Ожирение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Особенности медикаментозного лечения

Ожирение — не просто «косметическая» проблема. Значительное количество лиц с избыточной массой тела и появление доказательств связи ожирения с повышением смертности и такими болезнями, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), дислипидемия, сахарный диабет ІІ типа, остеоартроз, болезни желчного пузыря, некоторые злокачественные новообразования (молочной железы, предстательной железы, эндометрия, толстой кишки), перевели его в разряд серьезных медицинских проблем [24].

По последним данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время более миллиарда человек на планете имеют избыточную массу тела [31]. В США более 50% населения могут быть отнесены к категории людей с избыточной массой тела или ожирением [20]. В странах Западной Европы более половины взрослого населения в возрасте 35–65 лет имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение [1], а в Великобритании — около половины. В период между 1980 и 1995 годами распространенность ожирения в Великобритании возросла с 8 до 15% [28]. В Российской Федерации около 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение, а 25% — избыточную массу тела [1]. В 1997 году ВОЗ признала ожирение эпидемией XXI века [31].

Среди основных причин эпидемии ожирения в мире необходимо выделить гипокинезию и доступность пищевых продуктов, богатых легкоусвояемыми углеводами и жирами [28]. Необходимо заметить, что для реализации вклада этих экзогенных факторов в развитие ожирения необходимо еще и наличие генетической предрасположенности к заболеванию.

С медицинской точки зрения, ожирение?— «хроническое полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием ряда генетических и неврологических факторов, изменением функции эндокринной системы, стилем жизни и пищевым поведением пациента» [1] и характеризующееся избыточным увеличением количества жира в соединительной ткани. Различают алиментарно-конституциональное ожирение, встречающееся наиболее часто, и эндокринное, вызванное каким-либо первичным эндокринным заболеванием — гипотиреозом, нарушением функции яичников, надпочечников, другими причинами [2]. Для классификации избыточной массы тела и/или ожирения обычно используют индекс массы тела (ИМТ):

ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м)

При ИМТ 25–29,9 кг/м² говорят об избыточной массе тела, если ИМТ превышает 30 кг/м² — об ожирении (таблица).

Таблица

Классификация ожирения по ИМТ и риск развития сопутствующих болезней (ВОЗ, 1997)

Анализ эпидемиологических данных подтверждает экспоненциальный рост смертности в связи с увеличением массы тела [16]. У лиц с ИМТ >25 кг/м² риск развития ИБС в два раза, а при ИМТ >29 кг/м² — в четыре раза выше, чем у лиц с нормальным ИМТ. Около 75% случаев АГ ассоциируются с ожирением, хотя точный механизм, по которому ожирение обусловливает развитие АГ, остается неизвестным [17]. С увеличением массы тела также повышается риск развития сахарного диабета ІІ типа, у лиц с ИМТ >35 кг/м² риск развития диабета в 40 раз превышает таковой у пациентов с нормальным показателем. При ожирении в 2–5 раз возрастает риск развития рака толстой кишки и рака эндометрия [28].

Для определения риска развития болезней сердечно-сосудистой системы (ССС) большое значение имеет не только степень ожирения, но и характер распределения жировой ткани. Так, взаимосвязь ожирения и болезней ССС чаще прослеживается при так называемом центральном или висцеральном, чем при общем ожирении. Клинический диагноз ожирения центрального типа устанавливают на основании измерения окружности талии и окружности бедер. Окружность талии у мужчин и женщин более 100 см в возрасте до 40 лет и более 90 см в возрасте 40–60 лет является показателем висцерального ожирения. Если соотношение окружности талии и бедер у мужчин превышает 0,95, а у женщин — 0,85, тип ожирения центральный, он является независимым фактором риска возникновения сопутствующих заболеваний [31].

Основной целью лечения ожирения является снижение риска развития сопутствующих заболеваний и увеличение продолжительности жизни больного. В настоящее время принята методика уменьшение массы тела на 10% от исходной за 6 мес [13]. Проспективное наблюдение в течение 12 лет за тучными женщинами в возрасте 40–64 лет показало, что уменьшение массы тела на 5–10% (0,5–9 кг) от исходного в течение 4–6 мес способствует снижению риска развития болезней ССС на 9%, сахарного диабета ІІ типа — на 44%, снижению общей смертности на 20%, смертности от злокачественных новообразований, ассоциированных с ожирением, — на 40% [29].

Быстрое уменьшение массы тела, особенно у пациентов с болезнями ССС, может привести к ряду тяжелых осложнений, в том числе к развитию аритмии, внезапной смерти в связи с атрофией миокарда на фоне недостаточного поступления белка с пищей и удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Резкие изменения массы тела значительно повышают риск летальных исходов, поэтому в процессе похудения необходим регулярный электрокардиографический контроль и измерение артериального давления (АД) [1]. Тщательный контроль АД особенно необходим при назначении анорексигенных препаратов центрального действия (симпатомиметиков), способных дестабилизировать течение АГ.

Перед назначением больному ожирением медикаментозной терапии прежде всего следует дать рекомендации относительно изменения образа жизни, в частности соблюдения низкокалорийной диеты и повышения физической активности. В опубликованных в 1998 году клинических рекомендациях по выявлению, оценке и лечению пациентов с ожирением указано, что диета больного с избыточной массой тела или ожирением должна быть богата сложными углеводами, содержать умеренное количество белков и небольшое количество жиров [13]. Однако по-прежнему в популярной литературе появляются новые «модные» диеты, предусматривающие употребление продуктов с низким содержанием углеводов и высоким — жиров и белков [24]. Независимо от соотношения питательных веществ, пациенту с ожирением необходимо сократить суточное потребление калорийных продуктов с тем, чтобы сократить массу тела. Обычно снижение энергетической ценности питания на 500–1000 ккал/сут способствует уменьшению массы тела на 0,45–0,9 кг в неделю [24].

Рекомендации в отношении повышения физической активности больным с ожирением должны носить индивидуальный характер в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний. Так, например, пациентам с дегенеративными болезнями суставов нижних конечностей можно рекомендовать плавание или водную аэробику. Пациентом с ИБС можно заниматься лечебной физкультурой под наблюдением методиста [24].

Если немедикаментозные методы борьбы с ожирением оказались недостаточными в достижении поставленной цели или не позволяют поддерживать массу тела на необходимом уровне в течение длительного времени, необходимо рассмотреть вопрос выбора фармакотерапии.

Начиная фармакотерапию ожирения у пациентов с заболеваниями ССС, врач стоит перед выбором лекарственных препаратов двух групп — симпатомиметиков и ингибиторов кишечных липаз.

Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируя высвобождение или угнетая обратный захват моноаминов (норэпинефрина, серотонина, допамина) нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса. Первый опыт использования препаратов этой группы при ожирении оказался неудачным. Фенфлурамина гидрохлорид и его изомер дексфенфлурамина гидрохлорид были запрещены Food and Drug Administration (FDA) летом 1997 года и изъяты из продажи [9]. Фенфлурамин и дексфенфлурамин увеличивают чувство насыщения путем повышения уровня серотонина в центральной нервной системе как за счет угнетения обратного захвата моноамина, так и путем стимуляции его высвобождения [18]. Несмотря на то, что первое сообщение о связи фенфлурамина с развитием легочной гипертензии было опубликовано еще в 1981 г., препарат и его производное широко использовали в странах Европы и США для лечения пациентов с ожирением до второй половины 90-х годов ХХ века [11]. В Международном исследовании первичной легочной гипертензии (The International Primary Pulmonary Hypertension Study) было обнаружено, что прием анорексигенных средств, в основном производных фенфлурамина, ассоциировался с десятикратным повышением риска развития первичной легочной гипертензии по сравнению с показателями в контрольной группе. Длительный прием препаратов (более 3 мес) сопровождался 23-кратным повышением риска [4]. Кроме того, была выявлена связь между приемом фенфлурамина и дексфенфлурамина, в том числе и в комбинации с ныне широко используемым в Европе симпатомиметиком фентермином, с поражением клапанов сердца [9]. Несмотря на то, что фенфлурамин и дексфенфлурамин были запрещены более 5 лет назад, проблема потенциально вредного влияния симпатомиметиков на ССС активно обсуждается [3, 6, 24]. Так, сообщения о 2 случаях смерти и 50 — побочных эффектов (главным образом тахикардии, АГ и аритмии), ассоциированных с приемом симпатомиметика сибутрамина, стали причиной отзыва препарата с рынка в Италии и повторной инспекции препарата в Германии, Франции и Великобритании [24, 26, 30]. Европейское агентство по оценке лекарственных средств (The European Medicines Evaluation Agency) инициировало всеобъемлющий анализ риска/пользы сибутрамина, оставшегося на рынках некоторых стран Западной Европы, в том числе Великобритании, где было зарегистрировано 215 сообщений о 411 случаях возникновения побочных эффектов (95 из них — тяжелые побочные реакции и 2 случая смерти) и Франции [30].

Украина входит в число европейских стран, в которых сибутрамина гидрохлорид разрешен к применению. Механизм действия этого симпатомиметика заключается в обратном захвате норэпинефрина, серотонина и допамина в ЦНС. Причем препарат в три раза сильнее угнетает захват норэпинефрина и серотонина, чем допамина. Повышение концентрации норэпинефрина и серотонина в ЦНС приводит к появлению чувства насыщения [23].

В клинических исследованиях было подтверждено, что прием сибутрамина позволяет достигнуть более значительного уменьшения массы тела, чем плацебо. Уменьшение массы тела отмечали также у пациентов, принимавших сибутрамин, но не соблюдавших низкокалорийную диету и не стремившихся к изменению образа жизни [5, 14, 21, 26]. Однако уменьшение массы тела на 5–10% от исходной с большим успехом достигалось пациентами, сочетавшими прием препарата с соблюдением низкокалорийной диеты и модификацией образа жизни [26].

В клинических исследованиях зарегистрировано повышение уровня систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в среднем на 1–3 мм рт. ст. и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 4–5 в 1 мин в группе больных, принимавших сибутрамин в дозе 5–20 мг/сут, по сравнению с группой плацебо [19]. АГ была наиболее частой причиной исключения больных из исследования (5,3% случаев в группе сибутрамина и 1,4% — в группе плацебо).

Сибутрамин не следует назначать пациентам с ИБС, застойной сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца, мозгового кровообращения в анамнезе, тяжелой почечной недостаточностью или тяжелыми нарушениями функций печени. Препарат следует назначать с осторожностью больным с АГ. В случае недостаточного контроля АД у больных с АГ прием препарата противопоказан [23].

Единственным представителем второй группы препаратов для лечения пациентов с ожирением — ингибиторов кишечных липаз — является орлистат. Ковалентно связываясь с активным центром этих ферментов, препарат инактивирует их, что препятствует гидролизу и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей. Основное действие орлистата проявляется в пищеварительной системе. Препарат не вызывает передозировки и зависимости, не действует на ЦНС и ССС.

Результаты контролированных исследований доказали существенное уменьшение массы тела у больных, получавших орлистат, по сравнению с группой плацебо. Кроме уменьшения массы тела, на фоне лечения орлистатом в этих исследованиях было выявлено достоверное снижение факторов риска развития таких состояний, как АГ, гипергликемия, гиперхолестеринемия, абдоминальное ожирение [10, 12, 15]. Во всех трех исследованиях отмечалось достоверное снижение общего уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на фоне лечения орлистатом. По мнению D.J. Cada и соавторов [8], улучшение показателей липидного обмена обусловлено не уменьшением массы тела, а способностью орлистата нарушать всасывание липидов, что приводит к уменьшению их поступления в печень и к повышению чувствительности рецепторов гепатоцитов к холестерину ЛПНП [8].

В отличие от группы симпатомиметиков орлистат не вызывает побочных эффектов со стороны ССС [23].

Таким образом, рациональная фармакотерапия ожирения у пациентов с сопутствующими заболеваниями ССС должна осуществляться с учетом потенциального негативного влияния того или иного препарата, предназначенного для уменьшения массы тела, на течение заболеваний сердца и сосудов. Препаратом выбора, безусловно, должен быть тот, на фоне приема которого риск развития побочных эффектов для пациентов этой категории минимален.

Л.Б. Шолохова, канд. мед. наук, Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины