Біофармацевтичний кластер при створенні ліків. Частина друга. Два етапи розвитку біофармації

Як зазначалося в попередній публікації, термін «біофармація» був уведений у 1961 р. голов­ним чином завдяки працям американських учених J. Levi i J. Wagner (США), присвяченим встановленню явища терапевтичної нееквівалентності ліків, які повністю відповідали вимогам фармакопеї та іншим специфікаціям, мали однакові активні компоненти, тотожні фармацевтичні форми, але відрізнялися методами виготовлення або використаними допоміжними речовинами. Пояснити терапевтичну нееквівалентність таких ліків було неможливо без застосування нової техніки, чутливих біофармацевтичних методів дослід­ження та формування нового фармацевтичного мислення.

Така можливість з’явилася лише в середині ХХ ст., а новий погляд на зазначену проблему був сформульований згодом у вигляді біофармацевтичної концепції, що ґрунтувалася на підставі результатів низки досліджень, які переконливо демонстрували вплив змінних фармацевтичних і біологічних чинників на прояв терапевтичної (лікувальної) ефективності ліків. Згідно з концепцією до змінних фармацевтичних чинників відносять: хімічний та фізичний стан активних інгредієнтів, природу та кількість допоміжних речовин, вид фармацевтичної форми та шляхи введення ліків, технологічні операції, які обов’язково враховуються при формуванні складу (етап фармацевтичного розроблення) та виробництві ліків.

У зв’язку з тим, що на терапевтичну ефективність суттєво впливають змінні біологічні (фізіологічні, біохімічні) чинники, біофармація також приділяє увагу їх вивченню, використовуючи тест біодоступності. Отже, визначення біо­фармації на першому етапі її розвитку можна сформулювати так: наука, предметом дослідження якої є вивчення впливу широкої низки перемінних (фармацевтичних і біологічних) чинників на взаємодію ліків та організму. Основною метою біофармації є отримання сталої дії, максимальне підвищення ефективності і зменшення до мінімуму небажаної дії ліків на організм.

Швидкому розвитку біологічної фармації та формуванню нового мислення науковців сприя­ли численні міжнародні симпозіуми з біо­фармації та фармакокінетики (Чехословаччина, 1970, 1974, 1978 та 1982 р.), які регулярно відбувалися завдяки організаційним здібностям словацького вченого L. Zathurecky, а також завдяки регіональним науковим кворумам, присвяченим цій проблемі.

Вплив фармацевтичних і біологічних змінних чинників на ступінь ефективності ліків можна простежити за типовою фармакокінетичною схемою:

кількість активної речовини в препараті

↓

вивільнення та кількість речовини в місці всмоктування

↓

усмоктування, біотрансформація та кількість активної речовини в кров’яному руслі й тканинах

↓

екскреція активної речовини (метаболітів) з організму

Перш ніж настане процес усмоктування активної речовини, вона має вивільнитися із фармацевтичної системи (таблетки, супозиторія, мазі), продифундувати до поверхні всмоктування. Сам процес абсорбції також є дифузійним і залежить від багатьох чинників: кількості, властивостей та фізичного стану активної речовини, загального складу та властивостей фармацевтичної системи, а також технологічних чинників і фізіологічного стану поверхні всмоктування.

Отже, ефективність ліків може бути визначеною лише при старанному вивченні як фармацевтичних, так і біологічних змінних чинників, кожний з яких зумовлює домінуючий вплив на окремих етапах «життя» фармацевтичного препарату, починаючи зі створення та виробництва і закінчуючи раціональним використанням, включаючи можливість його взаємодії з екзогенними, ендогенними складовими та елементами організму.

Найбільш впливовими фармацевтичними чинниками є проста хімічна модифікація, поліморфізм, дисперсність, оптичні електрофізичні властивості субстанції. Прикладом впливу простої хімічної модифікації може бути використання під час виробництва ліків активних речовин у вигляді кислот, лугів, солей, етерів тощо, у структурі яких не змінюється відповідальна за фармакологічну дію частина молекули. Наприклад, еритроміцин і його ефір — пропіонат еритроміцину, кодеїн або кодеїн фосфат, натрієва чи калієва сіль бензилпеніциліну, аскорбінова кислота або аскорбінат натрію тощо. До речі, аскорбінова кислота й її натрієва сіль зберігають основну функцію вітаміну С, але аскорбінат натрію має властивість більше змінювати електролітний баланс організму та пригнічувати функцію інсулярного апарату у хворих на цукровий діабет і є небажаним. Отже, з точки зору біофармації вивчення простої хімічної модифікації активної речовини дозволяє підвищити ефективність фармакотерапії, покращати її фармакокінетичні та фармакоекономічні показники.

Явище поліморфізму (здатність активних речовин утворювати декілька кристалічних модифікацій, ідентичних у хімічному відношенні, але різних за кристалічною структурою та фізичними властивостями), має широке розповсюдження серед багатьох органічних речовин, особливо серед антибіотиків, гормонів, сульфаніламідів, похідних барбітурової та саліцилової кислот та ін. Так, рибофлавін та норсульфазол мають по 2, кортизон ацетат — 5, ацетилсаліцилова кислота — 6 поліморфних форм, які мають різну розчинність, стійкість до окиснення та деструктивних процесів. Відмінність активних речовин за фізичними властивостями впливає, у свою чергу, на швидкість і ступінь їх абсорбції, а також на стабільність ліків.

Дисперсність активних речовин, особливо мікронізованих, може впливати на швидкість їх розчинення, всмоктування, на ступінь прояву активності та токсичності. Тому під час виробництва ліків у кожному конкретному випадку вихідна субстанція подрібнюється до такого ступеня, за якого забезпечується оптимальна лікувальна та мінімальна небажана побічна дія ліків. Наприклад, кальциферол здатний усмоктуватися й виявляти лікувальну дію тільки тоді, коли розмір його частинок менше 10 мкм, тоді як зменшення частинок еритроміцину призводить до зниження його протимікробної активності, а мікронізована форма порошку сульфаніламіду помітно збільшує небажану нефротоксичну дію.

На прояв терапевтичної активності фармацевтичного препарату впливають також оптичні та інші властивості активної речовини. Прикладом цього можуть бути синтоміцетин і левоміцетин, які ідентичні в хімічному відношенні, що підтвердить хімічний аналіз, але мають різну за силою ефективність, а l-ізомер пропіладре­наліну виявляє у 800 разів вищий бронхорозширювальний ефект, ніж його d-ізомер. Фармакологічна активність препарату визначається не тільки будовою, розміром (масою) та кількістю активної субстанції, але й іншими її властивостями. Так, при всмоктуванні через ліпідний бар’єр впливає ступінь іонізації, коефіцієнт розподілу речовини тощо.

Проте найбільш помітний вплив на ефективність ліків виявляють допоміжні речовини. Допоміжні речовини — це велика умовна група компонентів, що входять до складу фармацевтичних препаратів (за винятком активної речовини), які, у свою чергу, визначаються метою їх використання у виробництві ліків: створення певної фармацевтичної форми чи терапевтичної системи, надання їм певних властивостей (терміну придатності, дії, консистенції тощо) або з метою оптимізації технологічних процесів (створення оболонки, покриття та ін.). Наукове обґрунтування раціонального використання допоміжних речовин має значення під час розроб­лення складу будь-яких ліків, наприклад, з метою їх виробництва, пролонгування дії, стабільності тощо. Як своєрідний компонент ліків вони постійно контактують з активними речовинами і, залежно від певних умов, можуть нерідко зумовлювати причину терапевтичної нееквівалентності, фармакокінетику та інші властивості (технологічні, споживчі, економічні) характеристики фармацевтичних препаратів.

Біофармацевтичні дослідження висвітлили також медичну значимість виду фармацевтичної форми як основного «реалізатора» фармакотерапевтичного ефекту ліків, оптимальні умови для вивільнення та подальшого всмоктування активної речовини, оптимальну її дію, точність дозування, зовнішній вигляд, а також зручність зберігання, застосування фармацевтичного препарату та ін. Відомі випадки, коли тільки оптимальний вид фармацевтичної форми дозволяє забезпечити бажаний результат та уникнути небажаної побічної дії ліків.

Біофармація вимагає також теоретичного обґрунтування технологічних (виробничих) процесів (ступінь чистоти, подрібнення, розчинення активної речовини, температурний режим, умови грануляції, таблетування маси тощо) під час виробництва ліків, оскільки вони можуть суттєво впливати на їх якість. Так, наприклад, покриття таблеток чи гранул оболонками дозволяє уникнути подразливої дії ліків на слизову оболонку, захистити їх від деструктивного впливу різних чинників зовнішнього середовища або локалізувати місце дії, створити більш високу концентрацію в шлунку або кишечнику, що має певне значення при фармакотерапії.

Біофармацевтична концепція без змін проіснувала майже 20 років і сприяла розвитку різних наукових біологічних напрямків, суттєво збагатила виробництво ліків новими теоретичними положеннями та ідеями, що дозволило отримувати таку фармацевтичну продукцію, яка за якістю відповідає вимогам фармакотерапії сьогодення.

Біофармація 90-х років ХХ ст. значно розширила можливості виробництва фармацевтичної продукції за рахунок використання широкого арсеналу біологічних об’єктів і величезного потенціалу біотехнологій фармацевтичної промисловості. Як біологічні об’єкти починають використовувати мікроорганізми, клітини та тканини людей, тварин, рослин, комах, гібридомні клітини, дріжджі, генно-інженерні штами мікроорганізмів, моноклональні антитіла, ДНК, РНК та інші, а як технологічні процеси — культивування, ферментацію, біотрансформацію, екстракцію, селекцію, клітинну та генну інженерію.

Формування нового напряму, або другого періоду розвитку біологічної фармації одночасно з розвитком біологічних технологій розпочалося в кінці ХХ ст., що підтверджується основними знаменними етапами їх розвитку.

• У 1980 р. стартує перше комерційне виробництво рекомбінантного людського інсуліну.
• У 1982 р. розроблена рекомбінантна ДНК-вакцина для тварин.
• У 1983 р. була проведена полімеразна ланцюгова реакція, що стала початковою методикою медичної ДНК-діагностики, яка дозволяла визначати всі хвороби та їх збудників.
• У 1986 р. побачив світ перший біопрепарат інтерферон, що був з успіхом використаний для лікування раку.
• Важливою віхою в розвитку біотехнології став проект «Геном людини», в дослідженнях якого було використано 100 тисяч генів людської ДНК з метою розроблення основ генної терапії.
• У 1997 р. була клонована перша тварина (вів­ця Доллі).
• У 1999 р. культивовані людські стволові клітини в лабораторних умовах (почали використовуватися в медицині з 2003 р.).

Сьогодні біофармацію можна вважати найбільш успішним напрямком фармацевтичної промисловості. У біофармацію (біологічні технології) спрямовується найбільше інвестицій, що помітно збільшує номенклатуру біопрепаратів на світовому фармацевтичному ринку. Якщо у 2007 р. Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило 16 нових малих молекул і 2 біопрепарати, то в 2008 р. було схвалено 20 нових молекулярних одиниць і 4 нових біопрепарати.

На сьогодні асортимент біотехнологічних препаратів надзвичайно широкий. До них належать антибіотики, вітаміни, гормони, ферменти, ліпіди, полісахариди, амінокислоти, вакцини, цитокіни, імуностимулятори, імунодепресанти, імуномодулятори, пробіотики, інтерферони, інтерлейкіни та багато інших. Компанії все більше приділяють увагу розробкам у напрямку генетики з метою створення так званих малих молекул. Одним з перспективних напрямків є об’єкти на білковій основі, приріст яких можливий до 15% на рік. Найперспективнішими вважаються моноклональні антитіла. У 1998 р. питома вага препаратів біологічного походження на фармацевтичному ринку становила лише 5%, а вже у 2010 р. вона налічувала 12%. На майбутнє обсяг збільшення реалізації біопрепаратів планується на рівні 14%, тоді як звичайних фармацевтичних препаратів — лише на 5,4%.

Для розроблення нового біопрепарату компанії витрачають у середньому близько 10–15 років та понад 1 млрд дол. США. Слід нагадати про дуже складний процес тестування безпеки та ефективності біопрепаратів, які проходять той самий шлях лабораторних і клінічних досліджень та дозвільних процедур. Під час реєстрації враховуються їх біологічні властивості: реактогенність, імуногенність, клініко-епідеміологічна ефективність, біологічна та біологічна і біотехнологічна специфічність та багато інших. Із цих причин генеричні біопрепарати не можуть реєструватися за скороченою процедурою.

Бурхливому розвитку ринку біофармацевтичних препаратів сприяють наявність потужного потенціалу біофармацевтичної промисловості, закладеної в онкологічній сфері, недостатня кількість бізнес-інвестицій у фармацевтичній промисловості, недостатня кількість оригінальних (інноваційних) препаратів та високий рівень конкуренції з боку генеричних препаратів. Однак біотехнологічні препарати характеризуються високими витратами на розробку та виробництво порівняно зі звичайними фармацевтичними препаратами й потребують значних інвестицій у сфері біофармацевтичних технологій.

Слід наголосити, що з розвитком біологічних технологій на другому етапі розвитку біофармації змінюється визначення біофармації як науки.

Сьогодні біологічна фармація — це не тільки напрямок у фармації, що вивчає взаємозв’язки ліків як фізично-хімічних систем та макроорганізму як біологічної системи з урахуванням впливу на ефективність фармакотерапії змінних фармацевтичних і біологічних чинників, але й науково-практичний напрямок у фармації, що використовує біологічні об’єкти та біотехнології під час виробництва ліків.

сПИСОК Літератури

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!