Новая парадигма фармацевтической разработки, или Почему необходимо инвестировать в фармацевтическую науку

В 2011 г. Министерством здравоохранения Украины были приняты три нормативных документа (1, 2, 3), гармонизированных с руководствами ICH Q8, Q9 и Q10 (4, 5, 6, 7) которые устанавливают современные требования к фармацевтической разработке, управлению рисками для качества и фармацевтической системе качества. В частности были приняты Настанова 42-3.0:2011. — Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8); Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011. — Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9); Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011. — Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). В этих нормативных документах изложен новый концептуальный подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов, определено ее место в фармацевтической системе качества и показана неразрывная связь с серийным производством по правилам GMP.

Новая парадигма фармацевтической разработки, или Почему необходимо инвестировать в фармацевтическую наукуВ указанных нормативных документах отсутствует определение термина «фармацевтическая разработка». Основываясь на содержании этих документов, можно дать следующее определение: «Фармацевтическая разработка (pharmaceutical development) — это комплексные экспериментальные исследования, направленные на научное обоснование состава лекарственного препарата в данной лекарственной форме, производственного процесса и его контроля, выбора упаковочных материало­в, а также на изучение физико-химических, биологических и микробиологических свойств; эти исследования следует осуществлять в течение жизненного цикла продукции с целью создания качественного препарата, его регистрации и обеспечения качества при серийном производстве». Парадигма фармацевтической разработки, принятая в документах ICH Q8, Q9 и Q10, а также гармонизированных с ними вышеперечисленных нормативных документах МЗ Украины, предполагает существенное увеличение объема и уровня экспериментальных исследований, а также значительное повышение роли науки при создании лекарственных препаратов.

Цель настоящей статьи — рассмотреть в историческом контексте развитие понятия «фармацевтическая разработка» и оценить готовность научных организаций и предприятий Украин­ы к работе по новым требованиям.

Ранее в СССР и до настоящего времени в некоторых государствах СНГ методологический подход и требования к фармацевтической разработке не были стандартизованы в нормативных документах; в связи с этим при разработке лекарственных препаратов возникали серьезные риски для их качества.

В ЕС информация о фармацевтической разработке была впервые предусмотрена в структуре регистрационного досье в соответствии с Приложением к Директиве Совета ЕС 75/318/ЕС. В п. 4 части 2 раздела А было указано (8):

«4. Фармацевтическая разработка

4.1. Должно быть представлено обоснование выбора состава, составных веществ и первичной упаковки, а также объяснение роли вспомогательных веществ в готовом лекарственном препарате. Обоснование должно сопровождаться научными данными по фармацевтическим исследованиям. Следует указать избыток (лекарственного или вспомогательного вещества) с его обоснованием.

4.2. Для радиофармацевтических препаратов должно быть дополнительно приведено обоснование химической/радиохимической чистоты и его взаимосвязь с биораспределением».

Требования к фармацевтической разработке были изложены в руководстве 3AQ1a «Development pharmaceutics and process validation» («Фармацевтическая разработка и валидация процесса») (9), которое предполагало, что объектами разработки являются компоненты препарата (действующие и вспомогательные вещества), состав и упаковка. Требования к выбору состава регламентировались для жидких, мягких и твердых лекарственных форм. Выбор упаковки предполагал исследования, демонстрирующие целостность контейнера и укупорочного средства, а также возможное взаимодействие между препаратом и упаковкой: сорбцию первичной упаковкой, выделение компонентов упаковки в препарат, воспроизводимость дозы. Вместо научных данных о разработке производственного процесса требовались, при необходимости, данные о валидации процесса.

В дальнейшем руководство 3AQ1a было заменено нормативным документом CPMP/QWP/155/96 «Note for Guidance on Development Pharmaceutics» («Руководящие указания по фармацевтической разработке»), введенным в 1998 г. (10). В 2000 г. в ЕС было принято приложение к этому документу CPMP/QWP/054/98 «Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods. Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/98)» («Схема решений для выбора методов стерилизации. Приложение к руководящим указаниям по фармацевтической разработке (CPMP/QWP/155/98)» (11). В руководстве CPMP/QWP/155/96 обоснование производственного процесса рассматривают как часть фармацевтической разработки; были введены требования к разработке других лекарственных форм: трансдермальных пластырей, дозированных лекарственных препаратов для ингаляций под давлением, сухих порошков для ингаляций.

В 2002 г. был опубликован разработанный в рамках процесса ICH (этап 4) нормативный документ «Common Technical Document» (CTD) («Общий технический документ»), который регламентирует структуру регистрационного досье (12). В соответствии с CTD в модуле 3 «Качество» регистрационного досье предусмотрена следующая структура отчета о фармацевтической разработке:

3.2.Р.2. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА:

3.2.Р.2.1. Компоненты лекарственного препарата:

3.2.Р.2.1.1. Лекарственное вещество

3.2.Р.2.1.2. Вспомогательные вещества

3.2.Р.2.2. Лекарственный препарат:

3.2.Р.2.2.1. Разработка состава

3.2.Р.2.2.2. Избытки

3.2.Р.2.2.3. Физико-химические и биологические свойства

3.2.Р.2.3. Разработка производственного процесса

3.2.Р.2.4. Система контейнер/укупорочное средство

3.2.Р.2.5. Микробиологические свойства

3.2.Р.2.6. Совместимость

При фармацевтической разработке лекарственных препаратов и составлении раздела 3.2.Р.2 рекомендовалось пользоваться следующими руководствами:

  • CPMP/QWP/155/96 Note for Guidance on Development Pharmaceutics (10);
  • CPMP/QWP/054/98 Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods. Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/98) (11);
  • CPMP/BWP/328/97 Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products — Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) (13) ;
  • 3AQ9a Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Products;
  • CPMP/CVMP/QWP/115/95 Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicinal Products.

(Примечание: впоследствии руководства 3AQ9a и CPMP/CVMP/QWP/115/95 были пересмотрены и объединены в руководство CHMP/QWP/396951/06 Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Products («Вспомогательные вещества в досье заявки на получение торговой лицензии на лекарственные препараты»)) (14).

В Украине в 2004 г. было введено в действие Руководство 42-3.1:2004 «Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка», (15) гармонизированное с руководствами ЕС CPMP/QWP/155/96 и CPMP/QWP/054/98; при этом была принята структура отчета о фармацевтической разработке в соответствии с CTD. Кроме того, было введено Руководство 42-3.6:2004 «Лекарственные средства. Вспомогательные вещества» (16), гармонизированное с руководствами ЕС 3AQ9a и CPMP/CVMP/QWP/115/95.

В рамках процесса ICH были разработаны 2 части руководства по фармацевтической разработке (4, 5):

  • Part I. — ICH Topic Q 8 (R 2) «Pharmaceutical Development» («Фармацевтическая разработка»), принятая в ЕС как документ EMEA/СHМР/167068/2004 «Note for Guidance on Pharmaceutical Development» («Руководящие указания по фармацевтической разработке»);
  • Part II. — ICH Topic Q 8 Annex Pharmaceutical Development (Приложение к фармацевтической разработке), которая была принята в ЕС как документ EMEA/СHМР/167068/2004 «Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development» («Дополнение к руководящим указаниям по фармацевтической разработке»).

Таким образом, общий методологический подход к фармацевтической разработке, принятый в настоящее время в мире, стандартизован в Руководстве ICH Q8 (4, 5) и гармонизированном с ним Руководстве СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) (1). Этот подход дополнен и конкретизирован в специальных руководствах по качеству, например, в руководстве по препаратам с модифицированным высвобождением (А – оральные лекарственные формы, В – трансдермальные лекарственные формы), (17) руководстве по фармацевтическому качеству ингаляционных и назальных препаратов (18), руководстве по качеству растительных лекарственных препаратов (19), руководстве по пластиковым материалам для первичной упаковки (24) и других руководствах.

Отчет о фармацевтической разработке является частью регистрационного досье, поэтому его структурные элементы, предусмотренные в части I руководства ICH Q8 «Pharmaceutical Development», соответствуют структуре раздела 3.2.Р.2 «Pharmaceutical Development» модуля 3 регистрационного досье в формате CTD. В настоящее время без отчета о фармацевтической разработке лекарственный препарат невозможно зарегистрировать ни в одной цивилизованной стране, включая Украину.

Цель фармацевтической разработки — создать препарат соответствующего качества и обос­новать процесс его производства, чтобы постоян­но выпускать продукцию с заданными функциональными характеристиками. В соответствии с руководством ICH Q8 качество не может быть полностью проверено в препаратах; качество необходимо заложить при разработке и обеспечить при производстве (1, 4).

Под термином «качество» (quality) понимают «соответствие каждого лекарственного вещества или лекарственного препарата своему назначению. Этот термин включает также такие понятия, как подлинность, сила действия и чистота» (1, 4, 20, 21). Перед началом фармацевтической разработки должен быть определен целевой профиль качества препарата (quality target product profile — QTPP), под которым понимают предварительный набор показателей качества лекарственного препарата, который в идеале должен быть достигнут для гарантии желаемого качества с учетом без­опасности и эффективности этого лекарственного препарата.

Поскольку от фармацевтической разработки зависит не только качество, но и обеспечение качества, Руководство ICH Q8 связано с системой нормативных документов, регламентирующих производство лекарственных препаратов, в частности с Руководством по GMP. В разделе «Управление качеством» (п. 1.1.i) Руководства по GMP указано, что система обеспечения качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать, что лекарственные препараты разработаны и исследованы с учетом требований надлежащей производственной практики (22, 23). То есть, правильная разработка является важнейшим условием для обеспечения качества лекарственных препаратов при их производстве. Примером может служить получение исходных данных для сопутствующей валидации процессов  (22, 23) и управления рисками для качества при серийном производстве (2, 6). Если на этапе разработки качество не заложено, то обеспечивать его при производстве бессмысленно.

В 2011 г. в руководства по GMP EC и Украины (22, 23) введена часть III, в которую в том числе включены руководства по управлению рисками для качества (2, 6) и фармацевтической системе качества (3, 7). Фармацевтическая система качества предназначена для полного жизненного цикла препарата и объединяет его фазы, связанные как с разработкой препарата, так и с его производством по правилам GMP. Руководство ICH Q10 выделяет 4 основных этапа жизненного цикла препарата (3, 7):

1. Фармацевтическая разработка.

2. Перенос (трансфер) технологии.

3. Промышленное производство.

4. Прекращение производства.

Таким образом, фармацевтическая разработка предшествует серийному производству с соблюдением правил GMP и необходима для функционирования фармацевтической системы качества. Сведения о научной разработке подают впервые в составе регистрационного досье при регистрации препарата, а затем актуализируют по мере получения новых знаний на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата. То есть, важно понимать, что исследования по фармацевтической разработке следует продолжать и после регистрации препарата.

Фармацевтическую разработку и серийное производство объединяет также руководство по управлению рисками для качества (2, 6), которое распространяется на фазы жизненного цикла, связанные как с разработкой, так и с производством по стандартам GMP. Планирование экспериментальных исследований по фармацевтической разработке следует осуществлять с учетом оценки возможных рисков для качества, для чего используют разные инструменты, например, диаграммы Ишикавы и др (1, 2, 5, 6). Если на этапе разработки не получены всесторонние научные экспериментальные данные с учетом потенциальных рисков для качества и не проведена их оценка, то отсутствуют научные основы для обеспечения качества, и при серийном производстве будут возникать проблемы.

Информация и знания, полученные в ходе фармацевтической разработки, являются основой не только для управления рисками для качества, но также для установления пространства проектных параметров, спецификаций и производственного контроля.

Фармацевтическая разработка требует много­факторных научных исследований во взаимосвязи друг с другом. Одна из ее задач — определение пространства проектных параметров (design space) — многофакторной комбинации и взаимодействия входящих переменных (например характеристик материала), а также параметров процесса, при которых доказано обес­печение качества. Работа в рамках пространства проектных параметров не считается изменением. Выход за пространство проектных парамет­ров рассматривается как изменение и, как правило, является началом регуляторного процесса утверждения изменений после регистрации. Пространство проектных параметров предлагает заявитель; оно является объектом оценки и утверждения со стороны регуляторных органов.

Заявитель должен уделить внимание тем этапам фармацевтической разработки, которые могут расширить знания о функциональных характеристиках препарата в широком диапазоне свойств материалов, режимов обработки и параметров процесса. Такая дополнительная информация предоставляет возможность доказать глубокое понимание свойств материалов, производственных процессов и их контроля. Это научное понимание облегчает установление расширенного пространства проектных параметров. Примеры представления пространства проектных параметров приведены в приложении 2 к Руководству ICH Q8 (1, 5).

В разделе регистрационного досье «Фармацевтическая разработка» должно быть показано, что выбранный вид лекарственной формы и предложенный состав соответствуют предполагаемому назначению. Как минимум, должны быть определены те показатели качества лекарственных и вспомогательных веществ, первичной упаковки, а также параметры производственных процессов, которые являются критическими для качества препарата, а также должна быть обоснована стратегия контроля.

Критический показатель качества (critical quality attribute — CQA) — это физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения необходимого качества продукции должны находиться в соответствующих пределах, соответствующем диапазоне или иметь соответствующее распределение.

Критический параметр процесса (critical process parameter — CPP) — это параметр процесса, вариабельность которого может повлиять на критический показатель качества, и который вследствие этого должен быть объектом мониторинга и контроля, чтобы обеспечить необходимое качество полученной в результате процесса продукции.

Критическими являются те показатели и параметры, для которых выход за установленные пределы приводит к сбоям в технологическом процессе или получению продукции, не соответствующей спецификациям либо другим критериям приемлемости.

Критические характеристики состава и параметры процесса, как правило, определяют посредством оценки степени, с которой их изменения могут повлиять на качество препарата. Это требует проведения в ходе фармацевтической разработки так называемых провокационных исследований для получения ситуации «наихудший случай», что дает возможность расширить знания о функциональных характеристиках препарата в широком диапазоне свойств материалов, режимов обработки и параметров процесса, а затем управлять рисками для качества.

Критические показатели и параметры требуют соответствующей стратегии контроля (control strategy), под которой понимают запланированный комплекс контрольных мероприятий, базирующийся на понимании продукции и процесса. Этот комплекс может включать контроль парамет­ров и характеристик, связанных с действующим веществом, материалами и компонентами для лекарственного средства, условия­ми функционирования помещений и оборудования, контроль в процессе производства, спецификации на готовую продукцию, а также связанные с этим методы и частоту мониторинга и контроля. Стратегия контроля обеспечивает функцио­нальные характеристики процесса и качество продукции.

Стратегия контроля может предполагать испытания при выпуске в реальном времени (real time release testing), которые позволяют оценить и гарантировать качество в ходе процесса производства и/или готовой продукции на основании данных относительно процесса, включающих, как правило, обоснованную комбинацию определенных характеристик материалов и контролей параметров процесса.

В 2009 г. была введена часть II руководства ICH Q8 (1, 5), в соответствии с которой подходы к фармацевтической разработке могут варьировать от препарата к препарату и от компании к компании, однако можно выделить:

  • минимальный (эмпирический) подход, который должен все равно формально охватывать 6 элементов, указанных в части I руководства ICH Q8;
  • углубленный (более систематизированный) подход, базирующийся на принципе «quality by design» (QbD) («качество путем разработки»); и
  • комбинацию этих подходов.

Принцип QbD предусматривает системный подход к разработке, который основываетс­я на получении надежных научных данных и управлении рисками для качества. При таком подходе разработку начинают с предварительного определения целей, и уделяют особое внимание пониманию продукции и процесса, а также контролю процесса.

Принятие подхода QbD обеспечивает постоянно­е производство препарата с прогнозируемым и предопределенным качеством при снижении рисков для качества и установлении более совершенных критериев приемлемости (соответствия). Центральными в подходе QbD являются экспериментальные исследования. При этом стратегия эксперимента включает фазы скрининга, определения параметров (количественной оценки эффектов переменных и их взаимодействия друг с другом) и оптимизации (в том числе изучения устойчивости). Важнейшее значение приобретают аналитическое сопровождение экспериментов и оценка аналитических методик, необходимых для контроля процесса и продукции.

При подходе QbD элементы фармацевтической разработки включают определение целевого профиля качества препарата; установление критических показателей качества; общую оценку рисков, выражающуюся во взаимосвязи характеристик материалов и параметров процесса с критическими показателями качества лекарственного препарата; установление пространства проектных параметров; разработку стратегии контроля; управление жизненным циклом препарата и постоянное улучшение, под которым понимается повышение способности выполнять требования.

В настоящее время новая парадигма для фармацевтической науки и промышленности, заложенная в руководствах ICH Q8, Q9 и Q10, продолжает развиваться; она будет служить руководством для компаний в отношении того, как принять принципы QbD для достижения наилучших стандартов качества. Принятие принципов QbD означает признание концепции «Качество не может быть проверено на продукции, оно должно быть заложено при разработке». Несмотря на то что регуляторные органы ЕС и США только начали осуществление QbD-программ, принятие этого подхода целесообразно для фармацевтических предприятий и в конечном итоге должно приносить им экономические выгоды.

Таким образом, руководство ICH Q8 требует на этапе фармацевтической разработки проведения комплексных экспериментальных исследований, характеризующихся большим объемом и высоким научным уровнем, в связи с чем роль науки при создании лекарственных препаратов должна значительно повыситься.

Поскольку внедрение GMP в Украине проходит достаточно успешно, целесообразно рассмотреть состояние фармацевтической науки, в сферу которой входит разработка лекарственных препаратов. При этом в основном можно выделить:

  • отраслевую фармацевтическую науку;
  • университетскую науку в высших учебных заведениях, главным образом фармацевтического и медицинского профиля;
  • академическую науку в организациях НАН Украины и НАМН Украины;
  • научные исследования, осуществляемые производителями лекарственных препаратов на предприятиях.

Для фармацевтической разработки лекарственных препаратов на современном уровне необходима система, включающая несколько составляющих:

  • общий методологический подход к фармацевтической разработке, дополненный специальными подходами к разработке препаратов в определенных лекарственных формах, а также нормативными требованиями к методам исследований, качеству сырья, материалов, лекарственных форм и препаратов;
  • наличие специализированных структурных подразделений для проведения разнообразных исследований: физико-химических, технологических, аналитических, микробиологических, фармакологических, фармакокинетических, токсикологических и др.; некоторые из них требуется проводить по правилам GLP;
  • наличие квалифицированного персонала, обладающего знаниями и опытом работы, необходимыми для планирования научно-исследовательских работ, руководства разработкой, координирования экспериментальных исследований, выполнения необходимых экспериментов, обобщения результатов, составления регистрационны­х досье и проведения их экспертизы; желательно наличие научных школ по направлениям;
  • наличие современных технических средств (помещений и оборудования) для проведения специализированных экспериментальных работ; при этом кроме лабораторных и аналитических приборов необходимо опытное технологическое оборудование, моделирующее промышленное оборудование и позволяющее в дальнейшем осуществить перенос (трансфер) технологии и масштабирование процесса. Для разработки препаратов, оказывающих очень сильное физиологическое или специфическое токсикологическое действие, разработчикам необходимо иметь отдельные технические средства, изолированные системы и т.д.

Современный методологический подход к фармацевтической разработке официально принят МЗ Украины (1–3), утверждены некоторые руководства по качеству, руководства по GMP, GDP, GLP, GCP и др. (25), современные требования к качеству и методам исследований изложены в Государственной Фармакопее Украины, гармонизированной с Европейской Фармакопеей. В Государственной службе Украины по лекарственным средствам имеется проект Концепции Государственной целевой программы по разработке и внедрению системы стандартизации обращения фармацевтической и медицинской продукции, определяющий стратегию развития отраслевой стандартизации. Что же касается других составляющих, необходимых для осуществления фармацевтической разработки на современном уровне, то положение дел с ними не вполне благополучно. Попытаемся проанализировать причины, по которым украинская фармацевтическая наука, занимавшая передовые позиции в СССР, оказалась в неблагоприятной ситуации относительно новой парадигмы фармацевтической разработки лекарственных препаратов.

В первые годы независимости Украины научные учреждения и фармацевтические предприя­тия были государственной собственностью, в связи с чем государство финансировало программы по разработке и внедрению лекарственных средств, а также по стандартизации (разработке отраслевых нормативных документов). В дальнейшем все фармацевтические предприя­тия были приватизированы, а все научные учреждения остались государственными. Аппарату МЗ Украины стало нецелесообразно финансировать работы по созданию лекарственных препаратов для частных предприятий.

Можно рассмотреть реальную жизненную ситуацию отраслевой научной организации на примере Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС) МЗ Украины, результатом работы которого является создание лекарственных препаратов (генериков и оригинальных препаратов). ГНЦЛС был лишен базового финансирования, а затем и государственных заказов. Основным источником существования ГНЦЛС стали договорные работы с фармацевтическими предприятиями. Далее ГНЦЛС был переведен в статус государственного предприятия (ГП), которое на законодательном уровне не имеет права на бюджетное финансирование и любую финансовую или материальную помощь со стороны государства для оплаты коммунальных услуг, текущего и капитального ремонта, а также технического переоснащения, необходимого для работы в соответствии с новыми стандартами.

В дальнейшем ГП «ГНЦЛС» был переподчинен Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств, которая в соответствии с международными стандартами не могла привлечь организацию-разработчика к деятельности по экспертизе, инспектированию и официальному контролю качества, то есть не могла обеспечить его сотрудников работой. Сотрудники ГП «ГНЦЛС» и его научная деятельность оказались в полной зависимости от договорных работ с заводами. Перебои с договорами означали задержку заработной платы, а также проблемы с оплатой налогов и коммунальных услуг, что влекло за собой штрафы и начисление пени. Большие налоги, которые приходилось платить научной организации, находящейся в статусе ГП, не позволяли провести соответствующий ремонт и модернизацию парка оборудования. Государство (в лице МЗ Украины и затем Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств) по закону не могло оказать финансовую помощь, а частным заводам не было никакого смысла вкладывать финансовые средства в развитие ГП.

Из организации, находящейся в социальном разломе между государством и частными предприятиями, начался отток кадров, что привело к закрытию ряда лабораторий и научных направлений. В тяжелой борьбе за выживание удалось сохранить и поддержать на надлежащем уровне технолого-аналитическую лабораторию мягких и жидких лекарственных средств и аэрозолей, а также лаборатории микробиологических исследований, общей фармакологии, лекарственной и промышленной токсикологии.

Такая политика в отношении организации, разрабатывающей лекарственные средства, не учитывает особенностей производимой ею продукции и условий разработки этой продукции. Этими особенностями являются:

– высокая наукоемкость продукции, требующая современного и разнообразного технического оснащения, а также наличия очень квалифицированного и опытного персонала, для подготовки которого необходимо длительное время;

– большая длительность разработки и исследований;

– однократное (фиксированное) получение научным предприятием денег за продолжительную и наукоемкую разработку, в то время как его продукция при серийном производстве позволяет заводам многократно и постоянно получать прибыль и платить налоги государству.

В мире в связи с этими особенностями в науку вкладывают финансовые средства, а возвращают их в многократном объеме при промышленном производстве и реализации лекарственных средств, конечным потребителем которых является потребитель. То есть, экономическая и социальная значимость научной продукции в масштабах государства определяется не ее рыночной стоимостью, а стоимостью и социальной значимостью лекарственных средств, серийно выпус­каемых заводами. В Украине получилось иначе: «наука» вынуждена работать на основе самоокупаемости. При этом она отчуждена от тех доходов, которые получает промышленность при производстве разработанной ею продукции. Выживание и тем более развитие эффективной науки в таких условиях невозможно.

Наверное, судьба ГП «ГНЦЛС» не казалась бы столь трагичной, если бы упадок этой научной организации сопровождался развитием университетской и академической науки в направлении фармацевтической разработки. Университеты и академические институты получают определенное бюджетное финансирование и гранты на проведение научных исследований. Следует отметить, что отдельные научные исследования проводятся в них на высоком уровне, однако их результатами являются научные отчеты, опубликованные статьи (с указанием индекса цитирования) и монографии, полученные патенты, защищенные кандидатские и докторские диссертации, но не регистрационные досье и не внедрение препаратов в серийное производство и медицинскую практику. НАН Украины и НАМН Украины выполняют исследования, главным образом, в рамках определенных научных направлений, специфических для каждого учреждения, тогда как фармацевтическая разработка лекарственных препаратов требует привлечения результатов фундаментальных исследований разных научных направлений и вполне конкретных прикладных исследований, которыми не занимаются в академических организациях.

Государственное финансирование фармацевтической разработки для частных промышленных предприятий в Украине невозможно, поскольку не выработаны механизмы взаимодействия между МЗ Украины, научным учреждением и производителем. Разрыв между университетской наукой и фармацевтической промышленностью очевиден. Его подтверждают авторефераты диссертаций, в которых все чаще можно наблюдать противоречие между актуальностью работы, связанной с тяжелым течением болезней, высокой заболеваемостью и летальностью, и практической значимостью диссертации, которая заключается только во внедрении результатов исследований в учебный процесс.

Из этого правила имеются исключения, например, субстанция тиотриазолина, синтезированная в Запорожском государственном медицинском университете под руководством профессора И.А. Мазура, и лекарственные препараты тиотриазолина внедрены в производство. В Нацио­нальном фармацевтическом университете, который возглавляет член-корреспондент НАН Украины, профессор В.П. Черных, под руководством профессора А.И. Тихонова разработан ряд препаратов на основе продуктов пчеловодства, которые серийно производятся промышленностью; под руководством профессора С.М. Дроговоз на высоком научном уровне проводятся доклинические фармакологические исследования; под руководством профессора И.А. Зупанца на современном уровне осуществляются исследования по биодоступности и биоэквивалентности. Можно привести и другие примеры. Следует подчеркнуть, что конкретное практическое значение приобретают результаты только тех исследований, которые выполняются по заказам украинских предприятий и зарубежных фирм. В основном же университетская наука стала работать на подготовку кадров, имеющих ученую степень. Ее роль как производительной силы, обеспечивающе­й фармацевтическую промышленность научной продукцией, свелась к минимуму. Кроме того, лекарственные препараты являются очень наукоемкой продукцией, требующей современного технического оснащения и соответствующей инфраструктуры исследовательских лабораторий, а также наличия персонала с соответствующим мышлением и опытом работы. В связи с этим университетская наука не в полной мере оказалась готовой к проведению комплексных научно-исследовательских работ именно по фармацевтической разработке.

Что касается заводской науки, то у нее есть определенная возможность для развития, поскольку предприятия могут приобретать технические средства, необходимые для фармацевтической разработки. В настоящее время некоторые ведущие предприятия самостоятельно решают проблемы разработки таблетированных и инъекционны­х лекарственных препаратов, где преобладают фармако-технологические испытания in vitro и аналитические исследования, а также научно-исследовательские работы по масштабированию процессов. Однако недостатком научных исследований на промышленных предприятиях является отсутствие научных школ и необходимого комплекса лабораторий, что не позволяет проводить как фундаментальные исследования, так и скрининг с привлечением фармакологических, фармакокинетических, токсикокинетических и микробиологических исследований. Создание научно-исследовательских институтов при украинских предприятиях пока не предполагается, и в настоящее время заводы самостоятельно могут выполнять только ограниченный объем научных исследований. Превалирование роли маркетинговых служб при принятии решений относительно разработки заводами тех или иных препаратов без фундаментальной научной проработки проблемы часто приводит к серьезным ошибкам, чему имеется немало примеров.

Таким образом, фармацевтическая наука Украины как производственная сила по разработке лекарственных препаратов находится в состоянии глубокого кризиса. В настоящее время в нашей стране фактически отсутствуют социальные условия для развития фармацевтической науки, способной на современном уровне выполнять фармацевтическую разработку лекарственных препаратов, поскольку отсутствует заинтересованность аппарата МЗ Украины в ее результативности, а промышленности — в развитии научных организаций государственного сектора. Объединению отраслевой, университетской и академической науки, которое могло бы повысить эффективность и практическую значимость научно-исследовательских работ, препятствует различное ведомственное подчинение. Такое положение отечественной фармацевтической науки вступает в противоречие с техническим уровнем развития фармацевтической промышленности и необходимостью обязательного соблюдения правил GMP.

Еще в 2003 г. в решении Международной научно-практической конференции «Медицинская промышленность и национальная безопасность государств» было показано, что главной стратегией национальной политики государств в сфере обращения лекарственных средств и медицинской техники должно быть обеспечение доступа к ним всех слоев населения. Доступность лекарственных средств, производимых отечественными предприятиями, оказывается гораздо больше, чем доступность импортируемых лекарств. Неблагоприятные тенденции, не соответствующие стратегическим интересам государств в этой области, в определенной степени представляют угрозу их национальной безопасности. Развитие отечественной фармацевтической науки и промышленности при этом должно приобретать для государства стратегическое значение.

Исходя из вышеизложенного, очевидно, что в интересах украинского народа, который является конечным потребителем лекарственных средств, необходимо найти эффективные механизмы взаимодействия между государственными структурами, фармацевтической промышленностью и научными организациями, а также пути преодоления ведомственной разобщенности, отвечающие стратегии государства в сфере обращения лекарственных средств и способствующи­е развитию отечественной фармацевтической наук­и. Могут ли такие условия быть результатом доброй воли государства и промышленности? При каких обстоятельствах люди, управляющие государством, будут заинтересованы в повышении наукоемкости отечественных лекарственных средств и преодолении ведомственной разобщенности? Хотелось бы по этому поводу услышать мнение других сторон. Целесообразно этот вопрос после публичного обсуждения вынести на коллегию МЗ Украины и сделать практические шаги к выводу отечественной фармацевтической науки из кризиса. Одним из таких первых шагов, необходимых для сохранения отраслевой фармацевтической науки, должен быть перевод ГП «ГНЦЛС» в статус «государственного учреждения» (ГУ) и его поддержка со стороны государства.

В древнем мире искусство составлять лекарственные прописи ценилось наряду с умением управлять государством и одерживать военные победы. Начиная с М.В. Ломоносова, известно, что для работы промышленности необходима научная база. Уважение к науке, предполагающее ответственность за ее функционирование и развитие, является в настоящее время неотъемлемой чертой цивилизованного общества. Хочется верить, что в Украине будет проявлена добрая воля, будут выработаны правильные решения и найдены возможности для развития эффективной фармацевтической науки, которая необходима для разработки лекарственных средств, а значит – для здоровья украинского народа.

Николай Ляпунов, Елена Безуглая

ЛИТЕРАТУРА

1. Настанова 42-3.0:2011. – Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников та ін. – Київ, МОЗ України, 2011. – 42 с.

2. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011. – Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9) / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. – Київ, МОЗ України, 2011. – 30 с.

3. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011. – Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10) / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. – Київ, МОЗ України, 2011. – 30 с.

4. ICH Topic Q 8 (R 2). – PartI.– Pharmaceutical Development

(EMEA/СHМР/167068/2004 Note for Guidance on Pharmaceutical Development)

5. ICH Topic Q 8. – Part II. – Annex Pharmaceutical Development

(EMEA/СHМР/167068/2004 Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development)

6. ICH Topic Q 9. – Quality Risk Management

7. ICH Topic Q10. – Pharmaceutical Quality System

8. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: МОРИОН, 1999. – 896 с.

9. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: МОРИОН, 2001. – 472 с.

10. CPMP/QWP/155/96. – Note for Guidance on Development Pharmaceutics, 1998.

11. CPMP/QWP/054/98. – Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods. Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/98), 2000.

 12. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / Под ред. А.В. Стефанова и др.; Авт.-сост.: В.А. Усенко, Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая и др. – К.: МОРИОН, 2002. – 256 с.

13. CPMP/BWP/328/97. –  Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products – Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96).

14. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. – Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product, 2007.

15. Настанова 42-3.1:2004. – Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка / М. Ляпунов, В. Георгіївський, О. Безугла та ін. – Київ, МОЗ України, 2004. – 16 с.

16. Настанова 42-3.6:2004. – Настанови з якості. Лікарські засоби. Допоміжні речовини / М. Ляпунов, В. Георгіївський, О. Безугла та ін. – Київ, МОЗ України, 2004. – 12 с.

17. СPMP/QWP/604/96. – Note for Guidance on Quality of Modified Release Рroducts: A: Oral Dosage Forms. B: Transdermal Dosage Forms. Section 1 (Quality).

18. EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 corr. – Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products.

19. CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00). – Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products.

20. СРМР/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A). – Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances.

21. Настанова 42-3.2:2004. – Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності / В. Георгієвський, М. Ляпунов, О. Безугла та ін. – Київ, МОЗ України, 2004. – 38 с.

22. EudraLex. – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

23. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. – Лікарські засоби. Належна виробнича практика / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. // Стандартизація фармацевтичної продукції. – Київ, МОЗ України, 2010. – С. 241-472.

24. CPMP/QWP/4359/03 – EMEA/СVМР/205/04. – Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials.

25. Нормативні документи МОЗ України. Стандартизація фармацевтичної продукції. – Київ, МОЗ України, 2012. – 728 с.

 

Интересная информация для Вас:

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи