Водоподготовка, подготовка воздуха на фармацевтическом производстве

Семинар был рассчитан на руко­водителей производства, специалистов в области контроля качества, производственных подразделений, инженерных служб, проектировщиков, лиц, ответственных за эксплуатацию и обслуживание систем обеспечения фарма­цевтического производства.

На фото (слева направо): Ю. Подпружников, Ф. Кршенек, Т. Пантелеева, В. Зайченко, Л. Луцкова, И. Шимек, З. Тума, М. Гавел

Иржи Шимек, специалист по GMP, доктор биологических наук, директор по вопросам качества компании «FAVEA» (Чехия), открыл семинар докладом, посвященным подготовке воды в соответствии с требованиями GMP.

Он напомнил, что согласно стандарту GMP к ней предъявляется ряд требований, а именно:

• вода, которая используется в производстве активного фармацевтического ингредиента (АФИ), должна соответствовать своему предназначению;
• если нет других замечаний, вода, используемая в технологическом процессе, должна соответствовать требованиям руководства ВОЗ по качеству питьевой воды;
• если для обеспечения качества АФИ нормы, установленные для питьевой воды, недостаточны, необходимо придерживаться более строгой спецификации относительно ее химических и микробиологических качеств;
• если производитель подвергает воду специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки должен пройти валидацию (документальное подтверждение того, что процесс, осуществляемый в пределах определенных параметров, может происходить эффективно с воссоздаваемыми результатами и приведет к получению лекарственного средства, отвечающего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества);
• если производитель нестерильного АФИ намерен использовать свою продукцию для дальнейшего производства стерильного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного средства, то воду, которая используется на последних стадиях очищения, необходимо подвергать мониторингу и контролировать содержание в ней общего количества микроорганизмов, недопустимых микро­организмов и эндотоксинов.

Важно помнить, что поверхности, непосредственно контактирующие с водой, предназначенной для производства препаратов, не должны изменять ее свойств. Очищение и обслуживание оборудования должно проводиться в определенное время с обязательным соблюдением письменных инструкций. Каждая производственная операция, включая очищение и обслуживание оборудования, соответствующим образом документируется.

Как отметил докладчик, в фармацевтическом производстве используется 3 типа воды: очищенная, высокоочищенная, для инъекций. При оценке качества воды для фармацевтических целей определяют значение следующих показателей: удельная электропроводность, восстанавливающие вещества или общий органический углерод (Total Organic Carbon — ТОС), бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота (содержание аэробных микроорганизмов), нитраты, алюминий, тяжелые металлы. Производство всех типов воды в фармацевтической промышленности относится к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса.

Вода очищенная предназначена для изготовления лекарственных средств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет других распоряжений и разрешений компетентного уполномоченного органа. Воду очищенную in bulk получают из питьевой в 99,9% случаев методом обратного осмоса.

Воду высокоочищенную получают из питьевой. Сегодня в производстве используют метод двойного обратного осмоса одновременно с другими методами, например ультрафильтрацией и деионизацией. Производство высоко­очищенной воды требует надлежащего содержания системы ее очищения, включая периодическое техническое обслуживание.

Вода для инъекций используется в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения (вода для инъек­ций in bulk), а также для разведения субстанций или лекарственных средств для парентерального применения перед их использованием (вода для инъекций стерильная). Воду для инъекций in bulk получают из питьевой или очищенной путем дистилляции на специальном оборудовании, части которого, контактирующие с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным устройством для предот­вращения захвата капель.

Во время производства и последую­щего хранения всех типов воды производитель должен надлежащим образом контролировать общее количество жизнеспособных аэробных микро­организмов. Для воды очищенной предельной нормой, требующей принятия мер, является наличие 100 жизне­способных аэробных микро­организмов в 1 мл. Для воды высокоочищенной и воды для инъекций этот показатель составляет 10 жизнеспособных аэробных микроорганизмов в 100 мл.

Для всех типов воды установлено, что содержание ТОС не должно превышать 0,5 мг/л, нитратов — не более 0,00002%, алюминия — не более 0,000001%, тяжелых металлов — не более 0,00001%, бактериальных эндотоксинов — менее 0,25 МЕ/мл.

И. Шимек подчеркнул, что обес­печение надлежащей микробиологической чистоты — более сложная задача для производителя, чем поддержание и контроль химической чистоты. Ее решение подразумевает регулярный отбор проб воды, постоянную рециркуляцию, поддержание рабочей температуры на уровне 15–25 °С, обеспечение турбулентного потока с заданными параметрами: скорость потока — не менее 1,5 м/с, число Рейнольдса — более 2100.

Для обеспечения микробиологической чистоты важно, чтобы в системе водоподготовки поддерживалось максимальное давление при мини­мальных нагрузках. Таким образом в системе создается препятствие обратному току воды. Кроме того, производитель должен обеспечить текущее очищение воды такими путями: воздействие ультрафиолетового излучения, инактивирующего ДНК микробной клетки, что приводит к ее гибели; фильтрация, благодаря которой удаляются частицы; повышение или снижение температуры; озонирование циркулирующего потока.

Монтаж системы водоподготовки в соответствии с требованиями GMP подразумевает оптимальное размещение оборудования подходящего размера с учетом необходимости его регулярного очищения и технического обслуживания. Все вентили, компоненты и прочие детали должны быть промаркированы индивидуальными номерами. Содержимое и направление потока обозначаются на трубопроводе. Критическими точками системы водоподготовки являются:

• калибровка измерительных приборов в соответствии с национальными стандартами;
• электропроводность и температура;
• ТОС;
• температура в самой холодной точке в случае тепловой стерилизации.

Для составления проекта системы водоподготовки производителю необходимо определить потребности, специфици­ровать требования (User Requirement Specification —URS), подготовить концептуальный проект, составить бюджет и, наконец, выбрать исполнителя.

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из питьевой, источником которой является природная вода, для производителя важно получить максимум сведений об ее источнике. Подготовка природной воды осуществляется путем фильтрации. Сегодня в зависимости от ожидаемого результата используются песчаные и картриджные фильтры. Для устранения частиц, бактерий и снижения содержания эндотоксинов используют метод ультрафильтрации. Дальнейшее очищение воды подразумевает устранение ионов, бактериальных и органических загрязнений.

Во время семинара были представлены доклады, раскрывающие методы и особенности подготовки воды для различных целей. Зденек Тума, главный специалист фирмы «Watek» (Чехия), выступил с докладом, посвященным подготовке воды очищенной. Людмила Луцкова, специалист фирмы «Finn Aqua» (Финляндия), рассказала о подготовке воды для инъекций методом многоступенчатой дистилляции. Франтишек Кршенек, главный инженер фирмы «FAVEA» (Чехия), ознакомил слушателей с правилами эксплуатации циркуляционного контура воды для инъек­ций, методами измерения ТОС, а также представил доклад на тему «Материалы труб, оснастка и арматура, сварка и контроль согласно требованиям GMP».

Интерес слушателей вызвал также доклад Татьяны Пантелеевой, заведующей центром валидации ООО «ФАВЕА Инжиниринг Рус» (Москва), посвященный валидации систем водоподготовки. Цель валидации — подтверждение того, что метод, используемый для получения воды, система ее распределения и хранения будут постоянно обеспечивать требуемое качество. Стратегия валидации подразумевает подготовку технического задания (URS) и валидационного мастер-плана, а также квалификацию системы, которая включает: квалификацию проекта, квалификацию монтажа, ввод в эксплуатацию, квалификацию функционирования и квалификацию эксплуатации.

Квалификация проекта обеспечивает документальное подтверждение того, что качество лекарственных средств заложено в проекте производства, оборудования, обслуживания и эксплуатации. Она заключается в подтверждении соответствия проекта техническому заданию и требованиям GMP, подготовке схемы трубной обвязки, контрольно-измерительных приборов и аппаратуры, проверке инструментов, клапанов и методов контроля.

Квалификация монтажа — документальное подтверждение того, что все ключевые аспекты монтажа соответствуют установленным правилам и утвержденному проекту.

Процесс ввода в эксплуатацию включает все этапы функционирования системы и подразумевает ее приведение в надлежащее состояние для производства и обслуживания. В документации сдачи-приемки фиксируются результаты ввода в эксплуатацию, регистрируется загрузка сред, установка мембран и фильтров, данные конфигурации, параметры проектные и актуального пуска всех единиц оборудования.

Квалификация функционирования — документальное подтверждение того, что система работает в соответствии с проектом в нормальном рабочем диапазоне.

Квалификация эксплуатации — документальное подтверждение того, что система длительное время работает согласно проекту в нормальном рабочем диапазоне.

В заключение Т. Пантелеева отметила, что продолжительность работы системы на необходимом уровне зависит от адекватного обслуживания. Для производителя важно получить у поставщика гарантию и дальнейшую ремонтную поддержку.

Системе воздухоподготовки в фарма­цевтическом производстве и регуляторным требованиям к ней был посвящен доклад Юрия Подпружникова, доктора фармацевтических наук, профессора, сертифицированного специалиста по вопросам GMP/GDP. Он отметил, что производителю необходимо обеспечить минимальный риск контаминации сырья, материалов и продуктов. Поэтому эксплуатация и обслуживание помещения не должны отражаться на качестве продукции. Его необходимо убирать и дезинфицировать в соответствии с инструкциями. Важно спроектировать и оснастить помещение таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых и животных. Также производитель должен принять меры для предотвращения входа в помещение посторонних людей.

Производственные зоны следует эффективно вентилировать. В них необходимо установить оборудование для контроля параметров воздуха, включая температуру, влажность и фильтрацию (по мере необходимости). Стандарты GMP подразумевают разработку письменных методик, в которых будут определены сотрудники, ответственные за санитарную обработку. Рекомендуется составить график проведения санации помещения, перечень методов, оборудования и материалов, которые используются в процессе очищения помещений. При необходимости следует разработать письменные методики по использованию соответствующих химикатов.

Особые требования к чистоте помещения предъявляются при производстве стерильной продукции. Ее изготавливают в чистых зонах. Доступ персонала, поступление оборудования и материалов в них осуществляются через воздушные шлюзы. Чистые зоны необходимо обслуживать так, чтобы они соответствовали стандартам чистоты.

Чистые зоны классифицируются в соответствии с производственной операцией, которая в них осуществляется.

Класс А — локальная зона для операций, представляющих особый риск для качества продукции, например зоны дозирования, закупоривания емкостей, откупоривания ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях.

Класс В — окружающая среда для зоны класса А в случае изготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы C и D — чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.

Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергать рутинному контролю во время работы, а контрольные точки размещать на основании задокументированных исследований по анализу рисков, включая сборку оборудования. Необходимо, чтобы количество сотрудников, находящихся в чистых зонах, было минимальным, причем от персонала следует требовать строгого соблюдения правил личной гигиены. Запрещается ношение ручных часов, ювелирных украшений, а также использование косметики.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, неповрежденными для сведения к минимуму риска возникновения, а также накопления частичек и микро­организмов. Для снижения вероятности накопления пыли в помещении не должно быть углублений, недоступных для очищения. По этой же причине не рекомендуется использовать раздвижные двери.

Комнаты для переодевания необходимо сконструировать как воздушные шлюзы. Подача отфильтрованного воздуха в чистые зоны должна обеспечивать повышенное давление в них относительно окружающих зон более низкого класса чистоты.

Особое значение имеет санитарная обработка чистых зон. Следует использовать несколько дезинфицирующих средств, а также регулярно проводить исследования чувствительности флоры.

В заключение Ю. Подпружников поблагодарил европейских специалистов за визит в Украину и выразил надежду на продолжение сотрудничества. Семинар завершился тестами, после чего состоялось вручение сертификатов участникам мероприятия.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!