Проблемы регистрации биопрепаратов, или Быть или не быть биогенерикам?

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНА

К сожалению, в украинских законодательных актах четкие определения рассматриваемых терминов отсутствуют, более того, в разных документах могут присутствовать определения, значительно отличающиеся по сути, что обеспечивает почву для разночтений и  многочисленных вариаций трактования документов. Термины весьма динамично вводятся или исключаются из текстов документов поправками к  ним, что дает повод классифицировать регистрируемые препараты достаточно разнообразно: иммунологические или биологические, иммунобиологические или биотехнологические.

Учитывая существующие трудности в определении биологических препаратов, отсутствие единого подхода в  украинских регуляторных документах, а также принадлежность Украины к Восточной Европе, приходится обращаться к европейским директивам.

В Европе используют следующее определение: лекарственное средство (препарат) — любая субстанция или комбинация субстанций, предназначенная для лечения или профилактики заболеваний человека. В качестве субстанции может быть использовано любое вещество независимо от его происхождения: человеческого, животного, растительного или химического (Директива 2001/83/ЕС). В той же директиве даны определения иммунологических лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов, лекарственных средств, получаемых из крови или плазмы крови человека, и гомеопатических лекарственных средств. В свою очередь к группе биологических препаратов относят средства, содержащие в качестве активных субстанций протеины, полученные с помощью биотехнологий, иммунологические препараты, например вакцины, препараты крови, моноклональные антитела и  т.д. (Руководство по аналогичным биологическим лекарственным средствам — Guideline on similar biological medicinal products. СНМР/437/04).

В ЧЕМ ОСОБЕННОСТЬ БИОПРЕПАРАТОВ?

Биологические медицинские продукты выделены в отдельную группу не случайно. Консультативный научный комитет (Committee for Medicinal Products for Human Use — СHMP) рекомендует использовать специальные руководства по регистрации таких продуктов, включая специфические подходы в отношении контроля качества и проведения доклинических и клинических исследований.

Биологические продукты обычно гораздо сложнее характеризовать, чем препараты, полученные путем химического синтеза. Кроме того, существуют значительные отличия в  сложных молекулах различных представителей группы биологических препаратов (например рекомбинантных протеинов, препаратов крови, иммунологических препаратов, генно-инженерных продуктов или препаратов клеточной терапии). Трехмерная структура молекул, аминокислотная основа и  посттрансляционные модификации биопрепаратов обусловливают значительные изменения свойств при изменениях процесса производства, расцениваемых в других случаях как незначительные. Поэтому профиль безопасность/эффективность биологических препаратов серьезнейшим образом зависит от уровня организации производственных процессов.

В европейском законодательстве изложено следующее (СНМР/437/04): «Стандартный генерический подход (на основании доказательства биоэквивалентности референтному лекарственному средству) обычно применяется к лекарственному средству химического происхождения. По причине сложности биологических, полученных при помощи биотехнологий, продуктов генерический подход с  научной точки зрения к ним не применим. Поэтому нужно следовать подходу «аналогичные биологические лекарственные средства», основанному на сравнительных испытаниях.

Очень важно понимать, что биологические генерики не существуют по определению. Два абсолютно одинаковых по составу биологических продукта, производимых разными производителями, могут существенно отличаться по профилю эффективности и  безопасности. Именно по этой причине в вышеупомянутом руководстве указано на необходимость четко идентифицировать биологический препарат, получаемый конкретным пациентом, при проведении фармаконадзорного мониторинга. То есть использование названия действующего вещества (международного непатентованного, если оно есть) с целью фармаконадзора в данном случае неприемлемо.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) также использует подобный подход в отношении биологических препаратов.

ОТЛИЧИЯ В  РЕГИСТРАЦИИ

В рамках существующей регуляторной структуры в США, Европе и  Японии после истечения срока патентной защиты препарата возможна регистрация генерика при подаче более ограниченной информации, чем это требуется для регистрации инновационного продукта. Заявителю достаточно доказать, что препарат является по существу аналогичным ранее зарегистрированному (в том числе — исследовать биоэквивалентность).

Отсутствие доступных физико-химических методов, позволяющих контролировать биологические особенности биологических препаратов, а также невозможность исследования биоэквивалентности требуют особого подхода при регистрации лекарственных средств, созданных в качестве аналогов известных оригинальных препаратов.

Поэтому комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agencу — ЕМЕА), ныне носящий название СНМР, выдвинул специальные требования (с  использованием концепции аналогичности — прим. ред.) к регистрации биологических лекарственных средств (CHMP/437/04).

С целью доказательства эквивалентной эффективности и безопасности обязательным требованием является проведение качественных клинических исследований. При этом дизайн требуемых исследований описан в соответствующих руководствах и строго контролируется регуляторными органами.

В качестве примера можно привести биологические препараты, содержащие бета-интерфероны (применяют в  качестве модулирующей терапии при рассеянном склерозе). Эквивалентность предлагаемого аналога может быть продемонстрирована лишь путем проведения сравнительных исследований с оригинальным, хорошо изученным препаратом. При этом длительность такого исследования не может составлять менее 2 лет (требование к  исследованию иммуногенности).

Кроме того, требуется особая тщательность при мониторинге качества производства на всех этапах, при хранении и транспортировке.

Последнее время существуют значительные регуляторные разночтения относительно процедуры регистрации биологических/иммунобиологических медицинских препаратов. Вследствие терминологической неопределенности биологические препараты иногда необоснованно относят к имеющим синтетическое происхождение с последующим прохождением специализированной экспертизы (в Государственном фармакологическом центре МЗ Украины) согласно порядку, установленному приказом МЗ от 28.06.2005 г. № 426; в то же время в основном государственную регистрацию медицинских иммунобиологических препаратов проводит Государственная служба лекарственных средств и изделий медицинского назначения МЗ Украины при участии уполномоченной организации — ГП «Центр иммунобиологических препаратов» согласно постановлению КМУ от 15 января 1996 г. № 73 и приказу МЗ Украины от 6.12.2001 г. № 486. Соответственно, государственную регистрацию лекарственного средства подтверждает либо регистрационное свидетельство, либо сертификат о государственной регистрации медицинского иммунобиологического препарата в Украине.

КАК РЕГИСТРИРУЮТСЯ ТАК НАЗЫВАЕМЫЕ БИОГЕНЕРИКИ В  УКРАИНЕ

Регистрация биологических медицинских препаратов в Украине возможна по различным схемам, в том числе по максимально упрощенной процедуре, принятой обычно только при регистрации генерических препаратов химического происхождения, если они хорошо изучены и широко применяются в мире (от подачи заявления до регистрации может проходить всего несколько недель). Приравнивать вновь созданный биологический препарат к референтному оригинальному лекарственному средству без проведения определенных исследований (подобно ситуации с генериками) нет никаких оснований. При регистрации генерика есть возможность провести тест на биоэквивалентность, что продемонстрирует аналогичность препарата оригинальному. В случае с  биологическим продуктом такая возможность исключена в принципе, поэтому клинические исследования в случае с аналогичным биологическим препаратом — единственный способ доказательства аналогичности средств по их эффектам.

В то же время, если свойства двух химических препаратов (референтного и генерического) можно сравнить и  тем самым подтвердить их эквивалентность (что важно при регистрации по сокращенной процедуре), исключив клинические исследования, то в случае с биологическими препаратами такой вариант выглядит, по крайней мере, нелогичным. Только сравнительные клинические исследования способны подтвердить эквивалентность так называемого биогенерика референтному препарату.

НАШИ ОЖИДАНИЯ

В отношении регистрации иммунобиологических продуктов украинское законодательство нуждается в гармонизации с европейскими директивами. Отсутствие регуляторных норм не снимает ответственности за результаты применения неизученных препаратов. Эту ответственность невозможно переложить на производителя или органы фармаконадзора (мониторинг побочных реакций после выведения на рынок без предварительных клинических исследований до регистрации). Требования к качеству, эффективности и безопасности биологических лекарственных средств должны быть определены законодательно и эффективно контролироваться государственными регуляторными органами. 

Ассоциация производителей инновационных лекарств,
[email protected]