г. Ваксманом и Х. Клинтон законопроект, несмотря на свое социально привлекательное и подкупающее название, на самом деле защищает в первую очередь интересы самих его авторов, а поэтому может иметь меркантильную и политическую подоплеки. На пути к принятию закона есть еще очень много препятствий. Свои мнения об этом законопроекте высказали на сегодня (интервью состоялось в середине мая 2007 г. — прим. ред.) только представители общественных организаций и политики, однако ни один научный эксперт до сих пор не был приглашен для его оценки. Проект уже имеет противников среди чиновников FDA, поскольку управление традиционно и решительно проповедует одобрение продуктов на основании клинических исследований.
Основываясь на моих впечатлениях и мнениях ключевых игроков, могу предположить, что законопроект, скорее всего, столкнется с серьезными протестами со стороны членов AAN, Национального общества рассеянного склероза (National Multiple Sclerosis Society) и Консорциума центров рассеянного склероза (Consortium of Multiple Sclerosis Centers), а также организаций по защите прав пациентов. И произойдет это не в связи с промышленным лобби или не благодаря влиянию производителей оригинальных интерферонов, а в связи с недостатком информации о том, работают ли они (генерические интерфероны) и насколько безопасными являются. Я думаю, что усилия этого Сената будут посвящены, в первую очередь, не интерферонам для лечения рассеянного склероза, а скорее препаратам для лечения ВИЧ, гормонам и вакцинам.
— Как Вы относитесь к европейскому законодательству, регулирующему регистрацию аналогичных биологических препаратов? Возможно ли внедрение чего-то подобного в США?
— ЕМЕА, разрешив регистрацию, не дало тем не менее зеленый свет на производство и маркетинг. FDA может быть немного менее поспешно в таких вопросах.
— Какие бы Вы назвали основные характеристики биологических препаратов, не позволяющих (или наоборот, позволяющих) полагаться на данные об одном препарате при регистрации другого?
— Основных характеристик, которые позволяют и не позволяют полагаться на данные о других продуктах, всего пять:
1. В первую очередь должна быть доказана идентичность молекулярной структуры генериков оригинальным препаратам, а также подтверждено то, что в процессе их производства, упаковки и дистрибьюции препарат не разрушается.
2. Основным недостатком является отсутствие исследований I–II и III фаз, представляющих доказательства эффективности и безопасности, в соответствии с принятыми на сегодня принципами клинических исследований. Дилемма состоит в том, что рассеянный склероз сам по себе уже очень дорогостоящее заболевание, начиная от установления диагноза, заканчивая проведением лечения и наблюдением пациента. Вопрос, зачем проводить еще больше дорогостоящих исследований в поддержку препаратов, эффективность которых уже и так доказана, безусловно, важен. Однако при попытке сократить расходы нельзя подвергать пациентов дополнительному необосновнному риску. Когда этот вопрос обсуждался на собрании Консорциума центров рассеянного склероза в прошлом году, один из членов описал доступность генерических интерферонов, произведенных региональными биотехнологическими компаниями, как приобретение произведенного в Аргентине «Мерседеса-Бенц», который по всем признакам соответствует машинам, собранным в Германии, с той лишь разницей, что вы не получаете никакого гарантийного сертификата.
3. С учетом описанного выше современная медицина, основанная на доказательствах, предоставляет генерическим интерферонам класс IIb (противоречивые, неубедительные данные), рекомендации U (противоречивые или неадекватные данные). Все «стандартные» (оригинальные) интерфероны, с учетом выполненных исследований и массива опубликованных данных, относятся к классу I, рекомендациям А (максимальный уровень). Эти отчеты и данные доступны в мировой литературе с 1993 г. Чрезвычайно жесткий обзор, выполненный подкомитетом технологической оценки AAN, опубликованный как Национальное руководство в журнале «Neurology» в 2002 г. (Goodin D.S. et al., 2002) подтвердил этот уровень доказательности и рекомендаций для «стандартных» интерферонов. К сожалению, не существует подобных данных о генериках.
4. Назначение генерических интерферонов не приводит к значительной финансовой или экономической выгоде (по сравнению с оригинальными) для пациентов, учреждений или общества. Стоимость флакона генерического интерферона, доступного в Мексике, практически не отличается от стоимости флакона оригинального препарата (с разницей не более 50 центов США). В то же время, действительно важным отличием является то, что компании — производители генериков, не предлагают ни препаратов в форме предварительно заполненных шприцов, готовых к употреблению (pre-filled syringe), ни образовательных программ для пациентов.
5. Предыдущий пункт связан с тем, что даже при отсутствии дорогостоящих клинических исследований (многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных с другим «стандартным» интерфероном, с использованием МРТ, первичных и вторичных конечных точек, с качественным статистическим анализом, включением более 300 больных, продолжительностью более 2 лет и т.д.) на цену препарата влияют промышленная конкуренция, необходимость рекламировать и промотировать препараты среди врачей, поддерживать дорогостоящие образовательные мероприятия и т.д.
В завершение я хотел бы отметить, что лично не имею ничего против проиводимых биотехнологическими компаниями генерических интерферонов. Напротив, их планы должны приветствоваться. Однако невозможно поддерживать дистрибьюцию и маркетинг этих препаратов сейчас, когда не существует механизмов подтверждения их безопасности и эффективности. Без таких гарантий лично я не смогу чувствовать себя комфортно, назначая эти препараты своим пациентам. У меня есть намерение и желание помогать в разработке программы для рассмотрения этих вопросов на международном уровне, так, чтобы каждая из сторон осталась в выигрыше: национальная фармакоэкономика, промышленность, врачи, но, прежде всего, пациенты. n
Елена Руднева, Дарья Полякова,
фото предоставлено Виктором Риверой
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим