Еще один кризис опиоидов: по причине недостаточной эффективности последних

Хотя опиоиды и являются сильными обезболивающими, их применение может вызывать опасные побочные эффекты, а иногда — смертельно опасную зависимость. Тем не менее с использованием различных инновационных стратегий разрабатывают и новые, более безопасные препараты этой группы. Однако практические результаты — весьма скромные, и взоры многих исследователей с надеждой устремлены на другие, потенциально более эффективные при хронической боли, подходы.

Рецептурные лекарственные средства из группы опиоидов причастны к 40% случаев смерти вследствие передозировки, зафиксированных в США (Seth P. et al., 2018). В количественном отношении этот показатель превышает 17 000 ежегодно. Нередко первыми наркотиками в личном опыте пострадавших становятся именно назначенные врачом лекарства. Только впоследствии бывшие пациенты могут переключаться на незаконные источники. Хотя с 2010 г. в США частота назначений опиоидов снизилась в 3 раза по сравнению с 1999 г., 12 млн американцев используют обезболивающие, и, по оценкам, 2 млн — стали зависимыми. Согласно результатам недавнего исследования (Hadland S.E. et al., 2019), существует значимая корреляция между финансовыми выплатами в адрес лиц, назначающих лекарства, и смертельными передозировками. Кроме легальной промоционной активности, фармацевтические компании иногда прибегают и к незаконной, недобросовестной рекламе и подкупу, о чем свидетельствуют завершившиеся судебные дела. Столкнувшись с преследованием по закону, некоторые компании даже пообещали вообще не заниматься продвижением наркотических лекарств.

Однако поиск более безопасных опиоидов начался задолго до нынешнего кризиса. Героин был разработан в 1874 г. британским химиком Алдером Райтом ( Alder Wright) как более безопасная и вызывающая меньшее привыкание альтернатива морфину. За последние 30 лет на рынке появилось мало новых опиоидов. OxyContin — это всего лишь оксикодон, применяемый в клинике с 1916 г., только в виде формы с замедленным высвобождением. К счастью, несколько новых опиоидов находятся на предрегистрационных этапах клинических исследований. Так, на утверждение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA) в 2017 г. американской фармацевтической компанией Trevena Pharmaceuticals представлен Olinvo (олицеридин) — опиоид для внутривенного введения с уменьшенным, как ожидают, количеством побочных эффектов. Этот и другие новые опиоиды были разработаны с использованием ряда инновационных стратегий для максимального усиления обезболивающих свойств с одновременным устранением опасных побочных эффектов и риска зависимости.

Смещенная активность

Одной из наиболее широко обсуждаемых стратегий является смещенная активность агонистов (biased agonist). Этот подход предложила в 1999 г. фармаколог из Флориды (США), наблюдая за эффектом опиоидов у специальной экспериментальной линии мышей, лишенных внутриклеточной сигнальной молекулы β-аррестина. В отсутствие этого рецептора анальгетический ответ усиливался и продлевался, а угнетение дыхания и зависимость не развивались. С тех пор активность ученых направлена на разработку препаратов, не проявляющих активности в отношении β-аррестина, ответственного за побочные эффекты. Всего удалось синтезировать 6 агонистов μ-опиоидных рецепторов, один из которых — вышеназванный олицеридин. К сожалению, опубликованные компанией в 2017 г. результаты исследований ІІІ фазы продемонстрировали более скромные результаты в отношении безопасности, чем ожидалось.

Селективность рецепторов

Большинство присутствующих на рынке препаратов воздействуют преимущественно на μ-рецепторы, но есть и другие — ĸ и δ, обеспечивающие обезболивание и позволяющие избежать некоторых побочных эффектов. К сожалению, большинство препаратов с выраженным селективным действием в отношении указанных рецепторов пока проходят только лабораторные и начальные стадии клинических исследований. Только один агонист ĸ-рецепторов — Korsuva (CR845) находится на ІІІ стадии.

Кислотный триггер

В клинических условиях опиоидный анальгетик зачастую должен оказывать максимальное действие в условиях повышенной кислотности, так как многие повреждения тканей сопровождаются ацидозом. Заменяя, к примеру, атомы водорода в молекуле фентанила фтором, ученые создают аналоги этого лекарства, связывающиеся с рецептором только в кислой среде.

Опиоиды не решат всех проблем?

Даже если идеальный опиоид когда-то будет создан, он не решит всех проблем с болевыми синдромами. Обеспечивая превосходные результаты в острых ситуациях, при хронической боли они зачастую не способны принести желаемого облегчения. Подобные синдромы имеют очень много составляющих, и блокирование 1–2 типов рецепторов a priori не может быть исчерпывающим решением проблемы. Дофамин, серотонин, каннабиноидные рецепторы, — все это перспективные мишени для комплексного воздействия.

Даже такие, казалось бы, фармацевтические изгои, как клубный наркотик экстази (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин — МДМА) не пренебрегается исследователями. Так, в ІІІ фазе клинических исследований этот препарат изучают для лечения тяжелого, устойчивого к лечению посттравматического стрессового расстройства. «Как объятие всех, кто любит тебя», — такое впечатление от терапии МДМА в сочетании с интенсивной психотерапией описывали участники исследований.

Однако как опиоидные, так и неопиоидные анальгетики не могут обеспечить всесторонний контроль болевого синдрома. Опубликованные в марте 2018 г. результаты исследования последних, кстати, показали, что опиоиды не лучше справляются с уменьшением выраженности мышечно-суставной боли, чем неопиоидные анальгетики (Krebs E.E. et al., 2018).

Воздействие на прочие компоненты хронической боли

Эмоциональные и аффективные компоненты играют все возрастающую роль по мере развертывания болевого синдрома во времени, поэтому фактическое их устранение, вероятно, не менее эффективно, чем препятствование прохождению нервных импульсов. Также и физическая нагрузка, — она помогает справиться с развивающейся сенсибилизацией нервной системы, когда патологическая импульсация из одного очага подавляет и замещает прочую нервно-психическую активность. Поэтому специалисты в области хронической боли советуют пациентам нагружать себя физически, хоть это может быть очень трудновыполнимой задачей.

Таким образом, «продуктопровод» (pipeline) фармацевтических компаний слабо пополняется новыми опиоидами, что свидетельствует о насущной необходимости расширять клинический арсенал принципиально иными подходами.

Дарья Полякова по материалам www.pharmaceutical-journal.com;
jamanetwork.com; maps.org; www.independent.co.uk