Історія німесуліду. Абсолютно безпечних ефективних ЛЗ не існує

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) починаючи з другої половини ХХ ст. і до сьогодні є однією з основних фармакологічних груп лікарських засобів (ЛЗ), які активно застосовують у різних галузях клінічної медицини (Дзяк Г.В. и соавт., 1999). Це пов’язано з наявністю у них ряду фармакологічних властивостей (протизапальних, анальгезивних, жарознижувальних, антитромботичних). З іншого боку, саме широкий спектр фармакодинамічних ефектів став причиною виникнення досить гострих дискусій щодо показань до застосування та особливостей проведення раціональної фармакотерапії НПЗП. У центрі полеміки опинилися такі поширені представники цієї групи ЛЗ, як ацетилсаліцилова кислота, ацетамінофен (парацетамол), метамізол натрію (анальгін), ібупрофен, німесулід, у зв’зку з їх анальгетично-антипіретичними ефектами.

Наприкінці 80-х років ХХ ст. стало зрозуміло, що при порівнянні протизапальної, анальгезивної та жарознижувальної активності зазначених НПЗП існують відмінності. Це, в свою чергу, викликало дискусію щодо їх місця у фармакотерапії при лихоманці, больовому синдромі та інших патологічних станах, пов’язаних із запаленням.

Відомо, що протизапальна активність препаратів ацетилсаліцилової кислоти і метамізолу натрію порівняно з парацетамолом та ібупрофеном є незначною. Щодо анальгезивних властивостей, то вони найбільше виражені у метамізолу натрію, ібупрофену та німесуліду. Вираженість жарознижувальної дії приблизно однакова у всіх зазначених ЛЗ (Коваленко В.М., Вікторов О.П., 2005). Протягом багатьох років активно обговорюється проблема фармакотерапії гострої лихоманки запального генезу, що супроводжується різними проявами больового синдрому. Спочатку перевагу при лікуванні цих станів надавали амідопірину та фенацетину, які виявилися небезпечними у зв’язку з серйозними побічними реакціями (ПР), пов’язаними з порушеннями з боку системи крові. На зміну їм прийшли препарати метамізолу, ацетилсаліцилової кислоти, які також є досить небезпечними, особливо при застосуванні у пацієнтів молодшого дитячого віку (Викторов А.П. и соавт., 2006). Потім на ринку з’явилися такі препарати, як диклофенак, ібупрофен, німесулід. Ці ЛЗ також активно застосовували та застосовують у хворих різного віку.

Незважаючи на різні, іноді альтернативні погляди на роль, місце та вибір зазначених вище та інших сучасних анальгетиків-антипіретиків, їх застосування у фармакотерапії лихоманки та гіпертермічного синдрому є і буде надзвичайно широким. Щоденно у світі різні НПЗП приймають десятки мільйонів хворих різного віку (Дзяк Г.В. и соавт., 1999). Тому подальша розробка обґрунтованих підходів до призначення НПЗП є одним з провідних завдань клінічної фармакології та фармакотерапії. Особливу увагу слід приділити вивченню та узагальненню інформації, пов’язаної з проявами ПР зазначених ЛЗ при застосуванні у клінічній та амбулаторній практиці. Об’єктивна оцінка ПР може стати підґрунтям відповідних вимог до обмеження призначення, заборони чи навіть вилучення з обігу окремих НПЗП.

Згідно з даними Міжнародного центру моніторингу ПР ЛЗ ВООЗ (Упсала, Швеція) станом на  1.01.2006 р. у світі зареєстровано 1621 випадок ПР при призначенні різних препаратів парацетамолу, 2714 — ацетилсаліцилової кислоти, 7000 — метамізолу натрію, 1364 — німесуліду.

Особливого значення набувають несприятливі ПР при застосуванні анальгетиків-антипіретиків у дітей молодших вікових груп. Саме у дитячому віці найчастіше виникають лихоманка та гіпертермічний синдром різного генезу, які у відповідних ситуаціях є показаннями до застосування НПЗП, і їх потужний та досить швидкий жарознижувальний та анальгезивний ефект є надзвичайно привабливим у цих ситуаціях. Зважаючи на те, що поряд з лікувальною дією при застосуванні НПЗП можуть виникнути ПР, в  педіатрії сформувалося досить чітке ставлення до тих ЛЗ, які не слід використовувати як жарознижувальні (Геппе Н.А., Зайцева О.В., 2003; Таточенко В.К., 2005).

На сьогодні тільки парацетамол та ібупрофен майже повністю відповідають критеріям ефективності та безпеки при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому у дітей. Їх офіційно рекомендують ВООЗ і більшість національних програм для застосування як жарознижувальні засоби (ВООЗ, 1993; Вєтров В.П. та співавт., 2002; Геппе Н.А., Зайцева О.В., 2003; Викторов А.П. и  соавт., 2006; Lesco S.M. et al., 1997).

На відміну від дорослих, дітям з грипом, гострими респіраторними вірусними інфекціями та вітряною віспою не призначають препарати ацетилсаліцилової кислоти, тому що вони можуть спровокувати розвиток синдрому Рея (тяжку енцефалопатію з печінковою недостатністю і летальністю вище 50%) (Блохин Б.М., 2004; Бережной В.В. и  соавт., 2004, Таточенко В. К., 2005). Саме через це в США були введені обмеження щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти у дітей, що сприяло значному зменшенню кількості виникнення ПР — з 555 у 1982 р. до 36 у 1987 р., а в 1997 р. — до 2.

Метамізол натрію (анальгін) може викликати анафілактичний шок, агранулоцитоз (з частотою 1:500 000) з летальним кінцем, тривалий колаптоїдний стан з гіпотермією (34,5—35,0 °С) (Блохин Б.М., 2004; Бережной В.В. и соавт., 2004). Це стало підставою для його заборони в  Австрії — з 1965 р., Норвегії — 1976 р., США — 1977 р. У спеціальному листі від 18.10.1991 р. ВООЗ рекомендувала не застосовувати широко анальгін як жарознижувальний засіб. Його слід використовувати лише у невідкладних ситуаціях, а саме: гіпертермічний синдром, гострий біль у післяопераційний період, а також коли інша терапія виявляється неефективною. МОЗ України відповідно до рішення Державного фармакологічного центру (далі — Центр) внесло значні зміни у відповідні розділи інструкції для медичного застосування метамізолу натрію щодо дозового режиму, показань до застосування та віку хворих. Допустимим є парентеральне введення 50% розчину анальгіну з розрахунку 0,1 мл на рік життя.

Останнім часом в Україні спостерігається розширення номенклатури ЛЗ, основною діючою речовиною яких є ще один представник НПЗП групи інгібіторів ЦОГ-2 — німесулід. До переліку показань до його застосування поруч з артритом, спондилоартритом, позасуглобовими ревматоїдними захворюваннями, болем та запальними процесами (травма, дисменорея та ін.) включають лихоманку різного генезу (в тому числі при інфекційно-запальних процесах) без вікових обмежень.

Компанія — розробник німесуліду «3M-Riker» Власник прав на німесулід — компанія «Helsinn»

Компанія — розробник німесуліду «3M-Riker» Власник прав на німесулід — компанія «Helsinn» Детальна інформація — www.nimesulide.com

Як було зазначено вище, у світі станом на  1.01.2006 р. при медичному застосуванні німесуліду всього було зареєстровано 1364 випадки ПР (з них 9 летальних), які проявилися 2263 системними розладами. При цьому домінували порушення з боку гепатобіліарної системи, травного тракту та алергічні ПР. Зокрема, було зареєстровано: порушень з боку печінки — 128 (5,6%) випадків, гепатиту — 145 (6,4%), жовтяниці — 41 (1,8%), білірубінемії — 16 (0,7%). Розлади з боку травного тракту проявлялися болем у животі — у 66 (2,8%), діареєю — у 44 (1,9%), нудотою — 39 (1,7%), блюванням — 32 (1,4%), виразкою — 66 (2,9%), виразкою з кровотечею — у 15 (0,7%) випадках. Алергічні ПР проявлялися ангіоневротичним набряком — 169 (7,4%) випадків, набряком Квінке — 62 (2,7%), анафілактичним шоком — 5 (0,2%), змінами з боку шкіри — 405 (17,8%).

Згідно з даними дослідження, проведеного у Швейцарії, було встановлено причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням німесуліду та виникненням гепатотоксичних ефектів (перший прояв у вигляді жовтяниці — у 90% випадків). У Італії описані випадки печінкової недостатності у новонароджених, матері яких приймали німесулід (Bjarnason I. et al., 2005).

Препарати німесуліду зараз реалізуються приблизно у 50 країнах світу. Вперше він надійшов у продаж у 1985 р. У 2004 р. німесулід був дозволений на національному рівні у 10 країнах — членах ЄС: Австрії, Бельгії, Фінляндії, Франції, Греції, Ірландії, Італії, Люксембурзі, Португалії, Іспанії. Разом з тим, значна кількість повідомлень про ПР німесуліду, опублікована у різних джерелах, стала причиною того, що німесулід не був зареєстрований у США, а також в Австралії, Канаді та Скандинавських країнах. У різні роки Португалія, Шрі-Ланка, Ізраїль та Бангладеш обмежували застосування німесуліду. У 2002 р. Nimed («Aventis Pharma»), що був єдиним препаратом з цією діючою речовиною у Фінляндії, був відкликаний з ринку (www.nam.fi). Наступною у тому ж 2002 р. стала Іспанія (www.msc.es), а 15 травня 2007 р. препарати німесуліду були відкликані з ринку Ірландії (див. «Щотижневик «АПТЕКА» № 20 (591) від 21.05.2007 р.). У більшості країн, де зареєстрований німесулід, його застосування у дітей дозволено лише з 12 років. Винятком були Італія (звісно, до рішення Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — ЕМЕА, див. нижче)), Бразилія та Індія (Mudur G., 2003).

Комітет з лікарських засобів для людини (Committee for Medicinal Products for Human Use — СHМР) ЕМЕА у науковому висновку від 24.07.2003 р. повідомив про сприятливе співвідношення користь/ризик німесуліду, але рекомендував обмежити використання препаратів системної дії лікуванням гострих больових синдромів, симптоматичним лікуванням болю при остеоартрозі та первинної дисменореї, а топікальних форм — лікуванням болю, зумовленого розтягненням зв’язок та травматичним тендинітом. 17 грудня 2003 р. СHМР в своєму висновку виступив із пропозицією заборонити продаж таблеток німесуліду по 200 мг.

Отже, СHМР зробив такі висновки:

1) профіль користь/ризик у препаратів німесуліду для системного і місцевого застосування є сприятливим;

2) слід зберегти дозволи на продаж препаратів німесуліду, що доповнені або видані згідно з новою короткою характеристикою препарату (Summaries of producats characteristics);

3) видавати дозволи на продаж препаратів німесуліду за умов виконання таких обмежень:

  • згідно з короткою характеристикою препарату;
  • за умови надання у післяреєстраційний період до національних регуляторних органів 6-місячних регулярніх звітів (PSURs); вони мають містити окремий (специфічний) огляд реакцій з боку печінки та зв’язок між ними і потенційними факторами ризику, зокрема такими як вік після 65 років, стать, застосування інших ЛЗ; у цих звітах усі ПР з боку печінки слід розглядати детально;
  • власники дозволу на продаж повинні проінформувати медичну громадськість/населення про завершення розгляду питання з безпеки німесуліду та переглянути умови його застосування; ця інформація повинна бути розповсюджена листом, узгодженим з національними регуляторними органами, так щоб його розповсюдження співпало з рішенням комісії з цього питання.

Коротка характеристика препаратів німесуліду у редакції СНМР містила, зокрема, таку інформацію:

І. Терапевтичні показання:

  • лікування гострого болю;
  • симптоматичне лікування болю при остеоартриті;
  • терапія первинної дисменореї.

ІІ. Дозування та спосіб введення.

Препарати німесуліду слід застосовувати протягом максимально короткого часу залежно від клінічної картини.

Дорослі: таблетки, розчинні та шипучі таблетки, таблетки, вкриті оболонкою, капсули, тверді капсули по 100 мг; гранули або порошок для приготування суспензії для перорального застосування (50 або 100 мг); 1,2 та 5% розчин для приготування суспензії для перорального застосування: із розрахунку по 100 мг двічі на добу після їди. Особи похилого віку: немає потреби знижувати добову дозу. Діти до 12 років: препарати німесуліду протипоказані. Підлітки віком 12–18 років: враховуючи кінетичний профіль у дорослих та фармакодинамічні параметри німесуліду, немає необхідності у корекції дози.

Недостатність функції нирок: немає необхідності у корекції дози у пацієнтів з помірним та середнім ступенем тяжкості ниркової недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв). Препарати німесуліду протипоказані пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Недостатність функції печінки: застосування препаратів німесуліду протипоказано.

ІІІ. Протипоказання:

  • відома гіперчутливість до німесуліду чи будь-яких допоміжних компонентів препаратів;
  • реакції гіперчутливості в  анамнезі (бронхоспазм, риніт, кропивниця тощо) у відповідь на введення ацетилсаліцилової кислоти чи інших НПЗП;
  • гепатотоксичні реакції на  німесулід в  анамнезі;
  • виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки в активній фазі, рецидиви виразки чи шлунково-кишкові кровотечі, судинно-мозкова кровотеча в  анамнезі, інші види кровотеч в активній фазі чи будь-які порушення з боку системи крові;
  • серйозні порушення згортання крові;
  • гостра серцева недостатність;
  • печінкова недостатність;
  • вік до 12 років;
  • ІІІ триместр вагітності та період годування грудьми.

Однак навіть за виконання зазначених вище умов подальше медичне застосування препаратів німесуліду у світі мало несприятливі наслідки. Так, 15 травня 2007 р. в Ірландії було призупинено дію торгових ліцензій на усі ЛЗ для перорального застосування, що містять німесулід, у зв’язку з отриманням повідомлень про 6 нових випадків печінкової недостатності, які потребували пересадки печінки (WHO, 2007).

25 травня 2007 р. ЕМЕА опублікувало прес-реліз результатів засідання СНМР. Зокрема було зазначено, що сьогодні цей комітет здійснює пошук та аналіз наукових даних про німесулід, щоб дати науковий висновок, чи продовжувати торгову ліцензію, чи змінити, призупинити або анулювати її у країнах — членах ЄС, де препарат був ліцензований (EMEA, 2007).

Незважаючи на те, що рішення ЕМЕА діє в  Європі вже 3 роки, в Україні виробники препаратів німесуліду (або їх представники) не квапляться вносити необхідні зміни до інструкцій з медичного застосування цих ЛЗ. Свідченням цього є наявність в них або листках вкладишах такого показання, як лихоманка різного генезу (в тому числі при інфекційно-запальних захворюваннях), відсутність вікових обмежень (згідно з деякими інструкціям препарат можна застосовувати з 2 років). На жаль, і батьки, і лікарі ще недостатньо усвідомлюють небезпеку, пов’язану із застосуванням препаратів німесуліду як жарознижувальних. Неприпустимою є промоційна тактика виробників німесуліду або їх представників, коли лікарям безкоштовно роздають зазначений ЛЗ, активно рекламують рецептурний препарат серед широкого кола потенційних споживачів (у той час, коли при його медичному застосуванні в  Україні реєструються серйозні ПР, особливо серед дітей). Таким чином порушується регуляторне рішення, прийняте на рівні ЄС. І це відбувається на фоні великих обсягів продажу препаратів німесуліду, що впливає на збільшення кількості ПР.

В Україні протягом 1.01.1996—23.07.2007 рр. до відділу фармакологічного нагляду Центру надійшло 176 повідомлень про ПР при застосуванні препаратів німесуліду. З них 42 (24%) випадки сталися у дітей віком 28 днів–18 років. Дані проведеного аналізу свідчать, що значна кількість ПР виникла у дітей до 12 років (75%) при застосуванні препарату як антипіретика при лихоманці та гіпертермічному синдромі. Більшість ПР (14,3%) були серйозними і в основному (88%) проявлялися алергічними реакціями (свербежем, висипаннями, зокрема за типом кропивниці, синдромом Стівенса — Джонсона), також відзначали порушення з боку травного тракту (9,5%) та центральної нервової системи (2,5%). На сьогодні до Центру не надходила інформація про розвиток печінкової недостатності, гепатиту тощо при застосуванні препаратів німесуліду у дітей в Україні, але ті повідомлення про ПР, які надійшли, свідчать, що діти виявилися дуже вразливими до негативного впливу німесуліду*.

У Європі, як і в Україні, зареєстрований оригінальний препарат Месулід виробництва компанії «Helsinn», що ліцензувала права на німесулід в усьому світі у «3M-Riker» у 1980 р. та вперше вивела препарат на ринок (Італія, 1985 р.). Положення, зазначені в  інструкції для медичного застосування цього ЛЗ, є результатом контрольованих клінічних досліджень, у яких взяли участь близько 7800 пацієнтів. Отримані дані стали підґрунтям для застосовування Месуліду у пацієнтів віком від 12 років при терапії гострого болю; симптоматичному лікуванні болю при остеоартриті; терапії первинної дисменореї.

Отже, результати досліджень не дозволили рекомендувати виробникові застосування цього ЛЗ у дітей при інших, ніж зазначено, станах, що, безперечно, має обґрунтування.

Представлена вище динаміка надходження повідомлень про ПР препаратів німесуліду, безпідставні рекомендації компаній-виробників щодо можливості застосування німесуліду у дітей до 12 років при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому, які принципово відрізняються від інструкції оригінального препарату Месулід та рекомендацій ЕМЕА щодо віку та показань до застосування, стали основою для створення тимчасової робочої групи Центру. До її складу увійшли провідні педіатри, клінічні фармакологи, фахівці з проведення клінічних досліджень та контролю безпеки застосування ЛЗ в  Україні. Спеціалісти групи проаналізувалилилили ситуацію, що склалася сьогодні в нашій країні з препаратами німесуліду. Результатом проведеної роботи було рішення, розглянуте та схвалене на засіданні науково-експертної ради Центру 26.07.2007 р. (див. «Щотижневик АПТЕКА» № 33 (604) від 27.08.2007 р.).

Зазначене рішення було розіслане Центром представникам/виробникам препаратів німесуліду для негайного внесення змін в інструкції для медичного застосування з метою зниження ризику при їх використанні. На сьогодні перереєстрація ЛЗ, діючою речовиною яких є німесулід, відбувається лише за умов, коли в інструкції/листку-вкладиші зазначено, що препарат слід застосовувати у пацієнтів віком старше 12 років за показань, які зазначені вище. n


*На момент, коли стаття була готова до друку, Центром було отримано повідомлення про випадок гепатотоксичної дії препарату, діючою речовиною якого є німесулід, у дитини 5 років при лікуванні гіпертермії.

О.П. Вікторов, О.В. Матвєєва,
В.П. Яйченя, І.О. Логвіна,
ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті