Від фундаментальної фармакології до практичної фармації

У XIX ст. науці було відомо всього 1500 захворювань. Нещодавно ВООЗ видала книгу з класифікацією усіх хвороб обсягом 730 сторінок, на кожній з яких наведена інформація про 15–20 нозологічних одиниць (Drug and Therapeutics Bulletin symposium, 2001). Лікування такої великої кількості захворювань вимагає відповідного арсеналу ефективних лікарських засобів. 2000 р. ознаменував собою бурхливий розвиток світової фармацевтичної індустрії. Обсяг продажу лікарських засобів на 13 провідних фармацевтичних ринках світу досяг 221,59 млрд доларів США, що на 9% більше у порівнянні з 1999 р. (Scrip, 2001). У лабораторіях університетів, інститутів та провідних фармацевтичних компаній світу проводиться інтенсивна робота зі створення принципово нових лікарських засобів.

Завдяки визначним досягненням у галузі генної інженерії, молекулярної та клітинної біології, молекулярної фармакології, біохімії тощо науковцям вдалося глибше зрозуміти молекулярні механізми захворювань і розробити принципово нові способи фармакологічного впливу на них. Потік нової інформації за вказаною тематикою в англомовній фармакологічній та фармацевтичній літературі лавиноподібно зростає. На жаль, в Україні бракує видань, у яких подібна інформація була б систематизована та адаптована до потреб фармацевтів і лікарів. Імовірно, це є однією з причин, чому попередній варіант розшифрування геному людини у нашій країні залишився майже непоміченим, тоді як на Заході ця подія набула широкого розголосу. Як нам здається, українські фармацевти та лікарі зацікавлені у свіжій інформації про нові досягнення у галузі фармакології та фармації, які визначатимуть стан справ на фармацевтичному ринку завтрашнього дня.

МОЛЕКУЛЯРНА ОСНОВА ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Перш ніж лікарський препарат проявить свою фармакологічну активність, він повинен потрапити у кровоносну систему та проникнути через мембранні структури клітини-мішені й інших органів, метаболізуватися, знову вступити в кровообіг у вигляді кінцевих продуктів обміну та екскретуватися з сечею або калом.

Всмоктування та розподіл лікарських засобів у периферичних органах і тканинах значною мірою визначається їх розчинністю в гідрофільному (вода) та гідрофобному (ліпіди) середовищах. Загалом, проникнення препарату в клітину обумовлено проникненням через мембрану і здійснюється або без затрат енергії, або за допомогою аденозинтрифосфорної кислоти.

Після того як лікарські засоби потрапляють у клітину, вони зазнають біохімічних перетворень, що отримали назву біотрансформації. Остання відбувається головним чином у печінці. Проте слід зауважити, що й інші органи та тканини відіграють важливу роль у метаболічному перетворенні ксенобіотиків. Цей процес здійснюється за допомогою мікросомальних ферментів. Внаслідок біотрансформації препаратів утворюються здебільшого фармакологічно неактивні похідні, які потім потрапляють у систему кровообігу. Тим часом, деякі препарати, піддаючись оксидоредуктазному метаболізму, перетворюються на фармакологічно активні похідні. Наприклад, терфенадин, який метаболізується у печінці, перетворюється на фексофенадин — фармакологічно активний метаболіт, який не спричинює побічних ефектів.

При застосуванні декількох препаратів може відбуватися їх фармакодинамічна взаємодія. Наприклад, антихолінестеразні засоби, конкуруючи за зв’язок зі своїм рецептором, витісняють з останнього міорелаксанти. Так, гепарин взаємодіє з аміноглікозидами так само, як і тетрациклін, що взаємодіє з іонами кальцію, які містяться у молоці, і утворює нерозчинні у воді комплекси, що фактично призводить до інактивації препарату.

Оскільки дія лікарських препаратів є мультифакторною, тобто здійснюється на багатьох рівнях, то їх застосування може призводити до розвитку побічних ефектів. Останні розподіляють на декілька типів. Найчастіше небажана дія препарату в терапевтичній дозі обумовлена його неселективним впливом на декілька органів і систем. Наприклад, цитостатики окрім гальмування проліферації злоякісних клітин спричинюють пригнічення функціональної активності кісткового мозку. При передозуванні лікарських засобів, особливо з вузьким спектром терапевтичної дії (наприклад, аміноглікозидів), може спостерігатися токсичний вплив. Нерідко виникають алергічні реакції у відповідь на прийом препаратів. Різка відміна лікарського засобу, який протягом тривалого часу застосовувався для лікування хронічного захворювання, може призвести до синдрому відміни. На сьогоднішній день відомі молекулярні механізми побічної дії багатьох препаратів, що дозволило створити нові лікарські засоби, вільні від можливих побічних ефектів.

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ БЕЗ ПОБІЧНОЇ ДІЇ?

З часом підходи до лікування різноманітних захворювань істотно змінюються. Якщо ще зовсім недавно вважалося, що кожна хвороба потребує специфічного лікування, то нині ця концепція поступово переглядається. Тепер у клінічній практиці використовують комплексний підхід до фармакотерапії різноманітних захворювань, що включає етіотропну терапію з метою усунення причини хвороби, патогенетичну терапію для впливу на механізми розвитку патологічного стану, симптоматичну — для зменшення вираженості окремих симптомів, замісну — для компенсації недостачі власних гормонів та інших біологічно активних речовин, профілактичну — для попередження розвитку захворювання. Адекватне застосування сучасних високоефективних препаратів потребує глибокого розуміння фармакодинаміки, фармакокінетики та взаємодії лікарських засобів.

У результаті фундаментальних досліджень відкрито молекулярні шляхи фармакологічного впливу — від рецептора клітини-мішені до генетичного її матеріалу (сигнальна трансдукція). Варто зауважити, що перші роботи з сигнальної трансдукції фармакологічних препаратів з’явилися у 80–90-х рр. минулого століття. Серед лікарських засобів, які впливають на специфічні рецептори плазматичної мембрани клітин і «запускають» каскад реакцій, які ведуть до експресії відповідних генів, можна відзначити блокатори b₁– та b₂-адренорецепторів, антагоністи рецепторів ангіотензину II, агоністи дофамінових рецепторів, блокатори зворотного захоплення серотоніну тощо. Є препарати, які підвищують або знижують активність деяких ферментів. Так, піридостигміну бромід пригнічує активність холінестерази, фенобарбітал підвищує активність деяких мікросомальних ферментів печінки тощо. Лікарські засоби можуть безпосередньо впливати на клітинні мембрани та модифікувати трансмембранний транспорт іонів. Деякі препарати здатні вступати у хімічний зв’язок з молекулами або іонами на поверхні або в середині клітини (антациди, що підвищують рН шлункового соку, та антидоти, які специфічно зв’язуються з речовинами, що спричинюють отруєння).

На жаль, більшість препаратів викликають активацію/пригнічення не лише якогось специфічного для даного захворювання гена-мішені, а багатьох інших генів, що може спричинити розвиток побічних ефектів.

Однак сьогодні ситуація кардинально змінилася. Наприкінці червня минулого року організація «Проект геному людини» та приватна компанія «Селера Геномікс» оприлюднили попередні дані про структуру людського геному, що відкриває безпрецедентні можливості в галузі створення лікарських засобів, вільних від побічної дії. У пробірці можна отримувати продукти активованих під впливом відомого препарату генів, що уможливлює застосування пацієнтами потрібного продукту без ризику можливого розвитку будь-яких побічних ефектів.

Прогрес у галузі молекулярної біології сприяє також створенню високоефективних противірусних вакцин. До цього часу головною перешкодою на шляху створення таких вакцин була вірусна мінливість. Нині вдалося знайти та розшифрувати ті ділянки білкової оболонки декотрих вірусів, зокрема вірусу гепатиту С, які не підлягають змінам, та «вирізати» відповідні пептиди, що відповідають цим константним ділянкам вірусного білка. На сьогоднішній день здійснюється робота зі створення на основі цих пептидів противірусної вакцини. Сподіваються, що така вакцина ефективно заблокує зв’язування вірусу з відповідним рецептором і тим самим захистить гепатоцити від патогенної дії вірусу (Арчаков А.И., 2000).

ОБГРУНТУВАННЯ ВИБОРУ ШЛЯХУ ВВЕДЕННЯ ПРЕПАРАТУ

Врахування молекулярних механізмів транспорту лікарських засобів у клітину дозволяє вибрати оптимальний шлях його введення в організм. Загалом, спосіб введення залежить від природи лікарського засобу, а також від клінічної доцільності застосування тієї чи іншої його форми. Найбільш привабливим шляхом введення препарату є пероральний. Для підвищення біодоступності лікарських засобів нещодавно почали застосовувати техніку мікронізації діючої речовини, що дозволяє отримати її у вигляді дрібних часток діаметром декілька мікрон. Проте навіть цей метод має суттєвий недолік: перед тим як препарат досягне тканини-мішені, він по портальній системі судин потрапить у печінку, де значна його частина буде інактивована. Парентеральне введення забезпечує високу біоеквівалентність лікарського засобу, оскільки значно менша частина препарату піддається інактивації в печінці. Крім того, все ширше використовують препарати, призначені для інгаляційного та місцевого застосування, що також дозволяє уникнути первинного проходження препарату через печінку.

Фахівці застерігають проти введення декількох препаратів в одному шприці. Більше того, вони не рекомендують одномоментно вводити декілька препаратів, хіба що це диктується невідкладними потребами, але навіть у цьому випадку різні лікарські засоби слід вводити в різні ділянки тіла (Каганов Б., Сичинава И., 2000).

Останніми роками почастішали випадки інфікування різними збудниками при переливанні крові та її фракцій. У зв’язку з цим Рада Європи затвердила низку рекомендацій з метою захистити населення Європейського Союзу від можливої передачі хвороби Крейцфельдта—Якоба через гемотрансфузію і закликала національні уряди зробити контроль за призначенням гемотрансфузій більш жорстким. Це диктує необхідність розроблення фармакологічних засобів, які б заміщували втрачені внаслідок крововтрати функції крові. Вже зараз владні структури Ради Європи рекомендують звузити показання для застосування крові та плазми, навіть якщо прямих доказів передачі захворювання Крейцфельдта—Якоба через кров не буде наведено (Scrip, № 2625, 14 березня, 2001, с. 6).

БІОТЕХНОЛОГІЧНИЙ “ВИБУХ”

Завдяки швидкому розвитку біотехнологічних методів запропоновано принципово нові високоефективні лікарські засоби з мінімумом побічних ефектів. Значні перспективи, які відкриває використання нових біотехнологій у створенні лікарських препаратів, заохочують фармацевтичні компанії вкладати у їх розвиток значні кошти. Так, у 2000 р. в США на розвиток нових біотехнологій було асигновано 40 млрд доларів. Такі приватні компанії, як «Міленіум Фармасьютикалз» та «Гюман Геном Сайєнсис», продали акції на суму 700 та 800 млн доларів відповідно, а кошти спрямували, зокрема, на розвиток біотехнологічних методів з метою розроблення та виробництва нових лікарських засобів (Scrip Magazine, 2001). Компанія «Ейсай» (Японія) вкладає кошти в розроблення препаратів, що діють на нервову та травну системи, а також у створення антинеопластичних засобів. Протягом наступних двох років «Ейсай» планує інвестувати 10 млрд японських йєн (84 млн доларів США) у геномні дослідження. Вже сьогодні компанія є членом декількох консорціумів, мета яких — ідентифікувати гени, «відповідні» за виникнення тих чи інших захворювань.

ПОРТФЕЛЬ ПРЕПАРАТІВ СУЧАСНОЇ БІОТЕХНОЛОГІЧНОЇ КОМПАНІЇ

На основі передових досягнень у галузі молекулярної фармакології провідні фармацевтичні компанії розробляють лікарські засоби нового типу за допомогою біотехнологій. Яскравим прикладом у цьому плані може бути японська компанія «Ейсай» — розробник препаратів, що діють на рецептори, пов’язані з G-білком. Нині вона виробляє препарати Арисепт (донепезил) — інгібітор ацетилхолінестерази, призначений для лікування хвороби Альцгеймера, та Ацифекс/Парієт (рабепразол) — інгібітор протонного насоса для лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки. На українському ринку цей препарат пропонує компанія «Янссен-Сілаг» корпорації «Джонсон і Джонсон».

На ранній стадії клінічних досліджень знаходиться антагоніст серотоніну центральної дії, що отримав робочу назву Е-2101, який спричинює розслаблення спазмованих м’язів при розсіяному склерозі. 1 квітня поточного року розпочалася І фаза клінічних випробувань антагоніста кальцію центральної дії для лікування розсіяного склерозу. У жовтні минулого року компанія «Ейсай» придбала у фірми «Елан» ліцензію на виробництво ботулінічного токсину типу В для лікування торсійної дистонії.

ІІ фазу клінічних досліджень проходить антинеопластичний препарат Е-7070, похідний сульфонаміду, призначений для лікування колоректальної карциноми і раку голови та шиї. Цей препарат порушує фазу G1 клітинного циклу. Розглядається можливість використання препарату для лікування раку молочної залози, нирок і меланоми.

Цього року розпочалося клінічне дослідження інгібітору тубуліну — галіхондрину В (виділяють з морських губок) та доклінічне випробування похідного сульфонаміду — інгібітору ангіогенезу. ІІ фазу клінічних досліджень проходить антагоніст ендотоксину — аналог ліпіду А (Е-5564), призначений для лікування сепсису та септичного шоку. Тільки в США на сепсис щороку хворіють 700 тис. чоловік, а летальність внаслідок цього захворювання сягає 50%. Інші препарати, що знаходяться у портфелі компанії «Ейсай», наведені в табл. 1 (Scrip, № 2625, 14 березня, 2001, с.15).

Таблиця 1

Портфель препаратів компанії “Ейсай” в 2001 р.

Приклад компанії «Ейсай» яскраво свідчить про безпрецедентні можливості біотехнології у галузі створення нових ефективних лікарських засобів.

ЩО МАЄМО ВЖЕ СЬОГОДНІ?

Нині на фармацевтичному ринку світу присутні високоефективні препарати, вироблені з використанням методів біотехнології. Переважна більшість з них не спричинює істотних побічних ефектів.

Минулого року на світовому фармацевтичному ринку з’явилися нові високоефективні препарати, серед яких розиглітазон для лікування цукрового діабету («ГлаксоСмітКляйн»), езомепразол — інгібітор протонного насоса («АстраЗенека»), зипразидон — для лікування шизофренії («Пфайзер»), такролімус — препарат для ефективного лікування синдрому подразненої товстої кишки тощо (Scrip Magazine, 2001). Згідно з результатами маркетингового аналізу, наведеними у часописі «Scrip» (№ 2627, 21 березня 2001), обсяг продажу лікарських препаратів за фармакотерапевтичними групами у минулому році був наступним (табл. 2).

Таблиця 2

Обсяг продажу лікарських засобів різних фармакотерапевтичних груп на 13 провідних фармацевтичних ринках світу в 2000 р. (млрд доларів США)

Деякі лікарські засоби знаходяться на завершальних стадіях клінічних досліджень і надійдуть на ринок у поточному році. Логічно припустити, що обсяг продажу на світовому фармацевтичному ринку буде й надалі зростати.

ВІДКРИВАЄМО НОВУ РУБРИКУ

Даною публікацією «Щотижневик АПТЕКА» відкриває нову рубрику під назвою «Горизонти фармакології», в якій планує надавати інформацію про найновіші досягнення у фармакології, фармації та суміжних областях. Вже зараз ми плануємо висвітлити низку тем — мембрани як мішень дії лікарських засобів; використання препаратів для модуляції апоптозу; сигнальна трансдукція у фармакології; оксидативний стрес і сучасні принципи його фармакологічної корекції; мембранопротекція та мембранопротектори; фармакотерапія крововтрат без гемотрансфузій; нові дані про механізми імунного захисту та імуномодулятори; аутакоїди (природні речовини, що утворюються в ушкоджених патологічним процесом тканинах) та їх застосування у фармакології тощо. Принагідно заохочуємо шановних читачів «Щотижневика АПТЕКА» висловити свої побажання щодо тематики нової рубрики. Нам було б корисно дізнатися, яке коло питань сучасної фармакології вас цікавить і на які запитання ви хотіли б отримати відповіді.

Віктор Маргітич