Оценка клинической эффективности ЛИПРАЗИДА — нового отечественного антигипертензивного препарата

В целях достижения целевого уровня артериального давления (АД) при артериальной гипертензии (АГ) вместо монотерапии в последние годы стали проводить комбинированное лечение антигипертензивными средствами. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что большинству (от 60 до 70%) пациентов с АГ необходимо назначать 2 антигипертензивных препарата и более (Hansson L., Lanchetti A. et al., 1998). Сочетанное использование лекарственных средств (ЛС) в невысоких дозах позволяет не только снизить частоту развития побочных реакций, но и повысить эффективность лечения в результате суммирования антигипертензивного действия, синергизма и влияния на различные звенья патогенеза АГ.

Одной из наиболее эффективных и оптимальных комбинаций антигипертензивных ЛС является применение тиазидного диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Antonios T.F., Cappuccio F.P., MarKandu N.D. et al., 1996). Тиазидные диуретики по-прежнему являются «золотым стандартом» антигипертензивной терапии, однако наличие некоторых факторов ограничивает их применение. Среди них рефлекторная стимуляция симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем вследствие снижения АД и уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК); недостаточная эффективность ЛС у пациентов молодого возраста, что обусловлено имеющимся исходным повышением тонуса симпатической части вегетативной нервной системы и преимущественно ренин-ангиотензиновым механизмом регуляции АД; неблагоприятные метаболические сдвиги на фоне терапии диуретиками — повышение инсулинорезистентности, уровня глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, развитие гипокалиемии, гипомагниемии. Комбинированное применение диуретиков и ингибиторов АПФ позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений и нивелировать активацию контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД и уменьшение ОЦК. В свою очередь ингибиторы АПФ бoлее эффективны при сочетанном применении с диуретиком, нежели при повышении их дозы при монотерапии (Sassano P., Chatellier G., Billand E. et al., 1989). Эти ЛС оказывают одинаковое действие у пациентов молодого и пожилого возраста.

Снижение АД способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (The six-th report of the joint National Committee on prevention, defection, evaluation and treatment of high blood pressure, 1997; WHO-ISH duidelines for the management of hypertension, 1999; Primary Prevention of Ischemic Stroke, 2001). Однако, по данным крупномасштабных исследований последних лет, результаты лечения — предотвращение и/или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней — в значительной степени зависят от того, какие препараты были использованы в качестве антигипертензивной терапии в конкретной клинической ситуации. Преимущество ингибиторов АПФ заключается в их способности оказывать выраженное органопротекторное действие, не обусловленное антигипертензивным эффектом (EUCLID Study Group, 1997; Chalmewrs J., MacMahon S., 2001; ).

ЛИПРАЗИД производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» — фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла (10 или 20 мг) и диуретика гидрохлоротиазида (12,5 мг).

Лизиноприл — представитель III поколения ингибиторов АПФ — наделен всеми преимуществами препаратов своего класса. Его эффективность в отношении улучшения прогноза АГ, не уступающая эффективности более «старых» антигипертензивных препаратов (блокаторы b-адренорецепторов и диуретики), была подтверждена в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, 2000). Применение лизиноприла с первых суток острого инфаркта миокарда улучшает показатели выживаемости больных, в значительной степени снижает частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (Gruppo Italiano per to Studio della Soprarivivenza nell’Infarto Miocardico, 1994; GISSI-3,1996).

Анализ результатов исследования ATLAS (Assesment of Treatment with Lisinopril and Survival, 1998) свидетельствует о том, что лизиноприл при сердечной недостаточности в высоких дозах (32,5 или 35 мг/сут) по сравнению с низкими дозами (2,5 или 5 мг/сут) существенно снижает риск общей смертности, уменьшает на 13% количество всех случаев госпитализации, а при сердечной недостаточности — на 24% (Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al., 1998).

Результаты исследования EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) подтвердили нефропротекторное действие лизиноприла — значительное уменьшение микроальбуминурии у больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией без АГ (EUCLID Study Group, 1997).

Комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида является удачной благодаря суммированию антигипертензивного действия этих активных веществ, их влиянию на различные механизмы АГ и нивелированию нежелательных гемодинамических и гуморальных эффектов монотерапии (Sassano P., Chatellier G., Billand E. et al., 1989; Sholze J., 1993), что обеспечивает уменьшение количества применяемых больными таблеток и повышает эффективность терапии. В состав ЛИПРАЗИДА входит ингибитор АПФ III поколения с длительным (до 12,5 ч) периодом полувыведения.

У пациентов с гипертонической болезнью оценивали клиническую эффективность ЛИПРАЗИДА и его влияния на суточный профиль АД и внутрисердечную гемодинамику.

В исследование были включены 40 пациентов в возрасте от 26 до 65 лет с гипертонической болезнью II стадии, средняя продолжительность которой составляла 9,5±1,2 года. В исследование не включали пациентов с симптоматической АГ и сопутствующими поражениями миокарда — постинфарктным кардиосклерозом, постоянной формой мерцательной аритмии, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 45%).

Суточное мониторирование АД и исследование кардиогемодинамики проводили после 7-дневного безмедикаментозного периода и по окончании 4-недельного курса терапии.

В качестве антигипертензивного ЛС использовали ЛИПРАЗИД производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ». В начале назначали ЛИПРАЗИД 10, содержащий 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида, при недостаточном снижении АД через 2 нед терапии — ЛИПРАЗИД 20, содержащий 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Цель лечения заключалась в нормализации АД (Ј140/90 мм рт.ст.), что определяли при его эпизодическом измерении. Эффективность лечения расценивалась как хорошая. Удовлетворительным его считали при снижении диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. и более, однако не ниже 90 мм рт. ст., неудовлетворительным — при ДАД более 90 мм рт. ст. и его снижении менее, чем на 10 мм рт. ст.

Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью аппарата АВРМ-2 фирмы «Meditech», Венгрия. С 7 ч утра до 22 ч данные регистрировали через каждые 15 мин, с 22 до 7 ч — через каждые 30 мин. Анализировали средние показатели суточного, дневного и ночного систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, вариабельность АД (ВАД), суточный индекс (СИ), индекс времени (ИВ) и коэффициент Т/Р — отношение остаточного антигипертензивного эффекта к максимальному, скорость и величину утреннего (с 4 до 10 ч) повышения АД.

Показатели внутрисердечной гемодинамики — конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп) и задней стенки ЛЖ (Тзс) в диастолу — определяли с помощью двухмерной эхокардиографии на аппарате Sonoline (Siemens, Германия).

Статистическую обработку результатов осуществили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Microsoft Exel 97 и критерия Стьюдента.

Анализ результатов показателей эпизодического измерения АД свидетельствует о том, что через 2 нед терапия ЛИПРАЗИДОМ 10 была эффективной у 28 (70%) пациентов из 40: хороший эффект отмечен у 22, удовлетворительный — у 6. Больным, у которых не достигнуто нормализации АД, через 2 нед назначали ЛИПРАЗИД 20. В конце исследования лечение было эффективным у 37 (93%) больных. Хороший эффект достигнут у 27 (68%), удовлетворительный — у 10 (25%).

Увеличение к концу срока наблюдения количества эффективно леченных больных обусловлено как повышением дозы лизиноприла (применение ЛИПРАЗИДА 20) у части из них, так, очевидно, и нарастанием антигипертензивного действия препарата к 4-й неделе терапии, присущее всем ингибиторам АПФ.

На фоне проводимой терапии наблюдали положительный клинический эффект в виде уменьшения или исчезновения головной боли, головокружения, одышки, боли в области сердца, повышения трудоспособности (табл. 1).

Таблица 1

Динамика симптомов АГ у больных на фоне терапии ЛИПРАЗИДОМ

Переносимость ЛИПРАЗИДА 10 и ЛИПРАЗИДА 20 была хорошей, только один больной во время лечения жаловался на кашель незначительной интенсивности, обусловленный, очевидно, влиянием ингибитора АПФ на метаболизм брадикинина, однако это не потребовало отмены препарата.

Под влиянием ЛИПРАЗИДА снижение АД не сопровождалось рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС); до лечения — 71,4±0,8 днем и 63,4±0,7 ночью, через 4 нед терапии — 69±0,6 и 62,5±0,8 соответственно.

При лечении ЛИПРАЗИДОМ существенно уменьшалась «нагрузка давлением», определяемым по ИВ. ИВ САД в течение суток уменьшился на 68%, дня — на 66%, ночи — на 69%; ИВ ДАД в конце курса терапии в течение суток уменьшился на 70%, в период бодрствования — на 72%, в период сна — на 69% (p<0,01 во всех случаях).

На фоне терапии ЛИПРАЗИДОМ отмечено уменьшение исходно повышенной вариабельности САД и ДАД в период бодрствования и сна.

Исходные нарушения суточного ИВ выявлены у 54% больных. Терапия ЛИПРАЗИДОМ способствовала нормализации суточного профиля АД у большинства больных с циркадным ритмом по типу «non-dipper» (с недостаточным снижением АД в ночное время) до начала лечения, или «over-dipper» (с чрезмерным его снижением в этот период). В группе пациентов «non-dipper» (18 человек) СИ САД и ДАД увеличился соответственно с 6,8±3,1 и 7,2±3,0 % до 12,3±2,8 и 11,8±2,5% (p<0,05 в обоих случаях). У 3 пациентов с чрезмерным (более, чем на 20%) снижением АД ночью суточный профиль АД также нормализовался за счет выраженного снижения АД днем. На физиологический циркадный ритм ЛИПРАЗИД не влиял. В результате лечения количество пациентов с нормальным СИ увеличилось с 46 до 82%.

Анализ динамики показателей прироста АД и скорости его повышения с 4 до 10 ч утра до и после лечения подтвердил, что применение ЛИПРАЗИДА уменьшает утренний прирост САД на 63% (с 45,6±5,2 до 16,8± 6,3 мм рт.ст.; p<0,001), ДАД — на 61% (с 32,2± 4,7 до 12,4±5,1 мм рт. ст.; p<0,001).

Исходно повышенная скорость прироста САД в утреннее время под влиянием терапии ЛИПРАЗИДОМ уменьшилась с 26,2±2,4 до 8,7±1,7 мм рт.ст. (p<0,001), ДАД — с 16,4±1,8 до 5,2±1,9 мм рт. ст. (p<0,001). Выраженное уменьшение величины и скорости утреннего повышения АД на фоне лечения ЛИПРАЗИДОМ имеет благоприятное прогностическое значение, поскольку данные показатели являются независимыми факторами риска поражения органов-мишеней.

Известно, что повышение АД в утреннее время сопряжено с повышением риска развития таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и наступление внезапной смерти (Muller J.T., Stone P.H., Turi Z.G. et al., 1985). Поэтому способность снижать АД в утреннее время является важной характеристикой антигипертензивного препарата, которая зависит от длительности его действия.

О продолжительности антигипертензивного эффекта ЛИПРАЗИДА после его однократного приема судили по величине коэффициента Т/Р. Через 4 нед терапии ЛИПРАЗИДОМ 10 коэффициент Т/Р САД составил 69%, ДАД — 67%. ЛИПРАЗИД 20 оказывал более длительное антигипертензивное действие. На фоне применения ЛИПРАЗИДА 20 коэффициент Т/Р САД составил 74%, ДАД — 73%. Значительный остаточный антигипертензивный эффект ЛИПРАЗИДА свидетельствует о его способности оказывать выраженное защитное действие на организм больного в утреннее время вследствие предупреждения значительного прироста АД.

При изучении влияния ЛИПРАЗИДА на показатели внутрисердечной гемодинамики выявлена тенденция к уменьшению размеров ЛЖ и увеличению ФВ (различия недостоверны) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели внутрисердечной гемодинамики до и после лечения ЛИПРАЗИДОМ

Достоверного изменения толщины стенок ЛЖ не выявлено. Отсутствие регрессии гипертрофии ЛЖ через 4 нед на фоне терапии липразидом связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. Считают, что достоверную динамику показателей можно получить через 3 мес лечения.

При биохимическом исследовании крови изменений изучаемых параметров после лечения не обнаружено (табл. 3).

Таблица 3

Результаты биохимического исследования крови до и после лечения ЛИПРАЗИДОМ

Применение ЛИПРАЗИДА не влияло на содержание К⁺ и Na⁺ в плазме крови. После курса терапии изменений уровня глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, холестерина и триглицеридов не выявлено.

Лечение ЛИПРАЗИДОМ не оказало существенного влияния на показатели общего анализа крови и мочи. Отмечена тенденция к увеличению суточного диуреза, что связано с умеренным мочегонным эффектом препарата.

Таким образом, результаты анализа показателей суточного мониторирования свидетельствуют о том, что при использовании ЛИПРАЗИДА надежно контролируется уровень АД в дневное и ночное время. Наряду со снижением абсолютных значений САД и ДАД при применении ЛИПРАЗИДА уменьшаются показатели и скорость повышения АД в утреннее время, ВАД, нормализуется циркадный ритм АД.

После однократного приема ЛИПРАЗИДА отмечен длительный антигипертензивный эффект, определяемый по величине коэффициента Т/Р. Остаточное антигипертензивное действие ЛИПРАЗИДА 10 составляет 69% от максимального САД и 67% — ДАД, что свидетельствует о способности препарата плавно и продолжительно снижать АД в течение суток.

Результаты исследования клинической эффективности ЛИПРАЗИДА у пациентов с гипертонической болезнью свидетельствуют о том, что препарат является эффективным антигипертензивным средством, хорошо переносится и оказывает положительное действие на клинические проявления заболевания.

Е.П. Свищенко, доктор медицинских наук, профессор
Л.В. Безродная, кандидат медицинских наук