5 шляхів подолання антибіотикорезистентності з точки зору фармакології

Наразі загрозою для людства є не тільки війна між державами, різними ідеологіями та філософіями. Велику небезпеку несе й інша битва, яку люди вже давно розпочали з мікробами. Безумовно, ключовим інструментом у цьому протистоянні є антибіотики, які суттєво знизили смертність від бактеріальних захворювань. Однак зараз баланс сил у цій битві змінюється не на нашу користь. Адже бактеріальний світ почав активно пристосовуватися до впливу ліків. Цей процес набирає обертів та демонструє свої руйнівні, смертельні наслідки прямо зараз. Примарне майбутнє з невтішними прогнозами вже настає. Викликані резистентними бактеріями інфекції є причиною більше 2 млн випадків захворювання та 25 тис. смертей у Європі на рік. Людство реально ризикує втратити «зброю» проти мікроорганізмів. Це може перекреслити прогрес сучасної медицини та повернути нас у минуле. На щастя, наука теж не стоїть на місці. Учені постійно шукають варіанти «порятунку», які зможуть скоротити застосування антибіотиків без втрати ефективності лікування. Про основні з них з точки зору фармаколога розповіла Ганна Зайченко , завідувач кафедри фармакології, доктор медичних наук, професор Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, у рамках семінару «Безперервний професійний розвиток фармацевта від А до Я», який пройшов 6 жовтня 2022 р.

1. Розробка антибіотиків з новим механізмом дії

Тейксобактин — антибіотик, який за останні роки продемонстрував новий механізм дії. Його було виділено з бактерії Elefthera terrae. Про відкриття тейксобактину повідомили у 2015 р. Препарат має 2 мішені для «знищення» мікроорганізмів. Серед них принципово нова — це ліпіди клітинної стінки. Поки що до цієї молекули, яка вже промотується, не знайдено резистентних штамів. Тож, наразі тейксобактин дає надію на подолання антибіотикорезистентності.

Отже, шлях розробки нових препаратів, безумовно, приносить свої плоди. Але він не може бути єдиним. Адже на нього впливають значні стримувальні фактори. За словами Г. Зайченко, одним з них є інноваційний розрив. Справа в тому, що інтенсивний розвиток антибіотиків тривав до 1970-х років, а далі у науковому світі настали 40 років «тиші» (зменшення кількості наукових досліджень, фінансування цієї сфери). Людство схаменулося лише у 2000-х роках, коли інфекції вже почали дошкуляти. Фінансування досліджень підвищилося, але, на жаль, до 2010 р. з’явилася лише невелика кількість нових груп антибактеріальних препаратів (oxazolidinones, lipopeptides, mutilins). Важливо відмітити, що ці новинки ще не досліджували у дітей. Тож, у педіатричній практиці можливості є ще більш обмеженими.

Як зазначила спікер, у зв’язку з розвитком антибіотикорезистентності розробка нових антибактеріальних препаратів є фінансово непривабливою для фармацевтичних компаній. Так, наприклад, у 2016 р. на стадії розробки було 40 молекул антибіотиків, а протипухлинних — 2000. Це у 50 разів більше!

Майже всі антибіотики, зареєстровані за останні 30 років, є модифікаціями вже наявних класів. Аналіз профілю дії антибактеріальних препаратів (2017 р.), що вийшли на стадію клінічних досліджень, показав, що ця тенденція значною мірою залишається незмінною. Серед проаналізованих антибіотиків лише 2 групи сполук мають новий механізм дії: міметики дефенсинів (брилацидин) та інгібітори LpxC (ACHN-975, LPC-058).

2. Модифікація наявних антибіотиків

За словами спікера, цим шляхом йде більшість фармацевтичних компаній. Модифікація наявних антибіотиків дає можливість створювати нові генерації. Однак вони мають ті ж самі механізми дії, класспецифічні побічні реакції. З іншого боку, вони можуть мати значну стійкість до бета-лактамаз, відкривати можливості для створення більш стійких та біодоступних лікарських форм. Усе це дозволяє покращити результати лікування.

У якості прикладів спікер назвала наступні оновлені препарати:

цефідерокол — це сидерофорний цефалоспорин з оновленим механізмом проникнення у зовнішню клітинну мембрану грамнегативних патогенів, включаючи багаторезистентні штами. Препарат схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA);
омадациклін належить до нового підкласу тетрациклінових антибіотиків — амінометилциклінів. Препарат було схвалено нещодавно;
нові стрептограміни — перспективна група антибіотиків для лікування пацієнтів зі стафілококовими інфекціями, викликаними метицилін-резистентними штамами. Їх представником є препарат синерцид (synercid);
нові ліпоглікопептиди, до яких належить препарат далбаванцин (dalbavancin), призначений для терапії пацієнтів з інфекціями шкіри та м’яких тканин, викликаними грампозитивними збудниками, у тому числі метицилін-резистентним S. aureus. Лікарський засіб характеризується тривалим періодом напіввиведення і високою біодоступністю, що дозволяє застосовувати його лише 1 раз на тиждень;
новий фторхінолон — делафлоксацин (delafloxacin), схвалений FDA для лікування дорослих з гострими бактеріальними інфекціями шкіри і структур шкіри та позалікарняною бактеріальною пневмонією, викликаними чутливим бактеріями.

3. Комбінована терапія відомими антибіотиками

Г. Зайченко зазначила, що цей новий підхід відміняє табу на поєднання бактерицидних та бактеріостатичних антибіотиків. Наразі встановлено, що їх комбінування має наступні переваги:

декілька механізмів, що діють одночасно (попередження розвитку резистентності);
широкий спектр дії (перевага при емпіричній терапії);
синергізм (залежно від комбінації);
можливість застосування при полімікробних інфекціях;
знижена токсичність окремих компонентів;
покращений комплаєнс.

Спікер навела приклади сучасних комбінацій антибіотиків:

ампіцилін + гентаміцин — при ентерококовому ендокардиті;
цефіксим + офлоксацин — при черевному тифі;
бета-лактам + макролід — при позалікарняній пневмонії (S. Pneumoniae), подолання біоплівок.

4. Додавання до наявних антибіотиків ад’ювантів та наночастинок

Спікер нагадала, що ад’юванти — це речовини, що не мають протимікробної активності, однак у комбінації з антибіотиками блокують механізми резистентності бактерій або посилюють ефект антибактеріальних препаратів. Їх дія може бути спрямована на патоген (зниження його резистентності чи вірулентності) або на організм людини (імуномодулятори).

Інгібітори бета-лактамаз — відомий багатьом приклад ад’ювантів, які попереджають розклад бета-лактамів. Їх дія спрямована проти формування резистентності бактерій. Представники: кислота клавуланова, сульбактам, тазобактам, авібактам. У розробці: зідебактам, релебактам, RPX7009.

До ад’ювантів, що впливають на резистентність бактерій, також належать:

інгібітори ефлюксних помп, які деактивують бактеріальні білки, що відповідають за викид антибіотика з клітини. Вони бувають природними (алкалоїди піперин та піперидин, дитерпен карнозол, епікатехінгалат та епігалокатехін галат тощо) та синтетичними (бірікодар, хлорпромазин тощо);
пермеабілайзери, які дестабілізують зовнішню мембрану бактерій, порушуючи її функції фізичного та функціонального бар’єру проти потрапляння антибіотиків. Представники: катіонні пептиди, катіонні похідні холевої кислоти, поліаміни).

Окрему увагу привертають інгібітори біоплівок, дія яких спрямована на вірулентність бактерій. Вони можуть:

попереджати утворення бактеріальних агрегатів: бактеріоцин, вакцини проти антигенів біоплівок, а також інгібітори міжмікробної взаємодії (серед цих інгібіторів перспективним є цілий ряд речовин рослинного походження: аліцин, кислота бетулінова, карвакрол, хризофанол, куркумін, кислота хлорогенова, саліцилова, танінова тощо);
руйнувати структуру біоплівок до окремих планктонних клітин: бактеріофаги, ферменти, D-обертальні амінокислоти, N-ацетилцистеїн, амброксол, а також металохелатори (ці молекули зв’язують кальцій та залізо, необхідні для біоплівок у якості складових сигнальних молекул чи структурних компонентів).

Також існують наночастинки, які здатні контрольовано виділяти ліки через біоплівку. Їх можна використовувати як системи таргетної доставки лікарських засобів.

5. Застосування фітонірингових препаратів

Г. Зайченко пояснила, що фітонірингові препарати представляють собою концентровані, стандартизовані екстракти рослин, які мають власну потужну антибактеріальну дію. Спікер відмітила, що у такому разі мова йде про зовсім інші механізми дії та підходи, які дають можливість ефективно контролювати інфекції.

Крім того, згідно з новими даними фітопрепарати можуть виступати у ролі ад’ювантів антибіотиків. Спікер навела наступні приклади:

барберин підвищує чутливість Candida albicans до амфотерицину В;
ксантогумол і лупулін хмелю звичайного проявляють синергізм з поліміксином, тобраміцином і ципрофлоксацином;
резерпін та карнозна кислота розмарину лікарського пригнічують ефлюксні помпи бактерій.

Ці 5 пунктів є одними з ключових інструментів науки у боротьбі зі світом бактерій. Однак це ще не все. Г. Зайченко звернула особливу увагу на сучасні дані щодо того, яку неочікувану роль у цій битві відіграють бактеріофаги, пробіотики та бактеріоцини (у тому числі лантибіотики). Більш детально про ці підходи поговоримо у наступній публікації.

Римма Москаленко

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!