Аналіз безпеки медичного застосування ЛЗ (2008 р.)

У 2008 р. в Україні досягнуто того мінімально достатнього рівня інформування про ПР ЛЗ, який свідчить про життєздатність системи фармакологічного нагляду. Вiн відповідає рекомендованим ВООЗ (2002 р.) рiчним кiлькiсним показникам на 1 млн населення (100 повідомлень) і на 1 тис. лікарів (50 повідомлень). Проте, щоб система фармакологічного нагляду вважалася дієвою, ці показники повиннi бути збiльшенi у 5 разів, що потребує подальшого вдосконалення та розбудови системи фармаконагляду (ICDRA, 2008).

Слід також зазначити, що з 2006 р. спостерігається значне зростання надходження повідомлень про ПР ЛЗ. Так, у 2006 р. було отримано 4127, у 2007 р. — 5281, а у 2008 р. — 6949 карт-повідомлень від лікарів України.

Минулого року найбільш активно повідомлювали про ПР ЛЗ лікарі АР Крим, Харківської, Вінницької, Дніпропетровської, Луганської, Івано-Франківської областей та м. Києва. Надзвичайно низькою була активність лікарів Волинської, Донецької, Закарпатської, Рівненської та Одеської областей. Підтвердженням цьому є не лише кількість карт-повідомлень, що отриманi Центром, (табл. 1), а й дані щорічної галузевої звітності — форми 69- здоров — щодо ПР ЛЗ.

Аналіз інформації за даними повідомлень свідчить, що у 2008 р. найбільш часто ПР при медичному застосуванні ЛЗ спостерігали при лікуванні ішемічної хвороби серця (9,5% повідомлень), гострих респіраторних вірусних захворювань (6,9%), гіпертонічної хвороби (5,5%), гострого бронхіту (5%), туберкульозу легень (3,9%), злоякісних новоутворень (3,1%), позагоспітальної пневмонії (2,6%). Вiдповiдно до АТС-класифiкацii препарати, на фоні застосування яких у 2008 р. ПР виникали найбільш часто, розподiлялися таким чином (табл. 2, 3, 4).

Серед антимікробних засобів для системного застосування набагато більша кількість повідомлень надійшла про ПР антибактеріальних засобів для системного застосування (80,37%). Вони у більшості випадків проявлялися алергічними ПР. Найчастіше ПР виникали при застосуванні таких ЛЗ (за міжнародною непатентованою назвою): цефтриаксон (12,2%), амоксицилін (8,1%), амоксицилін у комбінації з клавулановою кислотою (8,9%).

Серед засобів, що впливають на серцево-судинну систему, повідомлення про ПР найчастіше надходили на препарати пентоксифіліну (10,3%), еналаприлу (9,1%) та амлодипіну (8,5%).Щодо препаратів, які впливають на нервову систему, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на галоперидол (8,8%), метамізол натрію (7%) та парацетамол (5,2%). Серед тих, що впливають на систему крові та гемопоез, — на препарати декстрану (15,5%), електролітів та їх комбінації з іншими препаратами (22,4%), розчин натрію хлориду (14%). Серед засобів, що впливають на опорно-руховий апарат, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на диклофенак (28,1%), німесулід (18,1%), ібупрофен (9,9%). Щодо тих, які впливають на шлунково-кишковий тракт, — на комбінації піпофенону з анальгетиками (10,5%) та кислоту тіоктову (3,8%).

Залежно від виробництва ЛЗ у 2008 р. кількість випадків ПР при застосуванні ЛЗ вітчизняного виробництва становила 42,8%, а іноземного — 57,2% (рис. 1).

Рис. 1 Розподіл випадків ПР ЛЗ залежно від країни-виробника

Системними проявами ПР ЛЗ, інформація про які надійшла у 2008 р., найчастіше були алергічні реакції (60,03%). Серцево- судинні розлади спостерігали у 12,14% випадків, порушення з боку шлунково-кишкового тракту — у 11,77%, нервової системи — у 10,38% випадків (табл. 5).

Переважна більшість ПР (79,8%) були несерйозними, 20,2% — серйозними. Виникнення серйозних ПР у 43,2% випадках стали причиною госпіталізації пацієнтів; у 13,3% випадків ПР призвели до подовження термінів госпіталізації хворих; у 17,7% випадках — до тимчасової непрацездатності; у 24,1% — становили загрозу життю пацієнта; у 0,6% стали причиною вад розвитку; у 1,1% — ПР закінчилися летально.

Слід зазначити, що 96,5% ПР, інформація про які надійшла у 2008 р. до Центру, були передбаченими, тобто зазначеними в інструкції для медичного застосування ЛЗ, та лише 3,5% ПР були непередбаченими. Останнє переважно пов’язане не стільки з новими негативними властивостями ЛЗ, скільки з редакційними недоліками при складанні інструкцій. Досить часто у них зазначаються узагальнюючі терміни, які потребують більш розгорнутого тлумачення. Наприклад — вказано на алергічні реакції, але в реальній медичній практиці вони проявляються у різних формах — ураженням шкіри у вигляді різноманітних висипів: еритематозних, папульозних тощо, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом та ін. Отже, всі симптоми, які характерні певному симптомокомплексу, повинні бути ретельно прописані в інструкції для медичного застосування.

Чи можна уникнути виникнення алергічних ПР чи зменшити їх кількість? Відомо, що їх виникнення не залежить від дози; часто вони серйознi, їх важко передбачити, для них характерна висока летальність, вони зустрічаються при будь-якому способі введення ЛЗ.

З огляду на вищезазначене для запобігання їх виникнення мають значення такі превентивні заходи:

– ретельно збирати та проводити оцінку алергологічного анамнезу пацієнта;

– не використовувати препарат особам з підвищеною чутливість до препарату та/чи його компонентів;

– перед парентеральним застосуванням терапевтичної дози антибіотиків та місцевих анестетиків проводити пробу на індивідуальну чутливість. На сьогодні є чинним спільний наказ МОЗ та АМН України від 02.04.2002 р. № 127/18 «Про організаційні заходи по впровадженню сучасних технологій діагностики та лікування алергічних захворювань». У п. 1.2 Додатку 1 до цього наказу зазначено, що за відсутності даних про алергічні прояви лікарський препарат призначається без додаткових обстежень, за винятком призначення антибіотиків для ін’єкційного застосування та анестезуючих засобів, перед призначенням яких проводиться шкірний тест. У більшості випадків у такий спосіб можна уникнути розвитку тяжких проявів алергічних ПР;

– в інструкціях для медичного застосування антибіотиків та місцевих анестетиків для парентерального застосування слід зазначити про необхідність проведення проби на визначення індивідуальної чутливості до цих ЛЗ перед уведенням терапевтичної дози.

Протягом 2008 р. до Центру надійшло 31 повідомлення про ПР, які виникли при проведенні проб на індивідуальну чутливість до ЛЗ, що не потребувало застосування препаратів для їх усунення. Більшість (54,8%) проб була позитивною на парентеральне застосування антибіотиків, 6,5% — місцевих анестетиків.

У 2008 р. до Центру надійшла інформація про 111 випадків анафілактичного шоку, який у 21,62% випадків виник на тлі застосування антибіотиків, 18% — місцевих анестетиків, 11,7% — перфузійних розчинів, 9,9% — спазмолітиків, 4,5% — протизапальних та протиревматичних засобів. При цьому у всіх випадках не проводили проби на визначення індивідуальної чутливості до ЛЗ.

За даними повідомлень, лише 5,2% хворих, у яких на цьому підгрунті розвинулися ПР, мали обтяжений алергологічний анамнез.

Тільки усунення проявів алергічних ПР потребувало фармакологічної корекції у 45,4% випадків ЛЗ. Результати фармакоекономічної оцінки купірування анафілактичного шоку показали, що сума витрат на одну добу лікування для одного пацієнта коливалася у межах від 3,31 грн., коли використовувалися глюкокортикоїди та протигістамінні засоби, до 140,32 грн., якщо додатково застосовували адреноміметики, серцеві глікозиди, протиаритмічні, вітамінні препарати, перфузійні розчини, засоби, що впливають на систему згортання крові, сорбенти. У 5 пацієнтів анафілактичний шок став причиною смерті.

Загалом протягом 2008 р. майже у 64,6% випадків виникнення ПР потребувало проведення заходів додаткової терапії для покращання стану хворих. 10 випадків ПР при медичному застосуванні ЛЗ закінчилися летально. В усіх цих випадках було доведено, що причиною смерті була саме ПР та встановлено причинно-наслідковий зв’язок між ПР та підозрюваним ЛЗ. У 30% випадків причиною смерті стали ПР при медичному застосуванні місцевих анестетиків для парентерального застосування, у 20% — антибіотиків системної дії, у 20% — нестероїдних протизапальних ЛЗ, 10% — протиепілептичних ЛЗ, 10% — засобів для наркозу та 10% — перфузійних розчинів. У 80% випадків клінічними проявами летальних наслідків ПР ЛЗ були такі тяжкі алергічні ПР, як бронхоспазм, синдром Лайєлла, поліорганна недостатність, анафілактичний шок. У жодному із зазначених випадків проба на індивідуальну чутливість до препаратів не визначалася. У 1 пацієнта смерть настала в результаті розладів з боку центральної нервової системи, ще у 1 — серцево-судинної системи.

Частота виникнення ПР також залежить і від способу введення підозрюваного ЛЗ (рис. 2).

Рис. 2.? Розподіл ПР залежно від способу застосування ЛЗ

Слід зазначити, що розвиток ПР найчастіше спостерігався протягом першої доби від початку застосування підозрюваного ЛЗ. Це може бути пояснено тим, що більшість проявів ПР мали алергічний характер. Доволі рідко ПР є наслідком кумулятивного ефекту, крім того, тривале застосування ЛЗ супроводжується розвитком адаптаційних реакцій організму з наступним зниженням ризику розвитку ПР (рис. 3).

Рис. 3. Розвиток ПР залежно від тривалості лікування

За даними проведеного аналізу, у 43,98% випадків ПР підозрюваний ЛЗ призначався у вигляді монофармакотерапії (рис. 4). Однак достатньо розповсюдженою є ситуація, коли у одного хворого діагностують декілька захворювань одночасно, що не завжди дозволяє проводити монофармакотерапію. Так, у більшості випадків хворому призначають 2–3 ЛЗ, рідше 4–5 і зовсім рідко — понад 5 ЛЗ.

Рис. 4. Залежність виникнення ПР від кількості призначених ЛЗ

Також були виявлені вікові та статеві (гендерні) особливості виникнення ПР ЛЗ: у жінок ПР спостерігали в 1,8 рази частіше, ніж у чоловіків, що відповідає світовим тенденціям. Найбільша кількість повідомлень про ПР ЛЗ як у чоловіків, так і у жінок, реєструвалася у віковому проміжку від 31 до 60 років і сягала 50% (табл. 6).

Результати проведеного аналізу свідчать про низький рівень інформування про ПР ЛЗ від лікарів- педіатрів, тому даних про випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ у дітей вкрай мало, що потребує підвищеної уваги з боку керівників дитячих лікувальних закладів.

Було встановлено визначений причинно-наслідковий зв’язок між проявами ПР та застосуванням підозрюваних ЛЗ; у 4,6% випадках він був достовірний, у 88,5% — вірогідний; у 6,5% — можливий; у 0,3% — сумнівний.

Здійснення в Україні збору інформації про ПР ЛЗ та її аналіз протягом 2008 р. дозволили прийняти важливі регуляторні рішення щодо убезпечення подальшого медичного застосування в Україні деяких препаратів.

Так, виробники ЛЗ, діючою речовиною яких є тіатриазолін, внесли зміни та доповнення до інструкції для медичного застосування та зазначили в ній такі ПР, як алергічні реакції (відчуття свербежу, висипання, кропив’ янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок), порушення з боку шлунково- кишкового тракту (здуття живота, нудота, відчуття гіркоти у роті, сухість слизових оболонок), центральної нервової системи (запаморочення, відчуття слабкості, головний біль), серцево- судинної системи (гіпертензія, відчуття серцебиття), дихальної системи (задишка).

Щодо препаратів німесуліду та його комбінацій з гепатотоксичними ЛЗ, то чинним є наказ МОЗ України від 16.07.2008 р. № 376 «Про заходи щодо убезпечення медичного застосування на території України лікарських засобів, що містять діючу речовину німесулід» (www.apteka.ua/online/27371)

Слід зазначити, що у 2008 р. процес інформування про випадки ПР продовжив налагоджуватися (за 2008 р. до Центру надійшло 50 повідомлень про ПР ЛЗ). Однак виробники ЛЗ надсилають надзвичайно велику кількість повідомлень про ПР від лікарів з інших країн світу. Так, лише протягом останнього кварталу 2008 р. надійшло 9495 повідомлень про серйозні ПР ЛЗ, більшість з яких були непередбаченими, з інших країн світу.

Наприклад, саме з повідомлень закордонних лікарів стало відомо про те, що застосування триметазидину може призвести до виникнення екстрапірамідних розладів; гатифлоксацин може викликати гiпо- або гiперглiкемiю незалежно вiд наявностi цукрового діабету в анамнезі; препарати, які містять левоноргестрел, можуть призвести до розвитку злоякісних пухлин молочної залози, легеневої емболії, маткових кровотеч; серед повідомлень про ПР, які виникали при медичному застосуванні препаратів моксифлоксацину, були рабдоміоліз, синкопе, диспное, тампонада серця, ниркова недостатність, подовження інтервалу Q–T, псевдомембранозний коліт, синдром Стивенса — Джонсона. Не виключено, що і вітчизняні лікарі спостерігали аналогічні ПР, але не пов’ язували їх виникнення з застосуванням тих чи інших препаратів. Інформування лікарів з цього приводу дозволить більш ретельно та цілеспрямовано здійснювати нагляд за безпекою ЛЗ.

Щороку виникає запитання: чи ефективні та безпечні препарати використовуються в Україні? Протягом усього періоду існування фармакологічного нагляду в Україні Управління постійно інформує медичну громадськість країни з питань безпеки застосування ЛЗ. Так, лише протягом 2008 р. було опубліковано 32 статті, включаючи підсумкову статтю за результатами річного спостереження, у яких йдеться про ЛЗ, що потребують ретельного спостереження за безпекою їх застосування. Тим не менше як питань, так і претензій до препаратів та тих, хто їх реєструє та здійснює фармакологічний нагляд, не зменшується. Можливо, це пов’ язано з тим, що лікарі читають різні видання, тому не кожен з них отримує всю інформацію щодо безпеки ЛЗ.

Тому доцільним є зосередження інформації щодо безпеки застосування ЛЗ у єдиному місці, яке б було доступним для тих, хто призначає ЛЗ чи виробляє їх в Україні.

Прикладом до підходу представлення такої інформації може бути перелік, розміщений на офіційному сайті Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) (http://www.fda.gov/cder/drug/DrugSafety/DrugIndex.htm). У цьому списку більшість ЛЗ представлені за міжнародною непатентованою назвою, хоча є і препарати за торговою назвою. Окремі ЛЗ мають примітку, яка означає, що під час використання цих препаратів були виявлені нові дані, пов’ язані з безпекою. Користувач сайту може дізнатися, які саме дані були виявлені при медичному застосуванні того чи іншого ЛЗ, які рішення з цього приводу приймалися чи лише продовжується спостереження. Слід зазначити, що примітка інколи означає, що при медичному застосуванні препарату була виявлена якась проблема, пов’ язана з безпекою його використання, але причинно- наслідковий зв’ язок між ПР та ЛЗ ще не встановлений. Не менш важливою є сторінка сайту FDA, на якій щомісяця публікується інформація щодо внесення змін та доповнень з питань безпеки до інформації про ЛЗ за торговою назвою.

Створення аналогічного списку та інформаційної сторінки щодо безпеки ЛЗ в Україні дозволить постійно інформувати в такий спосіб медичну громадськість та виробників ЛЗ/ їх представників про проблеми, які пов’ язані з безпекою ЛЗ, сприятиме більшій прозорості та інформативності здійснення фармакологічного нагляду.

Державний фармакологічний центр
МОЗ України,
Національний фармацевтичний університет, Харків,
ТОВ «МОРIОН»
О.П. Вікторов, О.В. Матвєєва, І.О. Логвіна, В.П. Яйченя, Л.В. Яковлєва, Д.С. Полякова