Проведение исследования по сравнению однородности массы доз и однородности дозирования в препаратах дозированных назальных спреев мометазона фуроата

Глюкокортикостероидные препараты широко используются в клинической практике для лечения целого ряда заболеваний, относящихся к различным направлениям медицины. Эти препараты оказывают выраженное и быстро проявляющееся противовоспалительное и иммуносупрессивное действие.

В настоящий момент времени самые современные препараты — мометазон и флутиказон — выпускаются в форме водных спреев и, обладая очень высоким сродством к кортикостероидным рецепторам, характеризуются исключительной топической активностью. Эти препараты не угнетают активность мерцательного эпителия полости носа и не вызывают атрофических изменений в слизистой оболочке.

На рынке Украины достаточно широко представлен спектр как оригинальных, так и генерических препаратов для лечения аллергического ринита, острого синусита и риносинусита. С одной стороны, в состав оригинального и генерического препаратов входит одно и то же действующее вещество, однако это не отменяет различий в технологии производства и составе вспомогательных веществ. При этом исследования биоэквивалентности, которые являются обязательными для генериков, допускают отклонение характеристик препарата-аналога по сравнению с оригинатором не более чем на 20%. Поэтому было проведено исследование по сравнению однородности массы доз и однородности дозирования мометазона фуроата в дозированных назальных спреях, содержащих мометазона фуроат в дозировке 50 мкг.

Целью данного исследования было сравнение точности дозирования (однородности массы доз и однородности дозирования действующего вещества) 3 препаратов, зарегистрированных в Украине, представляющих собой дозированный назальный спрей суспензии мометазона фуроата с номинальной массой дозы 100 мг и номинальным содержанием мометазона фуроата в дозе 50 мкг, а также определение факторов, которые могут влиять на точность дозирования суспензии мометазона фуроата.

Исследование было проведено на 3 препаратах: инновационном препарате «А» (60 доз во флаконе производства Бельгии) и генериках «В» (140 доз во флаконе производства Украины) и «С» (70 доз во флаконе производства Турции).

На начальном этапе исследования проводилось визуальное изучение распыления с фотографированием и записью видеопроцесса эжектирования доз.

Фотографирование однократного процесса распыления не дало возможности с достаточной убедительностью выявить различия между 3 препаратами (рис. 1).

Рис. 1
 Результаты фотографирования процесса эжектирования всех 3 препаратов. Фотографирование проводилось с помощью цифровой камеры Nikon D90
Результаты фотографирования процесса эжектирования всех 3 препаратов. Фотографирование проводилось с помощью цифровой камеры Nikon D90

Однако при проведении серийного тестирования распыления изучаемых препаратов в процессе последовательного эжектирования доз визуально наблюдалась разница в формировании зоны распыления препаратов, плотности полученных облаков, скорости оседания частиц и их размера (дисперсности). Отметим, что органолептические наблюдения всегда имеют определенную степень субъективизма.

Кроме того, визуальные наблюдения показали, что зона распыления дозы препарата «A» состояла из более мелких капелек (однако этого не видно на снимках). Однако результаты визуальных наблюдений, как и результаты иных органолептических испытаний, носят субъективный характер. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что инновационный препарат «A» давал большую однородность гарантированных доз по массе, чем его генерики.

Данная гипотеза требовала проверки более точным методом, в качестве которого был выбран метод однородности массы доз, извлекаемых из многодозовых контейнеров (гравиметрическое определение масс доз по убыли массы флакона).

Результаты гравиметрических исследований изучаемых препаратов представлены на рис. 2. Так, препарат «A» продемонстрировал установленную однородность 60 доз по массе, что подтверждается относительным стандартным отклонением (ОСО) 2,0%. Оба генерика продемонстрировали меньшую однородность доз по массе (ОСО для «C» — 18,6%, а для «B» — 13,0%). Кроме того, средняя масса доз для препарата «A» составила 101 мг (при заявленных 100 мг ± 10%), а для «C» и «B» — 87 и 93 мг соответственно.

Рис. 2
 Результаты гравиметрического определения однородности гарантированных доз по массе. ОСО (относительное стандартное отклонение, то есть стандартное отклонение, деленное на среднее значение и умноженное на 100 для выражения в %). Обозначения: зеленый цвет —
Результаты гравиметрического определения однородности гарантированных доз по массе. ОСО (относительное стандартное отклонение, то есть стандартное отклонение, деленное на среднее значение и умноженное на 100 для выражения в %). Обозначения: зеленый цвет — «A», желтый цвет — «B», красный цвет — «C»

Для врача и пациента важна не столько однородность массы доз спрея, номинальная величина которой составляет 100 мг, а однородность дозирования суспендированного в ней действующего вещества — мометазона фуроата с номинальным содержанием в дозе 50 мкг (то есть всего 1/2000 часть дозы приходится на мометазона фуроат, а остальные 1999 частей — это вспомогательные вещества, что может являться источником дополнительного разброса).

Следующий этап наших исследований состоял в проверке препаратов на однородность дозирования. В Европейской (ЕР) и Британской (ВР) Фармакопеях содержатся общие монографии на лекарственные формы, методы анализа, а кроме этого, еще и частные монографии на готовые лекарственные формы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Эти соображения послужили основанием для перехода к следующему этапу исследования, а именно разработке и валидации соответствующей экспрессной методики — спектрофотомерии в ультрафиолетовой области спектра.

Краткое описание методики. После проведения эжекции в подходящий флакон-сборник вместимостью 100 мл проводился контроль дозы (по убыли массы) и дозы, попавшей во флакон-сборник (по прирастанию его массы). Разница в массах не должна была превышать 5%. В отдельные флаконы-сборники отбирали первые 7 доз, 7 доз из середины и 10 последних из последовательности гарантированных доз. В каждый флакон-сборник переносили по 5,0 мл спирта изопропилового, закрывали пробкой, встряхивали 3 мин. Таким образом получили исследуемый раствор. Предварительно было определено, что плотность суспензии для всех 3 препаратов составляет около 1,011 г/мл, поэтому общий объем раствора во флаконе составляет 5,0+0,1=5,1 мл. Готовили стандартный раствор мометазона фуроата с концентрацией 10 мкг/мл. Измеряли оптическую плотность исследуемых и стандартных растворов при 265 и 270 нм. Аналитическим сигналом для мометазона фуроата, свободным от откликов матриц, стала разница оптической плотности при 265 и 270 нм, что верифицировано посредством параллельного определения методом ВЭЖХ. Результаты определения содержания мометазона фуроата в 24 дозах (7 первых, 7 средних и 10 последних из последовательности гарантированных доз) представлены на рис. 3.

Рис. 3
 Результаты определения однородности гарантированных доз по массе действующего вещества мометазона фуроата
Результаты определения однородности гарантированных доз по массе действующего вещества мометазона фуроата

Как показано на рис. 3, среднее содержание мометазона фуроата в дозах всех 3 препаратов близко к номинальным 50 мкг, однако ОСО для генериков больше, чем для инновационного препарата, причем ОСО для препарата «C» больше ОСО для препарата «A» примерно в 3 раза. Следует обратить внимание на то, что средние дозы действующего вещества и для «C», и для «B» весьма близки к номинальной величине 50 мкг, в то же время средние массы доз существенно отличаются от номинальных 100 мг. Можно предположить, что это связано с тем, что для вязкой суспензии дозатор генерика выдает в среднем объем дозы меньший, чем номинальный.

Зная об этом, производители корректируют этот показатель повышением концентрации мометазона фуроата в суспензии, добиваясь того, что средняя масса действующего вещества в гарантированных дозах остается близкой к номинальной (50 мкг). Однако устранить неоднородность доз как по общей массе, так и по массе мометазона фуроата им не удалось.

Все представленные выше данные убедительно подтверждают гипотезу о том, что однородность дозирования для «A», «B» и «C» существенно отличается, причем «B» и особенно «C» дают меньшую однородность гарантированных доз, чем «A».

Далее была предпринята попытка выяснить причины этих различий путем сравнения процесса распыления доставочными устройствами этих препаратов жидкостей, имеющих вязкость в диапазоне от 1 до примерно 1000 вязкости воды, и выявления конструкционных отличий механизмов дозаторов и распылителей.

В качестве рабочей гипотезы было принято предположение, что механизмы дозирования генериков предназначены для жидкостей, имеющих вязкость, близкую к вязкости воды (то есть лекарств в форме водных растворов), и которые по «ошибке» используются для неньютоновской жидкости — суспензии мометазона фуроата. Основой для выбора этого диапазона вязкости послужила информация, содержащаяся в статье S.A. Sharpe и соавторов (2003). В этой статье показано, что суспензия «A» является неньютоновской жидкостью, которая после длительного состояния покоя имеет динамическую вязкость >1 Pa·s (паскаль·секунда). После того как суспензия подвергается энергичному встряхиванию, ее вязкость уменьшается до 0,01–0,05 Pa·s, то есть становится в 10–50 раз более вязкой, чем вода при 20° С (примерно 0,001 Pa·s (например http://thermalinfo.ru/svojstva-zhidkostej/voda-i-rastvory/vyazkost-vody-h2o). Поэтому если флакон с изучаемым препаратом интенсивно встряхивали перед эжекцией дозы, то вязкость может составлять порядка 0,01 Pa·s, а если не встряхнули, то >1 Pa·s. Для того чтобы исключить воздействие крупных частиц примесей, которые могут повлиять на распыление, флаконы были заполнены ньютоновскими жидкостями, которые имитировали вязкость раствора мометазона фуроата. В качестве маркерных ньютоновских жидкостей, имеющих вязкость 0,01 и >1 Pa·s, мы выбрали 60% глицерин и 100% глицерин (60% (весовые проценты) раствор глицерина имеет вязкость 0,01 Pa·s, 100% глицерин имеет вязкость порядка 1,5 Pa·s).

На рис. 4 представлены результаты измерения масс последовательных доз, выпускаемых из флаконов всех 3 препаратов при заполнении флаконов дистиллированной водой.

Рис. 1
 Однородность доз по массе при заполнении флаконов водой дистиллированной
Однородность доз по массе при заполнении флаконов водой дистиллированной

На рис. 4 показано, что все 3 спрея дозируют воду с высокой однородностью и значимых различий в однородности массы дозы не наблюдается.

На рис. 5 и 6 представлены результаты измерения масс последовательных доз, выпускаемых из флаконов всех 3 препаратов при заполнении флаконов раствором 60% глицерина и 100% глицерином соответственно.

Как показано на рис. 5 и 6, устройство дозирования препарата «A» для вязких ньютоновских жидкостей дает довольно высокую однородность массы дозы, в то время как оба генерических препарата «B» и «C» демонстрируют неудовлетворительную однородность массы дозы.

Рис. 5
 Однородность доз по массе при заполнении флаконов раствором 60% глицерина
Однородность доз по массе при заполнении флаконов раствором 60% глицерина

Результаты, представленные на рис. 4–6, по нашему мнению, подтверждают выдвинутую рабочую гипотезу о том, что инновационный препарат «A» имеет устройство дозирования, пригодное для работы с вязкими жидкостями от 0,01 до 1,5 Pa·s, такими как суспензия мометазона фуроата в разных состояниях. В то же время устройства дозирования генериков предназначены для дозирования жидкостей, имеющих вязкость, сходную с таковой воды (то есть с водными растворами), и не пригодны для выполнения задачи распыления вязкой суспензии мометазона фуроата.

Рис. 6
 Однородность доз по массе при заполнении флаконов 100% глицерином
Однородность доз по массе при заполнении флаконов 100% глицерином

Мы попытались выяснить, как это связано с механизмами дозирования этих 3 препаратов. Микронасос-дозатор препарата «C» существенно отличается от микронасосов-дозаторов остальных 2 препаратов. Это, видимо, и определяет то, что данный препарат имеет самую плохую однородность по массе гарантированных доз. «B» и «A» имеют очень похожее устройство микронасосов-дозаторов, поэтому можно предположить, что микронасос-дозатор «B» сделан менее прецизионно и/или из менее качественных материалов, чем микронасос-дозатор «A».

В частности, это объясняет то, что при дозировании воды (невязкой жидкости) все 3 насоса демонстрируют высокую однородность доз, но при переходе к более вязким жидкостям, дозирование и распыление которых требует более высоких давлений, «C» и «B» из-за меньшей прочности материалов микронасоса-дозатора претерпевают деформации, которые приводят к попаданию воздуха в камеры насоса и в результате получается выдача неправильной дозы.

Итак, в результате проведенных исследований были выявлены различия в однородности массы доз и однородности дозирования действующего вещества. Различия заключались в том, что инновационный препарат демонстрирует более высокую однородность последовательности как по гарантированной массе доз, так и по количеству действующего вещества в дозе, в то время как генерики демонстрируют более низкую однородность.

В процессе изучения факторов, приведших к различиям в однородности массы доз и однородности дозирования действующего вещества исследуемых препаратов, показано, что причиной меньшей однородности последовательности гарантированных доз по полной массе дозы и по количеству действующего вещества в дозе для генериков является неудовлетворительная работа механизма дозирования, который предназначен для дозирования невязких жидкостей (например вода/истинные водные растворы).

Список использованной литературы находится в редакции.

Н.В. Останина, к.э.н.,
заведующая Государственной научно-исследовательской лабораторией
контроля качества лекарственных средств
ГУ «Институт общественного здоровья имени А.Н. Марзеева
Национальной академии медицинских наук Украины»
М.Г. Левин, д.х.н., г.н.с.
В.Н. Брицун, д.х.н., г.н.с.
Р.А. Мелешко, к.б.н., ст.н.с.
О.Н. Терещенко, к.х.н., в.н.с.
А.А. Гуменюк, ведущий инженер
Е.М. Кузнецова, н.с.
А.Р. Шостак, инженер

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи