GMP та система сертифікації лікарських засобів

Основні імпортери українських лікарських засобів — держави СНД. Тому дуже важливим є створення сприятливих умов для розвитку торгівлі фармацевтичною продукцією саме з цими країнами. Оскільки законодавчо визначена стратегія руху України до Європейського Союзу, вбачається актуальним введення в масштабі СНД гармонізованих міждержавних стандартів.

Прийняття в державах СНД міжнародних і європейських стандартів у сфері лікарських засобів (ЛЗ) переслідує гуманні, економічні та політичні цілі і є необхідною умовою:

— забезпечення якості ЛЗ в інтересах споживачів;

— створення технічних бар’єрів, що гарантують надходження на національні ринки тільки якісних ЛЗ;

— подолання технічних бар’єрів у сфері міжнародної торгівлі;

— виходу вітчизняних виробників на світові фармацевтичні ринки й збільшення експортного потенціалу;

— вступу держав СНД у ВТО і Європейський Союз (ЄС).

Для досягнення зазначених цілей необхідно дотримуватись правил і методів прийняття міжнародних стандартів (МС) у якості регіональних або національних [1]. Для міжнародної торгівлі й визнання національних стандартів (НС) на міжнародному рівні важливим є ступінь їхньої відповідності міжнародним стандартам. Розрізняють ідентичні (IDT), модифіковані (MOD) і нееквівалентні (NEQ) стандарти (таблиця).

Таблиця
Опис ступенів відповідності стандартів
Ступінь відповідності
опис
IDT
НС ідентичний МС, якщо:
а) НС ідентичний за технічним змістом, структурою та вкладенням (або є ідентичним перекладом):
б)НС ідентичний за технічним змістом, але може містити мінімальні редакційні зміни [1].
MOD
НС модифікований відносно МС, якщо:
а) НС має технічні відхилення, які точно визначені й пояснені;
б) НС відтворює структуру МС, але дозволені зміни в структурі, які припустимі за умови, що змінена структура дає можливість порівнювати зміст обох стандартів.
NEQ
НС нееквівалентний МС, якщо є зміни в технічному змісті і структурі, будь-які зміни чітко не визначені, відсутня чітка відповідність міжнаціональним стандартом і МС.
Примітка. Цей ступінь відповідності не означає прийняття МС.

Національні стандарти варто розробляти таким чином, щоб вони були ідентичними й/або модифікованими щодо міжнародних стандартів. Цей процес називається гармонізацією стандартів. Гармонізовані стандарти (еквівалентні стандарти) — це стандарти на один і той самий об’єкт, затверджені різними органами із стандартизації. Вони забезпечують взаємозамінність виробів, процесів і послуг або загальне однозначне розуміння результатів випробувань/інформації, що викладається в цих стандартах [2].

Перешкоди в сфері міжнародного обігу лікарських засобів усувають, по-перше, за допомогою гармонізації та, по-друге, шляхом взаємного визнання законодавчих актів і стандартів.

Мета цієї статті — розглянути проблеми, пов’язані із впровадженням стандартів належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів у державах СНД, і обговорити шляхи їхнього подолання.

GMP ТА СИСТЕМА СЕРТИФІКАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

В Україні та Росії введені нові національні настанови з GMP, розроблені на підставі настанов з GMP ЄС [3]. Такі рішення є правильними, оскільки в рамках Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (ICH) було ухвалено рішення про те, що найбільші у світі ринки ЄС, США і Японії повинні досягти взаємного визнання основних законодавчих положень і процедур, а також вимог належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів. Очевидно, що прийняття національної настанови з належної виробничої практики, гармонізованої з настановою з GMP ЄС, забезпечить її визнання в усьому світі, а дотримання викладених у ній правил дасть можливість виходу на міжнародні ринки. Крім того, настанова з GMP ЄС гармонізована з настановою з GMP Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC/S), що дає можливість вступу національної інспекції в PIC/S.

З одного боку, відмова від правил GMP з «національними особливостями» є прогресивним кроком. З іншого — введення гармонізованої настанови з GMP викликає багато питань:

1. Яким чином планується виконувати деякі правила GMP? Наприклад:

1.2 (i) «Система забезпечення якості, призначена для виробництва лікарських засобів, повинна гарантувати, що лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог GMP і GLP».

Примітка
В Україні в 2004 р. введені в дію гармонізовані настанови, що встановлюють положення з розробки готових лікарських засобів [4–9]. Відповідна методична основа розробки й дослідження лікарських засобів у Росії та інших державах СНД або відсутня, або не відповідає керівним документам ЄС і ICH.

1.3 (i) «Усі виробничі процеси повинні бути чітко визначені; їх слід систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби належної якості згідно зі специфікаціями».

1.3 (ii) «Критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію».

Примітка
На етапі реєстрації в країнах СНД не потрібен звіт про наукове обґрунтування складу й технології препарату, у зв’язку з чим для більшості виробничих процесів відсутні вихідні дані для наукового обґрунтування процесу, визначення його критичних стадій і валідації. На державному рівні відсутній прийнятий у ЄС підхід до системи класифікації й процедури внесення змін у реєстраційне досьє. Не визначені методичні підходи до складання специфікацій, включаючи контрольні випробування й критерії прийнятності. Головний державний стандарт якості лікарських засобів у більшості країн СНД — Державна фармакопея СРСР XI вид., що встановлює мінімальні вимоги до лікарських препаратів протягом терміну придатності, не відповідає Європейській фармакопеї. Більше того, на відміну від Європейської фармакопеї, у ДФ XI вид. не пов’язано показники якості лікарських засобів з їхнім виробництвом в умовах GMP.

1.4 (iii) «Методи випробування повинні пройти валідацію».

Примітка
У Державну фармакопею України (ДФУ) [10] включена стаття «Валідація аналітичних методик і випробувань», положення якої гармонізовані з відповідними нормативними документами ICH [11]. В інших країнах СНД не прийнятий методичний підхід до валідації аналітичних методик, встановлений ICH.

1.4 (vii) «необхідно зберігати достатню кількість контрольних зразків вихідної сировини і продукції, що дозволяє проводити випробування продукції в процесі зберігання…».

Примітка
В 2004 р. в Україні введено в дію настанову з випробувань стабільності, розроблену на підставі 11 настанов ЄС і ICH [6]. У Росії й інших країнах СНД офіційно не встановлений методичний підхід до випробувань стабільності діючих речовин і готових лікарських засобів, що відповідає нормам ЄС і ICH.

4.17 «На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виробництва серії. Він повинен бути заснованим на відповідних частинах затверджених документів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Спосіб підготування цих протоколів повинен бути таким, щоб можна було уникнути помилок при копіюванні…».

Примітка
В Україні прийнята Настанова 42-01-2003 «Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація», у якій встановлені положення щодо складання технологічної документації й протоколів виробництва, які рекомендовані Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) і повсюдно використовуються закордонними виробниками ліків. Ці положення відповідають вимогам GMP до технологічної документації й дозволяють реалізувати правило GMP ЄС 4.17. Прийнятий у Росії ОСТ, що регламентує вимоги до технологічної документації, не відповідає вимогам GMP ЄС і не дозволяє ефективно виконувати правило 4.17.

Розділ 5. Принцип

«Операції технологічного процесу повинні здійснюватися за чітко встановленими методиками. Вони повинні підлягати принципам GMP і доданим до них ліцензії на виробництво й торговельній ліцензії».

Примітка
Терміну «торговельна ліцензія», прийнятому в ЄС, приблизно відповідає прийняте в країнах СНД поняття: «реєстраційне посвідчення» і відповідного «реєстраційного досьє». Відповідність виробничої документації й реєстраційного досьє — це основний принцип GMP. Однак вимоги до реєстраційного досьє, пропоновані ЄС/ICH, зовсім інші, ніж у країнах СНД. Так, у Росії, на відміну від України, технологічна документація не входить до комплекту реєстраційної документації. Невідповідність структури й обсягу реєстраційного досьє в країнах СНД нормам ЄС/ICH не дозволить виконати повною мірою вимоги настанови з GMP ЄC.

2. На який нормативний документ замість Європейської фармакопеї посилаються в тексті національної настанови з GMP РФ?

Примітка
Правилами GMP ЄС передбачено, що показники якості речовин, методи випробувань і способи виробництва (наприклад, стерилізація), як мінімум, мають відповідати тим, які описані в Європейській фармакопеї або гармонізованій з нею фармакопеї держави ЄС. У тексті Настанови 42- 01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика», прийнятої в Україні, згадується Державна фармакопея України [10], що гармонізована з Європейською фармакопеєю [12]. ДФ ХI вид. не гармонізована з Європейською фармакопеєю, містить інші стандарти або не містить загальних статей, текстів і монографій, включених до Європейської фармакопеї.

3. Яка державна служба, за якими стандартами і з фахівцями якої кваліфікації буде перевіряти дотримання правил GMP?

Примітка
Разом із введенням національної настанови з GMP повинен бути створений національний інспекторат з GMP/GDP. Система якості й робота національної інспекції з GMP повинні здійснюватися відповідно до рекомендацій PIC/S. У складі інспекторату з GMP/GDP повинні працювати фахівці, що пройшли відповідне навчання й мають досвід інспектування виробників і дистриб’юторів. Інспектування має здійснюватися на етапах ліцензування виробництва, реєстрації лікарських засобів, періодично або з інших причин. Передреєстраційному інспектуванню підлягають вітчизняні й закордонні підприємства (за винятком випадків, коли відповідно до міжнародних угод або участі у відповідних системах сертифікації визнаються результати інспектування національної інспекції іншої держави). Національній інспекції з GMP необхідно приєднатися до Системи співробітництва з фармацевтичних інспекцій (PIC/S), що забезпечить визнання результатів проведеного нею інспектування на міжнародному рівні.

На відміну від інших держав СНД в Україні в рамках Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення МОЗ України створена інспекція з GMP/GDP, співробітники якої в рамках програми ТАСІС протягом двох років навчалися у відповідних фахівців з Великобританії. Вже подано заяву на вступ Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення в PIC/S.

4. Чи приймаються в Росії й Україні паралельно з настановою GMP інші настанови (з якості й біотехнології), згідно з якими настанова GMP ЄС пропонує здійснювати певні роботи?

Примітка
Настанови з якості й біотехнології необхідні на етапах розробки, дослідження, реєстрації й виробництва діючих речовин і лікарських засобів. Вони є невід’ємною частиною належної виробничої практики й більш повно регламентують положення та підходи щодо конкретних аспектів GMP, наприклад, складання специфікацій, випробувань стабільності, валідації аналітичних методик, валідації й масштабування процесів, випуску по параметрах і т.ін. В Україні в 2004 р. введено в дію 6 гармонізованих настанов з якості [4–9], перекладено на російську мову всі настанови з якості й частина настанов з біотехнології ЄС/ICH.

5. У яких законодавчих актах встановлені права, обов’язки й кваліфікаційні вимоги до Уповноваженої особи, а також вимоги до утримання тварин, які використовуються при виробництві лікарських засобів?

Примітка
Вимоги щодо Уповноваженої особи й утримання тварин прийняті в державах ЄС законодавчо на підставі положень Директиви 2001/83/ЄС і Директиви 86/609/ЄС відповідно [13, 14]. У державах СНД такі вимоги законом не встановлені.

Відповіді на ці питання показують, що на цей час настанова з GMP, прийнята в Росії, і настанови з GMP, які будуть прийняті в інших країнах СНД, при загальній відповідності їхнього тексту настанові з GMP ЄC не можуть бути кваліфіковані як еквівалентні настанові з GMP ЄC. Отже, введення тільки однієї настанови з GMP у державах СНД не вирішить зазначених вище цілей щодо міжнародної торгівлі й захисту ринку.

Сумнівним також є забезпечення якості в інтересах споживачів, оскільки фармакопейні стандарти ДФ ХI вид. не відповідають європейським. Наприклад, ДФ ХI вид. не регламентує ефективність антимікробних консервантів на етапах розробки й реєстрації лікарських засобів. Однак Зміною № 3 до статті ДФ СРСР XI вид. «Методи мікробіологічного контролю лікарських засобів» для нестерильних лікарських засобів, які не розроблені і не виробляються відповідно до вимог GMP, введені норми Європейської фармакопеї.

У Державну Фармакопею України, на відміну від цього, введено загальний текст 5.1.3 «Ефективність антимікробних консервантів», а в загальний текст «Мікробіологічна чистота лікарських засобів» разом з нормами мікробіологічної чистоти Європейської фармакопеї введені більш жорсткі національні норми для продукції, яка ще не виробляється в умовах GMP.

При відсутності відповідної ефективності антимікробних консервантів і виробництві нестерильних лікарських засобів, що не повністю відповідає правилам GMP, введення європейських норм мікробіологічної чистоти означає ріст і розмноження ентеробактерій, а також інших бактерій і грибів у лікарських засобах (м’яких і рідких лікарських засобах, ректальних суппозиторіях і т.д.) у процесі зберігання. При цьому всі зусилля підприємств щодо дезінфекції устаткування й очищення повітря при виробництві нестерильних лікарських форм згідно з правилами GMP не гарантують мікробіологічну чистоту продукції на ринку.

Недолік, зумовлений низькою ефективністю антимікробних консервантів і їхнім неправильним вибором, властивий багатьом нестерильним рідким і м’яким лікарським засобам, розробленим у СРСР, а також багатьом лікам, які розробляються і впроваджуються зараз у РФ.

Інший приклад неправильної розробки й стандартизації лікарських засобів у РФ — нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) у формі гелю, застосування яких передбачає трансдермальне всмоктування. При цьому ефективність і нешкідливість препарату залежить від біодоступності НПЗП, що, у свою чергу, визначається складом дисперсійного середовища. Однак від заявників не вимагають звіту про розробку складу на підставі результатів скринінгу щодо параметрів біодоступності та ульцерогенності залежно від концентрації речовини, що впливає на біодоступність. Що ж стосується російських стандартів, то ні загальна стаття ДФ ХI вид. «Мазі», ні ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарти якості лікарських засобів. Основні положення» не вимагають регламентації кількісного вмісту допоміжної речовини, що впливає на біодоступність.

На відміну від цього, у загальній статті ДФУ «М’які лікарські засоби для місцевого застосування» відповідно до європейських норм зазначено: «Якщо допоміжні речовини впливають на біодоступність діючої речовини, регламентують верхню та нижню межі їхнього вмісту й проводять їхнє кількісне визначення». При цьому ДФУ вимагає вибирати склад основи на етапі розробки таких м’яких лікарських засобів з урахуванням біодоступності діючих речовин.

Можна було б навести й інші приклади. Однак очевидно, що введення окремих європейських норм або нормативних документів при відсутності єдиної системи гармонізованих стандартів із забезпечення якості те саме, що «латання старого кафтана за допомогою нових латок, у результаті чого дірки стають ще більшими».

Таким чином, нині у країнах СНД немає єдиної гармонізованої нормативної бази, що може негативно позначитися на забезпеченні якості лікарських засобів і гальмувати міжнародну торгівлю. У зв’язку з цим розробка системи гармонізованих міждержавних стандартів — актуальна проблема.

Продовження в наступному номері «Щотижневика АПТЕКА»

ЛІТЕРАТУРА

1. ISO/IEC Guide 21:1999 Adoption of International Standards as reqional or national Standards (Принятие международных стандартов в качестве региональных или национальных стандартов).

2. ISO/IEC Guide 2:1996 Standardization and related activities — General vocabulary (Стандартизация и родственные виды деятельности — Общий словарь).

3. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 4. — Good manufacturing practice. Medicinal products for human and veterinary use. — Guide to good manufacturing practice for medicinal products.

4. Руководство 42-3.1:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

5. Руководство 42-3.2:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости / В. Георгиевский, Н. Ляпунов, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

6. Руководство 42-3.3:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Испытания стабильности / В. Георгиевский, Н. Ляпунов, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

7. Руководство 42-3.4:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

8. Руководство 42-3.5:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Валидация процессов / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

9. Руководство 42-3.6:2004 Руководства по качеству. Лекарственные средства. Вспомогательные вещества / Н. Ляпунов, В. Георгиевский, Е. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2004.

10. Державна Фармакопея України. — Вид. 1-е. — Харків: РІРЕГ, 2001. — 532 с.

11. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 2001. — 472 с.

12. European Pharmacopoeia. 4th Edition. 2002.

13. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Авторы-составители Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. — К.: МОРИОН, 2002. — 96 с.

14. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — 896 с.

М.О. Ляпунов (ДП «Державний науковий центр лікарських засобів»),
В.П. Георгієвський (ДП «Науково-експертний фармакопейний центр»),
В.А. Загорій (ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»), Т.Х. Чибіляєв (ЗАТ «Верофарм»)

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті