Надлежащие клинические исследования биоэквивалентностиПроект методических рекомендаций

Т.Е.: Основная цель создания методических рекомендаций «Надлежащие клинические исследования биоэквивалентности лекарственных средств» заключается в том, чтобы инициировать проведение в Украине клинических исследований для определения биоэквивалентности, а также способствовать тому, чтобы организация, проведение и анализ полученных данных осуществлялись в соответствии с общепринятыми мировыми стандартами. Объектом исследования при изучении биоэквивалентности ЛС являются генерические препараты, которые предназначены для внесосудистого введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в крови. В качестве препарата сравнения используют инновационные ЛС или препараты с доказанной биодоступностью в соответствии со списком референтных препаратов, утвержденным ГФЦ. Методические рекомендации не распространяются на исследование биологических препаратов.

Л.К.: В Украине исследования биоэквивалентности должны проводиться на клинических базах, утвержденных в качестве таковых МЗ Украины по представлению ГФЦ, к которым предъявляются определенные требования, а именно:

• возможность привлечения врачей-исследователей, имеющих опыт проведения клинических испытаний;

• наличие блока интенсивной терапии (реанимационного отделения) для оказания неотложной помощи испытуемым;

• наличие отдельных палат с санузлом для испытуемых, манипуляционной, палаты или блока интенсивной терапии, санитарной комнаты, отдельной раздаточной;

• наличие ЛС и оборудования, необходимых для оказания неотложной помощи испытуемым (например, монитор для регистрации ЭКГ, дефибрилятор, аппарат для наружной электрокардиостимуляции, система передачи сигнала для вызова врача и медперсонала, мешок Амбу для искусственной вентиляции легких — ИВЛ, электроотсос, интубационный эндотрахеальный набор, трахеотомический набор и др.);

• наличие штата врачей и младшего медицинского персонала, которые имеют опыт проведения клинических испытаний и обладают навыками оказания неотложной медицинской помощи;

• обеспечение круглосуточного наблюдения за состоянием испытуемых и оказание им неотложной медицинской помощи в случае возникновения осложнений в ходе исследования, а также, при необходимости, дальнейшего стационарного и/или амбулаторного лечения;

• проведение необходимых лабораторных и инструментальных исследований для определения функционального состояния систем организма испытуемых;

• ведение медицинской документации в  соответствии с действующим законодательством.

Татьяна Ефимцева, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГФЦ

Все подразделения клинической базы (клиническая и биохимическая лаборатории, отделение функциональной диагностики), задействованные в клинических испытаниях, должны обеспечить проведение регулярного метрологического контроля в соответствии с требованиями, предъявляемыми к технической эксплуатации медицинского оборудования. Работа этих подразделений должна проводиться в соответствии с требованиями GCP и GLP, включая предварительно разработанные стандартные операционные процедуры (СОП).

Для проведения клинического испытания в целях определения биоэквивалентности формируют группу врачей-исследователей, которые будут осуществлять контроль за состоянием здоровья добровольцев, соблюдением ими режима пребывания на клинической базе, организацией питания, правильностью установки катетеров, отбором образцов крови и их обработкой, а также оказание, при необходимости, неотложной медицинской помощи. Возглавляет группу врачей-исследователей ответственный руководитель данного клинического испытания

Т.Е.: Необходимо подчеркнуть, что в отличие от клинических испытаний ЛС, в которых принимают участие пациенты, исследования биоэквивалентности проводят только на здоровых добровольцах. Поэтому в ходе таких исследований требуется соблюдать стандартные условия питания и проживания людей, что, естественно, увеличивает финансовые расходы на их проведение.

— Каковы требования к работе фармакокинетических лабораторий?

Л.К.: По моему мнению, разработка положений, регламентирующих работу фармакокинетических лабораторий, потребует немало времени и будет особенно кропотливой. Вероятно, фармакокинетические исследования в целях установления биоэквивалентности ЛС будут проводиться в фармакокинетических лабораториях, утвержденных ГФЦ в качестве таковых, которые имеют право на проведение исследований биоэквивалентности ЛС. Однако фармакокинетические лаборатории могут быть как подразделением клинической базы, так и принадлежать научно-исследовательским или высшим учебным заведениям. Если клиническая база не имеет возможности проводить лабораторный анализ, фармакокинетическая (биоаналитическая) часть испытаний биоэквивалентности может проводиться в других специализированных лабораториях. В этом случае необходимо обеспечить соблюдение жестких критериев СОП по доставке образцов крови, их хранению и обработке в соответствии с требованиями Надлежащей лабораторной и клинической практики (GLP, GCP).

В лаборатории, в которой будут проводиться испытания биоэквивалентности ЛС, должны быть:

• специалисты в области количественного анализа лекарственных веществ в  биологическом материале, владеющих методами математического анализа фармакокинетических данных (фармакологи, химики-аналитики, медицинские статистики);

• химико-аналитическое и другое лабораторное оборудование, материалы, необходимые для проведения фармакокинетических испытаний в соответствии с требованиями протокола испытания биоэквивалентности;

• условия для ведения и хранения (архивации) первичной и отчетной документации об испытаниях биоэквивалентности ЛС в соответствии с действующими нормативными требованиями.

— Сколько, по вашему мнению, должно быть в Украине клинических баз, чтобы удовлетворить запросы фармацевтического рынка?

Людмила Ковтун, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГФЦ

Л.К.: Их не должно быть слишком много. При условии нормальной работы 5–7 клинических баз вполне достаточно.

Т.Е.: Конечно, можно попытаться определить, сколько потребуется клинических баз, взяв за основу, например, среднее количество генерических препаратов, регистрируемых в течение года, которые должны пройти испытание биоэквивалентности. Однако проведение таких исследований будет зависеть не только от готовности клинических баз (наличие прошедших соответствующую подготовку специалистов-исследователей, техническая оснащенность и т.д.), но и от финансовых возможностей производителей ЛС, их желания участвовать в обеспечении условий для изучения биоэквивалентности.

— С какой целью и каким образом будет осуществляться государственный контроль за проведением клинического испытания биоэквивалентности?

Т.Е.: Целью инспекционной проверки является защита прав испытуемых и обеспечение качества проводимого исследования согласно утвержденному протоколу. Инспекционную проверку клинического испытания биоэквивалентности ЛС проводит ГФЦ в соответствии с приказом МЗ Украины № 281 от 01.11.2000 г. «Об утверждении инструкции о проведении клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний с типовым положением о комиссии по вопросам этики» («Еженедельник АПТЕКА», № 46 (267) от 27.11.2000 г.), а также «Инструкции о проведении инспекционных проверок клинических испытаний лекарственных средств», одобренной и утвержденной на заседании Научно-экспертного совета ГФЦ от 26.07.2001 г.

Л.К.: Предполагается, что при проведении инспекции будет осуществляться контроль за:

• соответствием исследования утвержденному протоколу клинического испытания биоэквивалентности на клинической базе;

• качеством анализа по определению концентрации исследуемого ЛС в биологическом материале;

• надлежащим ведением документации, которая относится к клиническому испытанию биоэквивалентности;

• характером, тяжестью, частотой возникновения побочных реакций и  предоставлением информации о них в отдел фармакологического надзора ГФЦ;

• своевременным и качественным оказанием медицинской помощи испытуемым, если возникнет в этом необходимость.

Отчет и акт о результатах проведенной инспекционной проверки предоставляется на утверждение директору ГФЦ.

— Учитывая, что в исследовании биоэквивалентности могут принимать участие только здоровые добровольцы в возрасте от 18 до 55 лет, оговариваются ли материальная компенсация и  этические аспекты их участия?

Т.Е.: При лечебно-профилактическом учреждении (клинической базе), где проводятся испытания биоэквивалентности, должна работать комиссия по вопросам этики, которая оценивает этические и нравственно-правовые аспекты проведения клинического испытания. Деятельность комиссии по вопросам этики регламентируется Приказом МЗ Украины № 281, СОП, а также международными правилами проведения клинических испытаний (ICH GCP) и Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации с изменениями и дополнениями.

Доброволец может быть привлечен к участию в исследовании биоэквивалентности ЛС в качестве испытуемого только в том случае, если он получил полную информацию о цели и задачах исследования, свойствах исследуемого препарата, его ожидаемой эффективности, возможных побочных реакциях, степени риска для испытуемого. Доброволец должен дать письменное добровольное согласие на участие в клиническом испытании (датированное и собственноручно им подписанное).

Суть испытания, его медицинские, психологические, биологические и юридические аспекты должны быть представлены в такой форме, чтобы доброволец имел возможность сознательно принять решение об участии в клиническом испытании либо отказаться от него. Устная информация и письменные материалы, включая форму согласия, по возможности, не должны содержать непонятных для испытуемых медицинских терминов. Все сведения должны быть изложены в форме, доступной для испытуемого и, если потребуется, для незаинтересованного свидетеля. Информация и письменные материалы о клиническом исследовании не должны содержать формулировок, которые могут повлиять на решение испытуемого воспользоваться своим законным правом добровольного участия в исследовании. Они также не должны содержать заявлений, которые освобождают исследователя, медицинское учреждение, спонсора и его представителей от ответственности за допущенную халатность во время проведения исследования, которое может нанести вред здоровью испытуемого.

Что же касается материального вознаграждения, то комиссия по вопросам этики лечебно-профилактического учреждения, рассматривая порядок и суммы выплат испытуемым, должна убедиться в отсутствии как необоснованной заинтересованности, так и принуждения испытуемых к участию в исследовании. Суммы выплат должны быть пропорциональны длительности участия добровольца в исследовании. Вознаграждение не должно полностью зависеть от того, участвовал ли испытуемый в течение всего установленного протоколом срока. Члены комиссии должны убедиться в том, что информация, касающаяся материального вознаграждения испытуемых, включая методы, суммы и порядок выплат, полностью отражена в письменном информированном согласии, других предоставляемых добровольцам материалах с указанием, на каких этапах исследования будут производиться выплаты и в каком размере.

Кроме того, комиссия по вопросам этики оценивает квалификацию исследователей на основании их «curriculum vitae» на данный момент и/или другой необходимой документации. Перед началом испытания добровольцы должны быть застрахованы в соответствии с действующим законодательством. Им выдают копию страхового полиса или другого юридического документа, который подтверждает факт и условия страхования. Финансирование клинического испытания с участием здоровых добровольцев, а также их страхование осуществляется за счет заказчика клинического испытания.

— Как быть с изучением биоэквивалентности противоопухолевых, психотропных препаратов, ЛС, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции?

Л.К.: Как правило, такие препараты могут нанести значительный вред здоровью добровольца, например вследствие высокой токсичности. Поэтому проводить изучение биоэквивалентности с привлечением здоровых добровольцев неэтично. Поскольку в первую очередь оценивается показатель риск/польза, то соответствующие исследования ЛС этих фармакотерапевтических групп проводятся с участием лиц, которым показано назначение исследуемых препаратов.

Т.Е.: В тех случаях, когда клиническое исследование проводится, например, с участием пациентов с психическими расстройствами, необходимо, чтобы помимо законного представителя (опекун, юрист, др.), больной также давал письменное согласие на участие в исследовании. В такой ситуации многое зависит от этического комитета, а каждый конкретный случай должен рассматриваться отдельно.

— Какие стандартные условия должны выполняться при проведении клинических исследований биоэквивалентности?

Т.Е.: Исследование по изучению биоэквивалентности основано на сравнении биодоступности для установления эквивалентности между исследуемым ЛС и препаратом сравнения (референтным или стандартным). Чтобы уменьшить вариабельность полученных данных, исследование осуществляют, используя открытую, рандомизированную и перекрестную схемы (каждый испытуемый попеременно получает однократно исследуемое ЛС и препарат сравнения). Число испытуемых, включенных в исследование по изучению биоэквивалентности, зависит от вариабельности фармакокинетических параметров, характерных для изучаемого ЛС, и может составлять от 12 до 24 человек. Исследуют ЛС в данной лекарственной форме, назначают, как правило, в одной дозе (желательно наивысшей), даже если для регистрации оно заявлено в нескольких дозировках.

Л.К.: Чтобы уменьшить различия, возникающие под влиянием факторов, воздействующих на изучаемые ЛС, условия проведения испытания должны быть стандартизированы (прием пищи, жидкости, физическая нагрузка и т.д.). При обработке полученных данных следует учитывать возможное влияние на результаты испытания такого фактора, как табакокурение. Испытуемые не должны принимать другие ЛС до и во время испытания, им следует воздерживаться от пищи и напитков, которые могут повлиять на циркуляцию ЛС, изменить функцию желудочно-кишечного тракта, печени, почек (алкоголь, напитки, содержащие кофеин, фруктовые соки, жирная и жареная пища). Если биодоступность активной субстанции из лекарственной формы зависит от времени прохождения лекарственного вещества по пищеварительной системе и от особенной системы кровообращения, то может понадобиться стандартизация физической активности и положения больного. Эти особенности должны быть отражены в протоколе клинического испытания.

— Какие еще особенности должны быть обязательно внесены в протокол и в отчет о проведении клинического исследования биоэквивалентности?

Т.Е.: Для определения концентрации ЛС в биоматериале (цельная кровь, плазма или сыворотка крови) могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность строгого контроля за концентрацией активной субстанции препарата при выбранных условиях фармакокинетического эксперимента. Биоаналитические методы, используемые для количественного определения активной субстанции в биоматериале, должны быть подробно охарактеризованы, валидированы и задокументированы. Любое изменение биоаналитического метода до или во время проведения анализа требует повторной валидации и документирования.

При проведении фармакокинетического исследования схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства — время». Чем сложнее форма, тем чаще требуется проводить отбор проб. Точки и периоды отбора проб крови, сравнительные диаграммы исследуемого и референтного препаратов должны прилагаться к отчету о проведении клинического исследования биодоступности.

Л.К.: Если в процессе исследования была определена супербиодоступность, то есть новый (исследуемый) препарат по степени всасываемости значимо превосходит референтный, то его можно рассматривать как новый и ставить вопрос о клиническом изучении этого ЛС.

Т.Е.: В целом, отчет о клиническом исследовании биоэквивалентности не отличается от такового, составляемого при проведении обычных клинических исследований. Он составляется в соответствии с правилами GCP и руководством (EU ICH E3). По форме он должен соответствовать требованиям, предъявляемым к отчету о клиническом испытании в соответствии с Приказом МЗ Украины № 281.

Максим Плошенко
Фото Евгения Кривши