Одесские зарисовки о GMP

Приветствуя участников, семинар открыл проректор по научной работе, заведующий кафедрой управления качеством НФаУ, доктор химических наук, профессор Сергей Коваленко. Он акцентировал внимание на том, что подготовке специалистов в  области фармации в  Украине уделяют особое внимание — наша страна одна из немногих в  мире, в  которой действует специализированное высшее учебное заведение фармацевтического профиля в  статусе университета. И если до 1992 г. Харьковский государственный фармацевтический институт занимался подготовкой провизоров (специальность «Фармация»), то сегодня в  этом вузе, ставшем в  2002 г. Национальным фармацевтическим университетом, на 11 факультетах и  54 кафедрах готовят более 18 500 студентов по  14 специальностям.

С. Коваленко, Т. Ларионова, А. Мешковский, Ю. Подпружников

Сфера контроля и  управления качеством в  фармацевтической отрасли объединяет большую группу специалистов различной квалификации. В  условиях постоянного ужесточения регуляторных требований, динамичного развития технологии производства и  методов контроля у многих из них нередко возникает необходимость получения второго высшего образования. С  2002 г. в  НФаУ успешно функционирует кафедра управления качеством, на базе которой ведут обучение студентов по специальности «Качество, стандартизация и  сертификация». Работа кафедры направлена на подготовку высококвалифицированных специалистов, способных эффективно решать вопросы оптимизации деятельности фармпредприятий, обеспечивать создание, подготовку к  сертификации и  поддержание систем управления качеством и  экологического менеджмента согласно требованиям международных стандартов ISO серии 9000, ISO 14000, а также правилам надлежащей производственной практики (GMP). Именно в  таких профессионалах сегодня остро нуждается фармацевтическая отрасль не только Украины, но и  многих других стран мира.

В  заключение своего выступления С. Коваленко выразил глубокую признательность УЦФИ и  лично его руководителю Татьяне Ларионовой за плодотворную совместную работу, а также поблагодарил генерального директора ОАО «ИнтерХим» Анатолия Редера за поддержку идеи и  прекрасную организацию научно-практического семинара.

В  системе управления качеством на фармацевтических предприятиях важнейшее место занимает институт уполномоченных лиц (далее —УЛ), о роли и  функциях которых рассказал эксперт ВОЗ Андрей Мешковский (Москва).

Впервые позиция УЛ на фармацевтическом предприятии была введена в  1971 г. в  Великобритании. Однако еще в  начале 60-х годов прошлого века, когда еще не были четко сформулированы требования GMP, в  Бельгии и  Франции наряду со службой качества ответственность за качество продукции предприятия возлагалась персонально на одного человека — ответственного фармацевта. В  1975 г. в  Директиве 319/75/ЕЕС были описаны основные положения о роли и  функциях УЛ, а в  начале 90-х годов XX в. при принятии первого варианта GMP ЕС должность УЛ на фармацевтическом предприятии стала обязательной.

Положение о функции УЛ является развитием одного из важнейших принципов GMР — независимости службы контроля качества от производства. Согласно современным требованиям GMP ЕС каждый держатель лицензии на производство лекарственных субстанций и  готовых продуктов, в  том числе предназначенных для предрегистрационных клинических испытаний, обязан иметь в  своем распоряжении по крайней мере одно УЛ. Важнейшей обязанностью УЛ является удостоверение того, что каждая серия готовой продукции была произведена, проконтролирована и  хранилась в  соответствии со всеми установленными законами и  правилами. На практике это означает, в  первую очередь, соблюдение требований GMP и  условий лицензирования предприятия, а также соответствие готовой продукции установленным спецификациям качества. В  отношении зарегистрированных лекарственных средств необходимо соблюдение всех положений регистрационного досье.

Перед выпуском в  обращение УЛ письменно удостоверяет (сертифицирует) соблюдение вышеизложенных официальных требований по каждой серии продукции, при этом в  пределах ЕС серия, сопровождаемая подобным сертификатом, не нуждается в  повторном анализе при пересечении национальных границ. Подпись УЛ в  сертификате означает его персональную ответственность в  случае выявления несоответствий либо дефектов в  продукции.

Сертификация серий УЛ основана на знании регистрационных материалов, понимании процессов и  условий производства, доверии к  работникам предприятия, обзоре досье серий — протоколов и  прочих сопроводительных документов, в  том числе результатов лабораторных испытаний образцов, а также на таких элементах системы качества, как документы и  визы, система самоинспекций и  аудитов, внезапные проверки и  т.п. Сертификация серий в  отсутствие этих элементов равносильна нарушению правил профессионального поведения. В  случае ненадлежащего исполнения своей основной обязанности УЛ несет ответственность перед законом не только как работник предприятия, но и  лично.

Сотрудник, занимающий должность УЛ, должен быть информирован обо всех изменениях на предприятии, могущих влиять на качество продукции. В  случае обнаружения фактов или сторон деятельности предприятия, не соответствующих требованиям GMР, законодательным положениям или нормативным актам, УЛ обязано поставить об этом в  известность высшее руководство компании.

Фамилии УЛ вносятся в  лицензионные документы на право фармацевтического производства, в  связи с  этим УЛ можно рассматривать в  качестве представителя государства на предприятии. Руководство компании не имеет возможности изменить персональный состав УЛ без согласования с  лицензионным органом. Такой порядок обеспечивает относительную независимость УЛ не только от других подразделений предприятия, но и  от его руководства. Держатель лицензии обязан незамедлительно информировать лицензионный орган о произведенной замене на данной должности.

Помимо сертификации и  выпуска серий, на многих предприятиях отрасли УЛ нередко выполняет другие обязанности — так, в  странах ЕС УЛ руководит службой качества или курирует ее. Иначе говоря, УЛ является верховным контролером по качеству или арбитром в  вопросах качества продукции.

Национальный орган по нормативному контролю лекарственных средств, выдавая лицензию на право производства, должен оценить и  одобрить представленные фирмой сведения в  отношении УЛ, имея в  виду его профессиональную подготовку и  практический опыт работы. Так, согласно директиве 2001/83/ЕЕС УЛ должно иметь диплом, сертификат и  т.п., подтверждающие университетское образование продолжительностью как минимум 4 года теоретических и  практических занятий по одной из следующих дисциплин: фармация, медицина, в  том числе ветеринарная, химия, фармацевтическая химия и  технология, биология. Опыт работы в  сфере анализа лекарственных средств на лицензированных предприятиях должен составлять не менее 2 лет. При этом есть некоторые оговорки: продолжительность практической работы может быть сокращена до 1 года при 5-летнем сроке университетского обучения, после 6-летнего курса достаточно 6-месячной практики.

Во второй части своего выступления А. Мешковский осветил проблему контроля изменений в  системе качества фармацевтических предприятий. Некорректно было бы воспринимать понятие контроля изменений по аналогии с  контролем качества, при котором готовый или промежуточный продукт оценивается на соответствие определенным спецификациям. Изменения в  системе качества не должны сначала появляться и  лишь потом подвергаться контролю. Поэтому более правильным переводом англоязычного определения «Change Control» является не контроль, а управление изменениями.

Директива 2003/94/ЕС говорит о том, что производство лекарственных средств должно осуществляться в  соответствии с  условиями регистрации, однако данные условия могут претерпевать обновления вследствие научно-технического прогресса и  ряда других причин. При этом изменения не должны отрицательно сказываться на качестве, эффективности и  безопасности продукции и  должны быть утверждены до их внедрения через систему контроля изменений. Следует учитывать, что многие изменения требуют согласования с  регуляторными органами.

Система управления изменениями — это формальная процедура, с  помощью которой квалифицированные специалисты соответствующего профиля рассматривают предложенные или фактические изменения, могущие повлиять на валидационный статус оборудования, систем или процессов. Ее цель заключается в  определении необходимости действий по обеспечению и  документированию сохраненного валидационного статуса системы. Подлежащие контролю изменения могут касаться исходных компонентов и  материалов, технологического оборудования, окружающей среды, методов производства или анализа и  прочих факторов, влияющих на качество продукции или воспроизводимость процессов, например увеличение масштаба производства, новый тип оборудования, изменения в  технологии или спецификации, увеличение срока хранения промежуточных продуктов, новый поставщик исходных материалов и  т.п.

Требования GMP однозначно требуют наличия системы контроля изменений на предприятии, однако не предлагают ее четкой организационной структуры, поэтому каждый производитель вправе разработать и  использовать свою методологию для решения данной задачи. А. Мешковский привел типичный набор составляющих системы контроля изменений, не претендующий на идеальный, однако хорошо зарекомендовавший себя в  некоторых европейских компаниях.

Важным элементом системы является информирование персонала о недопустимости самостоятельного внесения изменений в  отработанные и  валидированные процедуры и  процессы, а также о наличии на предприятии действующей системы контроля изменений. В  структуре компании должен быть ответственный за данную систему, также следует разработать форму предложения об изменении и  создать порядок рассмотрения таких предложений.

В  форме предложения об изменении заявителю необходимо достаточно подробно изложить суть предложения, ожидаемые выгоды и  затраты, проблемы, которые могут возникнуть при внедрении изменения, влияние на производственный процесс и  качество продукции, а также указать, какие подразделения и  службы необходимо задействовать в  случае положительного решения по предложению. Форма предложения об изменении должна быть легко доступна для сотрудников предприятия. Заполненные формы, в  том числе и  тех предложений, которые были отклонены на определенном этапе, должны храниться у ответственного за изменения (например УЛ или специалист службы качества).

Порядок рассмотрения может выглядеть следующим образом:

• I этап — первичное обсуждение специалистами структурного подразделения;
• II этап — более подробное рассмотрение в  рамках одной или нескольких совещательных групп, при необходимости — согласование с  партнерами и  регуляторным органом;
• III этап — окончательное утверждение в  совете по изменениям.

В  случае обратимых изменений порядок может быть дополнен временным разрешением изменения, экспериментальной проверкой и  оценкой ее результатов, после чего может быть принято окончательное решение об изменении.

В  состав совета по изменениям целесообразно включить представителей от службы качества (чаще всего УЛ, которое возглавляет совет), производственных подразделений, службы главного технолога, регуляторного отдела (обеспечивает связь с  контролирующими и  регуляторными органами), отдела управления качеством и  других профильных специалистов. Совет по изменениям должен оценить и  одобрить заявку на изменение, разрешить его внедрение (с  согласия регуляторного отдела), контролировать деятельность групп по изменениям и  обеспечить прослеживаемость изменений. Кроме того, в  сфере ответственности УЛ лежит оценка влияния изменений с  позиций соответствия регистрационному досье, в  особенности в  отношении серий продукции, которую предполагается производить с  учетом изменений.

Об общих требованиях к  персоналу фармацевтических предприятий участникам семинара рассказал доктор фармацевтических наук, профессор кафедры управления качеством НФаУ Юрий Подпружников. Изучая основные принципы GMP, можно сделать вывод, что именно персонал играет ключевую роль в  успешном их выполнении, однако он же — основная причина несоответствия им. Поэтому требования к  работникам фармацевтических предприятий достаточно строго регламентированы. Они основаны на следующих принципах:

• достаточное количество персонала с  соответствующей квалификацией и  практическим опытом;
• знание персоналом правил GMP, которые имеют отношение к  роду их деятельности;
• наличие письменных инструкций (стандартных операционных процедур), понятных для тех, кто должен их выполнять;
• наличие четкой организационной схемы предприятия;
• четкое распределение обязанностей и  ответственности;
• организация профессионального обучения и  обучения по GMP.

С точки зрения GMP, ключевым персоналом на фармпредприятии являются специалисты, отсутствие которых может негативно повлиять на качество, чистоту, безопасность продукции, — это, прежде всего, УЛ, руководители производства, служб контроля и  обеспечения качества. Обладая соответствующей квалификацией и  достаточным практическим опытом, руководители производства и  контроля качества должны действовать независимо друг от друга.

Основными обязанностями руководителя производства являются достижение необходимого качества продукции путем обеспечения ее производства и  хранения в  соответствии с  утвержденной документацией, утверждение инструкций, касающихся производственных операций, и  контроль за их строгим выполнением, оценка и  утверждение производственных протоколов перед их передачей в  службу контроля качества и  УЛ, а также обеспечение и  контроль состояния помещений и  оборудования, валидационной деятельности. В  свою очередь руководитель службы контроля качества должен нести ответственность за утверждение либо отклонение исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и  готовой продукции, оценку протоколов серий готовой продукции, контроль выполнения всех необходимых испытаний, утверждение документации по контролю качества, утверждение результатов анализов, выполненных по контракту, а также обеспечение и  контроль надлежащего состояния помещений и  оборудования отдела, проведение валидации и  калибровки в  отделе. В  сферу совместной ответственности ключевого персонала входят согласование письменных методик и  других документов, включая исправления, утверждение контрактных производителей и  поставщиков исходного сырья и  материалов, хранение протоколов, мониторинг условий производства и  гигиены труда, обучение персонала, контроль за соблюдением требований GMP, организация системы самоинспектирования, расследования несоответствий, проверка факторов, влияющих на качество продукции.

Особое место в  подготовке персонала занимает непрерывно действующая система обучения, поскольку сотрудник может быть допущен только к  той работе, для которой у него есть соответствующее образование, подготовка и  практический опыт. Подготовка должна включать программы обучения профессиональным навыкам и  правилам GMP и  охватывать весь персонал, вовлеченный в  производство или контроль качества (включая технический и  обслуживающий персонал). Обучение, как внутреннее, так и  внешнее, должно осуществляться на регулярной основе квалифицированными и  компетентными тренерами. В  системе обучения важно наличие письменных программ, согласованных и  утвержденных руководителем производства и  (или) контроля качества, учет обучения и  оценка знаний.

Как уже было сказано, руководству любого фармацевтического предприятия следует уделять должное внимание гигиене труда. Это выражается, в  первую очередь, в контроле за состоянием здоровья работников, организации первичных и  регулярных медицинских осмотров, периодическом обучении и  постоянном напоминании о необходимости соблюдения требований гигиены. Для персонала, занятого в  чистых зонах, должны быть созданы специально оборудованные помещения, обеспечивающие комфортное переодевание, раздельное хранение чистой и  использованной технологической одежды, а также установлены ее комплектность и  график замены.

Основные требования к  одежде для использования в  чистых помещений и  ее основные характеристики описала в  своем докладе директор по техническим вопросам ДП КНУТД «ЭКМА», кандидат технических наук Виктория Власенко. Согласно требований GMP одежда и  ее качество должны соответствовать технологическому процессу и  типу рабочей зоны, ее следует носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации. Персонал, работающий в  чистом помещении, не должен влиять на чистоту производственной среды. Однако, как свидетельствует анализ рисков, именно человек является основным критическим фактором, привносящим около 70–80% загрязнений при работе в  чистых зонах.

Основной предупредительной мерой в  данном случае становится использование высококачественной технологической одежды, масок и  перчаток — они могут служить такой же защитой от контаминации, как и  все чистое помещение. В  то же время, даже наилучшим образом спроектированное и  построенное чистое помещение не будет соответствовать своему назначению, если персонал работает в  несоответствующей одежде. В  связи с  этим технологические костюмы для многократного применения должны максимально задерживать пыль и  частицы, выделяемые организмом человека, обладать антистатическими свойствами, легко очищаться при стирке или химчистке, не выделять частицы волокон в  результате очистки, автоклавирования и  истирания ткани при ношении. Примечательно, что технологическую одежду, соответствующую вышеперечисленным требованиям, уже несколько лет успешно производят в  нашей стране.

Наглядной иллюстрацией практического внедрения озвученных на семинаре подходов и  принципов стала экскурсия, охватившая различные подразделения ОАО «ИнтерХим», и  заключительный доклад заместителя генерального директора предприятия по качеству Зои Гихер, посвященный опыту ОАО «ИнтерХим» в  вопросах подготовки персонала в  соответствии с  требованиями GMP.

Следующий семинар — на сей раз посвященный фармацевтической системе качества, — будет проведен специалистами УЦФИ 6–7 декабря 2007 г. в  Киеве при организационной поддержке ОАО «Фармак». n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»