Что день грядущий нам готовит. Обзор лекарственных средств ближайшего будущего

В этой публикации, не претендующей на всеохватность, мы попытались сгруппировать мнения экспертов фармацевтического рынка о перспективных новинках в этой отрасли, появления которых можно ожидать в ближайшие годы. Для удобства мы объединили находящиеся на разных стадиях разработки препараты в несколько групп, в рамках которых и будем вести их обсуждение, а также представляем сводные таблицы, составленные по данным аналитиков журналов «Pharmaceutical Executive» и «Forbes», включающие наиболее интересные лекарственные средства грядущих лет.

Процесс прохождения лекарственными препаратами различных стадий разработки в  англоязычной литературе обозначают словом «pipeline», что в буквальном переводе с английского означает «продуктопровод». Препараты, которые движутся по продуктопроводу, образно называют кровью отрасли, ее жизненной силой, дающей возможность поддерживать жизнедеятельность и обеспечивать дальнейшее развитие. Теперешнее состояние продуктопровода в масштабах всей отрасли большинство экспертов, к которым обращались авторы журнала «Pharmaceutical Executive», характеризовали как относительно скудное по наполненности, «анемичное», хотя в разработке у фармацевтических компаний находятся тысячи новых препаратов. Поводом для оптимизма, причем даже у скептиков, является состояние начальных отрезков продуктопровода, где находится большое количество очень перспективных лекарственных средств.

Говоря о разочаровывающем впечатлении, которое производит состояние продуктопровода отрасли, Барбара Риан, фармацевтический аналитик и управляющий директор «Deutsche Bank» отмечает: «Учитывая масштабы деятельности компаний, продуктопровод не выглядит достаточно наполненным. Однако количество продуктов, находящихся на ранних стадиях разработки, сегодня больше, чем когда-либо в истории».

Благодаря работе аналитиков «Pharmaceutical Executive», мы можем ознакомиться со списком из 40 наиболее перспективных препаратов. Это не топ в полном смысле этого слова, как пишут авторы, а 40 проектов из университетов и крупнейших госпиталей (табл.1), которые привлекли больше всего внимания в течение прошлого года со стороны наблюдателей с  Уолл-стрит (улица в Нью-Йорке, где находится фондовая биржа).

Аналитики «Forbes» тоже выделили несколько наиболее интересных и перспективных лекарственных средств и дали оценку их потенциалу продаж и новизне с использованием четырехбальной шкалы (табл. 2).

Новые блокбастеры, как считают аналитики, могут появиться как среди лекарственных препаратов (Acomplia или Lucentis), содержащих новые действующие вещества (соответственно римонабант и ранибизумаб), так и их сочетаний с уже известными: например, торцетрапиб, который в комбинации с аторвастатином может продлить жизненный цикл препарату Lipitor (аторвастатин). Кроме того, очень прибыльными могут стать препараты в новых лекарственных формах, такие как инсулин для ингаляционного введения (Exubera). Неплохо обстоят дела с новыми разработками в области онкологии, клинике инфекционных заболеваний (СПИД, гепатит С, папилломавирусная инфекция, туберкулез и малярия). Интересно, что среди множества препаратов, привлекших внимание экспертов обоих изданий, нам удалось выявить лишь одного представителя группы антибактериальных средств (Dalbavancin компании «Vicuron Pharmaceuticals»), что свидетельствует о нехватке новых перспективных идей в этом сегменте.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ОБРАТНАЯ СТОРОНА КОНОПЛИ

Одним из наиболее перспективных сегментов фармацевтического рынка, в силу обширности целевой аудитории, является рынок средств для уменьшения массы тела. Препарат Acomplia (римонабант), разработанный компанией «Sanofi-Aventis», уже второй год подряд вызывает к себе больше внимания, чем любое другое лекарственное средство. Механизм действия препарата основан на блокировании каннабиноидных рецепторов 1- го типа (СВ1) в ЦНС, которые ответственны за возникновение чувства голода у курильщиков марихуаны. Согласно прогнозам экспертов, объемы годовых продаж этого лекарственного средства, разрешение на маркетинг которого в США ожидается в І кв. этого года, могут превысить 2 млрд дол.США. В ряде исследований установлено положительное влияние препарата на метаболические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и на снижение зависимости от табакокурения (Ducobu J. еt al., 2005). Одновременно возникают серьезные опасения, связанные с возможностью развития побочных реакций, таких как депрессия, тревожность и тошнота. (Despres J.P. et al., 2005). Препарат с аналогичным механизмом действия — антагонист СВ1–рецепторов с рабочим названием СР- 945598 разрабатывает компания «Pfizer». В 1-й фазе клинических испытаний отмечена его хорошая переносимость; получение разрешения на маркетинг препарата ожидается не ранее 2012 г. В  свою очередь разработчик препарата Acomplia компания «Sanofi-Aventis» готовит к выпуску в 2010 г. еще одно лекарственное средство этой группы, внеся «косметические» изменения в молекулу римонабанта.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
… ЧЕМ СЕРДЦЕ УСПОКОИТСЯ

Любопытно, что в обширном перечне перспективных новинок, привлекших внимание экспертов журнала «Pharmaceutical Executive», оказалось лишь одно средство для лечения пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (разработанный «Pfizer» торцетрапиб), в то время как по данным «Forbes» высоким инновационным потенциалом обладают многие препараты этой когорты и их прогнозируемый средний уровень объема продаж уступает лишь таковому у препаратов для лечения при сахарном диабете.

Большинство новинок в этой группе составляют лекарственные средства, предназначенные для лечения пациентов с атеросклерозом и его исходами. Эти препараты условно можно разделить так: лекарственные средства, направленные на регуляцию липидного спектра сыворотки крови, и препараты, используемые для уменьшения выраженности воспалительных процессов в стенке сосудов.

К первой группе относится препарат компании «Pfizer», в составе которого объединены преимущества двух действующих веществ. Первый компонент — торцетрапиб (CP-529,414), являющийся ингибитором протеина, транспортирующего эфиры холестерина (CETP),  — повышает в сыворотке крови уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП — так называемого хорошего холестерина). Второй  — аторвастатин — ингибитор ГМГ КоА-редуктазы (статин), оказывает терапевтический эффект, связанный преимущественно со снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП — так называемого плохого холестерина). В клинических исследованиях, направленных на доказательство эффективности и безопасности нового комбинированного препарата, участвовали более 25 000 пациентов, а  затраты компании только в 3-й фазе испытаний составили около 800 млн дол.

К группе лекарственных средств, направленных на регуляцию липидного спектра сыворотки крови, относится и препарат ETC-216, который является наиболее перспективным продуктом компании «Esperion Therapeutics», присоединенной к «Pfizer» в 2004 г. ETC-216 представляет собой вещество высокомолекулярной природы — рекомбинантный аполипопротеин A-I фосфолипидный комплекс (так называемый миланский Apo A-I), имитирующий эффекты ХС ЛПВП при дислипидемиях. Согласно опубликованным данным, внутривенное однократное введение рекомбинантного Apo A-I в течение 5 нед приводило к значимой регрессии коронарного атеросклероза (Nissen S.E. et al., 2003), что сможет открыть возможности для относительно быстрой ургентной терапии осложнений атеросклероза.

Еще одним перспективным направлением в  лечении атеросклероза и уменьшении связанных с ним кардиоваскулярных рисков является разработка агонистов альфа-рецепторов, активированных пероксисомным пролифератором (PPAR), которые позволяют обеспечить повышение эффективности в терапии, направленной на повышение уровня ХС ЛПВП, снижение уровня триглицеридов и улучшение общего липидного профиля. Над этой проблемой работают специалисты компании «Eli Lilly» в сотрудничестве с «Ligand Pharmaceuticals Inc.»; препарат Naveglitazar в настоящее время находится во 2- й фазе клинических испытаний и предназначается для лечения больных с дислипидемией, в  том числе при сахарном диабете 2-го типа.

Механизмы блокирования адгезии (холестерина) к стенке сосуда путем ингибирования фермента ацил-КоА-холестерин-ацил-трансферазы (АСАТ) были использованы при разработке препарата Pactimibe (CS- 505). Однако в  конце октября 2005 г. компания-разработчик — «Sankyo Pharmaceuticals» объявила о прекращении 2-й фазы его клинических испытаний, поскольку в  ходе исследовательской программы оценки лечения внутрисосудистого атеросклероза ACAT (ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation  — ACTIVATE), проходившей в США, не удалось получить ожидаемые благоприятные результаты.

Несмотря на широкое применение статинов и доказанную эффективность в отношении снижения кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, 50% пациентов с риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы имеют нормальные показатели уровня ХС ЛПНП. Это вынуждает исследователей обратиться к поиску иных механизмов развития атеросклероза и его осложнений, связанных, прежде всего, с ишемическим поражением тканей. Воспалительный процесс в стенках кровеносных сосудов является одним из таких патофизиологических механизмов. Согласно результатам многих новейших исследований (Khuseyinova N. et al., 2005; Yang E.H. et al., 2006), уровень фермента липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2), участвующего в воспалении, может быть таким же важным предиктором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, как и уровень холестерина.

Компания «GlaxoSmithKline» в сотрудничестве с «Human Genome Sciencec» разработала и проводит клинические исследования нового перспективного препарата под кодовым номером 480848. Это лекарственное средство, созданное с использованием генетических технологий, снижает активность фермента Lp-PLA2 в атеросклеротических бляшках, что приводит к уменьшению выраженности воспалительного процесса в стенке артерий. Получение разрешения на маркетинг препарата ожидается в 2008 г.

На уменьшение выраженности воспалительных процессов в стенке артерий направлены также новые разработки компаний «DeCode Genetics» и «AtheroGenics». Установлено, что присутствие в организме одного из вариантов гена ALOX5AP, кодирующего образование 5-липооксигеназоактивирующего протеина (FLAP), ассоциировано с риском развития инфаркта миокарда (Helgadottir A. et al., 2005). Препарат под названием DG-031 от компании «DeCode Genetics» оказывает ингибирущее влияние на FLAP, что, в свою очередь, приводит к  уменьшению образования лейкотриена В4, обладающего выраженной провоспалительной активностью. Результаты клинических исследований применения препарата, изначально разработанного для лечения астмы, свидетельствуют о снижении маркеров воспаления в плазме крови и связанного с ними риска развития инфаркта миокарда (Hakonarson H. et al., 2005). В настоящее время препарат изучается в  3-й фазе клинических исследований.

Компания «AtheroGenics» вскоре представит результаты 3-й фазы исследования препарата AGI –1067 с участием примерно 6100  пациентов. Его воздействие на организм основано на блокировании экспрессии молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) — рецепторной молекулы, расположенной на поверхности эндотелиальных клеток, которая регулирует адгезию лимфоцитов, что может быть одним из патофизиологических механизмов развития атеросклероза и воспаления в  стенке сосуда.

Терапевтических агентов, способных ослабить влияние факторов, приводящих к повреждению сердечной мышцы и развитию хронической сердечной недостаточности, по-прежнему немного, и большинство из препаратов, находящихся в разработке, не обладают подобными свойствами. Нетривиальный, основанный на технологии, подход к решению проблемы терапии хронической сердечной недостаточности и заболеваний периферических сосудов предлагает компания «Vasogen». Celacade™  technology  — так называется терапевтическая методика, применяемая в амбулаторных условиях и использующая воздействие оксидативного стресса на собственные клетки крови пациента. Во время процедуры небольшое количество крови пациента собирается в  Celacade-картридж, подвергается контролируемому оксидативному стрессу с использованием специального устройства и возвращается в организм в виде внутримышечной инъекции. Известно, что оксидативный стресс является фактором, индуцирующим апоптоз клеток крови, которые, возвращаясь в организм, запускают целый каскад иммунных и биохимических взаимодействий, приводящих в итоге к  снижению в тканях уровня провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-альфа, интерлейкин-6, интерферон-гамма и  других. Оценка результатов 3-й фазы клинического исследования SIMPADICO, проведенного с участием 550 пациентов в 50 центрах США и  Канады, была завершена в начале 2006 г. и  обнародована 1 февраля. В настоящее время подошло к  концу международное исследование ACCLAIM, проведенное в 176 центрах с  участием 2400 пациентов, результаты которого планируется огласить в І кв. этого года.

Среди новых препаратов, направленных на лечение патологии сердечно-сосудистой системы, следует также отметить антигипертензивный препарат компании «Novartis» Aliskiren (SPP100), являющийся ингибитором ренина, антиангинальное средство Ranexa (ранолазин) от «CV Therapeuticus», а также антагонист рецепторов эндотелина А — Thelin (ситаксентан натрия), разработанный «Encysive Pharmaceuticals» для терапии при легочной гипертензии.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ. ВСМАТРИВАЯСЬ В БУДУЩЕЕ ОНКОЛОГИИ

Мировой рынок средств для лечения онкологических больных сегодня достаточно емкий и динамично развивающийся. По объему он занимает третье место после рынка препаратов для лечения больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и ЦНС. И если в 2003 г. объем рынка препаратов для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями составлял приблизительно 38 млрд дол., то к 2009 г. аналитики прогнозируют его увеличение до 53  млрд дол. По данным журнала «Pharmaprojects», более чем 700 потенциальных препаратов этой группы во всем мире находятся на разных стадиях разработки, 90 из них — в 3-й фазе клинических исследований (Charlish P., 2005).

Перспективы развития рынка онкологических лекарственных средств в настоящее время связывают с препаратами, направленными на подавление ангиогенеза в опухолях. Успех компании «Genentech» во многом обусловлен такими препаратам этой группы, как Avastin (бевацизумаб), являющийся рекомбинантным моноклональным IgG1, связывающим и подавляющим активность сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

«VEGF связан с возникновением около 60% случаев рака у человека, — отмечает доктор Джадах Фолкман, исследователь рака из Гарвардского университета, — после образования опухоль продолжает продуцировать различные ангиогенные протеины». Для борьбы с опухолью онкологам зачастую приходится объединять несколько ингибиторов ангиогенеза, что само по себе дает возможность снизить дозу химиотерапевтических средств.

Новые лекарственные средства этой группы позволят заменить препараты, которые ранее в различных комбинациях применялись для ингибирования ангиогенеза опухоли. К ним относятся Endostatin и Caplostatin, производные натурального протеина, разработанные в лаборатории доктора Дж. Фолкмана. Endostatin, например, имеет хороший профиль безопасности, поскольку он не токсичен и практически не имеет побочных эффектов. Препарат ABT 510 («Abbott») имитирует антиангиогенную активность естественного для человеческого организма белка thrombospondin-1 и в настоящее время находится во 2-й фазе клинических исследований с участием больных с раком легких, почки, лимфомой, саркомой и другими опухолями. Лонч ABT 510 намечен на 2008 г.

Lucentis (ранибизумаб) производства «Genentech» по своему происхождению — фрагмент рекомбинантного антитела, являющегося действующим веществом препарата Avastin. Благодаря меньшей молекулярной массе Lucentis способен проникать в сосуды сетчатки и останавливать ангиогенез при сенильной макулярной дегенерации. «Это первый продукт, эффективность которого доказана в большом клиническом исследовании, направленном на улучшение зрения у пациентов с экссудативной стадией сенильной макулярной дегенерации», — указывает исполнительный директор международной финансовой группы UBS Дэвид Молова.

Revlimid (леналидомид), разработанный компанией «Celgene», как и его предшественник Thalomid (талидомид), получивший новую жизнь в качестве средства в лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, обладает иммуномодулирующими и антиангиогенными свойствами и действует непосредственно на клетки множественной миеломы, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам. В ближайшее время ожидается выдача разрешения на его маркетинг Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Годовой объем продаж препарата Revlimid может достичь 2 млрд дол. в год.

К группе препаратов, обладающих анти–VEGF-эффектами, относятся также такие новые разработки, как Panzem (метоксиэстрадиол) компании «Entremed», естественный метаболит эстрогенов PCK 3145 от «Procyon» и  Zactima (вандетаниб) от «AstraZeneca».

Кроме препаратов, проявляющих анти-VEGF активность, представляет интерес совместная разработка компаний «Dendreon» и  «Kirin» — вакцина Provenge (APC-8015), созданная для терапии пациентов с раком простаты (прежде всего с гормонрезистентными формами). Механизм действия этого препарата базируется на активации тканевых макрофагов простаты, одной из функций которых является распознавание антигенов (в данном случае — рака простаты) и презентация их клеткам иммунной системы для запуска иммунного ответа против них. Препарат находится в 3-й фазе клинических исследований.

Лекарственное средство Sorafenib, сочетающее достоинства ингибитора VEGF и Raf-киназы, сигнального белка, принимающего участие в размножении клеток, готовит к запуску в  продажу компания «Bayer». Примерно на том же этапе разработки находится препарат Sutent от «Pfizer», который эксперты «Pharmaceutical Executive» называют первым значимым противоопухолевым лекарственным средством этой компании. Препарат, также являющийся ингибитором VEGF, ныне регистрируется для лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, но предполагается, что его использование в дальнейшем может быть достаточно широким.

ИНФЕКТОЛОГИЯ — АКЦЕНТ НА ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Сегодня существует две основные группы препаратов для борьбы с ВИЧ-инфекцией: ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. Однако в случаях резистентности вируса к этим лекарственным средствам, для терапии таких пациентов остается очень мало возможностей. Одной из них является ингибирование слияния вируса иммунодефицита с клетками человека, воплощенное в препарате Fuzeon (энфувиритид), выпущенном два года назад компанией «Roche» совместно с «Trimeris». В настоящее время в  конкурентной борьбе за этот рынок участвуют крупнейшие фармацевтические компании: «Merck»,«Pfizer», «GlaxoSmithKline» и «Schering-Plough». Сейчас в разработке находятся три новых класса лекарственных средств для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией: ингибиторы интегразы (L 870810 от «Merck» и JTK 303 от «Japan Tobacco»), ингибиторы входа вируса в клетки организма (Maraviroc от «Pfizer», GW 873140 — «GlaxoSmithKline» и Vicriviroc — «Schering-Plough») и ингибиторы созревания (PA 457 компании «Panacos»). Эксперты журнала «Pharmaceutical Executive» упоминают также о том, что в настоящее время в доклинической стадии или на ранних этапах клинических исследований находятся еще 18 новых анти–HIV препаратов.

На борьбу с папилломавирусом, являющимся ведущей причиной возникновения рака шейки матки, направлены вакцины Gardasil от «Merck» и Ceravix от «GlaxoSmithKline». В начале 2006 г. «Merck» сообщила о том, что заявка на получение разрешения на маркетинг принята к  приоритетному рассмотрению FDA, в то время как вакцина «GlaxoSmithKline» еще находится в 3-й фазе разработки и испытаний.

Еще одной не теряющей своей актуальности темой является лечение больных с гепатитом С. В этом сегменте противовирусных лекарственных средств представляют интерес разработка «Eli Lilly» под названием VX  950, относящаяся к ингибиторам HCV-протеазы, и препарат Valopicitabin, разработанный при участии «Novartis» и являющийся ингибитором РНК-полимеразы. Планируемый выход продукта от «Eli Lilly» намечен на 2011 г., и ожидаемый объем годовых продаж этих противовирусных средств может достичь нескольких миллиардов долларов.

Терапия туберкулеза сегодня претерпевает серьезные изменения. Из лекарственных средств, находящихся на этапах разработки, наболее интересными являются РА 824 компании «Novartis», относящийся к группе нитроимидазолов, и TMC 207 — «Johnson & Johnson», являющийся ингибитором АТФазы микобактерий туберкулеза.

В 3-й стадии клинических испытаний находятся два новых противомалярийных препарата, созданных на основе артесуната, действующего вещества, обладающего свойствами водорастворимости, что отличает его от липофильных антималярийных агентов предыдущих поколений. Стоимость одного из новых препаратов, разработанных с участием компании «Sanofi-Aventis», ожидается в размере менее 1 дол. за одну дозу для взрослого. Маркетинг этого препарата планируется начать в 2006 г.

ДРУГИЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РАЗРАБОТКИ

Одним из потенциальных блокбастеров может стать препарат AMG 162 (деносумаб) производства компании «Amgen», созданный для лечения пациентов с остеопорозом. Препарат создан на основе моноклональных антител, блокирующих рецепторы, стимулирующих деятельность остеокластов. Объемы годовых продаж нынешнего лидера этого сегмента рынка — препарата Fosomax (алендронат), также ингибирующего активность остеокластов, но с включением других механизмов, составляют от 3 до 4  млрд дол. В отличие от алендроната, принимаемого в виде таблетки 1 раз в неделю, деносумаб вводится в организм парентеральным путем каждые 6 мес, что расценивается как одно из важных преимуществ нового лекарственного средства.

Новые разработки, направленные на лечение анемии, сегодня принадлежат компаниям «Affymax» и «Roche». Hematide, созданный «Affymax», по химической структуре является пептидом, аминокислотная последовательность которого отлична от естественного человеческого эритропоэтина (Epo). К важным преимуществам препарата относится его устойчивость при комнатной температуре и более доступная технология производства. Hematide находится сейчас во 2-й фазе клинических исследований.

Непрерывный активатор рецепторов эритропоэза (continuous erythropoesis receptor activator) — CERA от компании «Roche», лонч которого намечен на 2006 г., имеет более удобный режим дозирования по сравнению с традиционно применяемыми препаратами рекомбинантного Epo, и, по мнению экспертов «Pharmaceutical Executive», может составить серьезную конкуренцию лидирующему на этом рынке препарату Procrit.

В 3-й фазе разработки и клинических испытаний находится созданный японской компанией «Takeda» препарат для лечения пациентов с  септическим шоком. Лекарственное средство с кодовым обозначением ТАК 242 имеет механизм действия, направленный на подавление продукции цитокинов, принимающих участие в системном иммунном ответе, и устранение воспаления путем блокады клеточных рецепторов TLR 4, с помощью которых происходит распознавание бактериальных компонентов, включая токсины. Препарат может составить конкуренцию и потенциально повлиять на возможность снижения цены доминирующего сегодня на этом рынке лекарственного средства Xigris производства «Eli Lilly», курс терапии которым, по средним оптовым ценам, обходится в  6800 дол США.

К сожалению, объемы данной публикации не позволяют нам включить в обзор фармацевтические новинки в таких клинических областях, как диабетология и неврология, однако в дальнейших номерах нашего издания мы планируем знакомить читателей с перспективными разработками в этих и других направлениях. n

Таблица 1

Перспективные разработки в фармакологии «Топ-40» по данным журнала «Pharmaceutical Executive»

Таблица 2

Перспективные разработки в фармакологии по данным журнала «Forbes»

Примечания:
1. Разными цветами обозначены средства для лечения пациентов с заболеваниями: красный — сердечно-сосудистой системы; фиолетовый — злокачественными новообразованиями; зеленый — сахарным диабетом; голубой — ЦНС; серый — другие.
2. прнм* — получение разрешения на маркетинг
3. новизна*: + — препарат me-too (не обеспечивающий существенных преимуществ по сравнению с существующими лекарственными средствами); + + — препарат, с которым связывают прогресс в терапии; + + + — представитель новой группы лекарственных средств или революционный прорыв в терапии; + + + + — препарат, воплощающий потенциально новую парадигму.
4. потенциал продаж*: $ — до 500 млн дол. в год; $$ — от 500 млн до 1 млрд дол.; $$$ — от 1 до 2 млрд дол.; $$$ — более 2 млрд дол.

Алексей Макаренков