Требования GCP. Исследуемое лекарственное средство

Марина Колочавина

Согласно Директиве 2001/20/ЕС [1], а также Порядку проведения клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы клинических испытаний (далее — Порядок) [2], под исследуемым ЛС понимают лекарственную форму активной субстанции или плацебо, которая изучается или используется для сравнения в клинических исследованиях (КИ). Причем уже зарегистрированные препараты, которые используются либо изготовляются (составлены или упакованы) другим способом по сравнению с  зарегистрированной лекарственной формой, либо используются по незарегистрированным показаниям, либо же используются для получения дополнительной информации о зарегистрированной форме ЛС, также являются исследуемыми ЛС.

Очевидно, что понятие исследуемого ЛС включает не только изучаемый в исследовании препарат, но также и препарат сравнения, и плацебо.

Пример: изучается (испытывается) новый препарат А путем сравнения с известным зарегистрированным (используемым как действующий стандарт терапии) средством В и с плацебо. Все три упомянутых компонента, определенным способом распределенные, упакованные и маркированные, представляют собой исследуемые ЛС.

Таким образом, основное и  принципиальное отличие исследуемого ЛС от разрешенного (зарегистрированного) состоит в  том, что оно предназначено исключительно для приема испытуемыми (пациентами или здоровыми добровольцами) в рамках КИ (и только в  соответствии с протоколом исследования) и не может быть выдано (назначено) пациентам или другим лицам, не участвующим в исследовании. Одним из обязательных требований к маркировке исследуемого ЛС является указание «для клинических испытаний», кроме того, на  этикетке указывается срок и условия хранения, как правило, даже в международны проектах, этикетка должна быть на понятном для пациентов языке (более подробно эти требования изложены в  приложении 3 к п. 3.7 Порядка [2] и в  соответствующем разделе надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP)) [3].

Говоря об обращении с  исследуемым(и) ЛС на клинической базе, обязанностях ответственного исследователя и  членов его команды, необходимо обратиться к  соответствующему разделу ICH GCP [4, 5]:

4.6.1. Ответственность за учет исследуемого(ых) ЛС на клинических базах лежит на  исследователе/медицинском учреждении.

4.6.2. В случаях, когда это разрешено/необходимо, исследователь/медицинское учреждение могут/должны передать некоторые или все обязанности по учету исследуемого(ых) ЛС на  клинической базе соответствующему фармацевту или другому лицу, подконтрольному исследователю/медицинском учреждению.

4.6.3. Исследователь/медицинское учреждение и/или фармацевт (или другое соответствующее лицо), назначенный исследователем/медицинским учреждением, должен вести документы о доставке ЛС на клиническую базу, учете его количества на клинической базе, об использовании исследуемого ЛС каждым испытуемым, а также возврате его спонсору или других действиях с неиспользованным препаратом. Такие документы должны содержать даты, количества, номера партий/серий, срок годности (если применимо), а также уникальные коды, присвоенные исследуемому(ым) ЛС и испытуемым. Исследователь должен вести записи, подтверждающие, что испытуемыми было получено исследуемое(ые) ЛС в предусмотренных протоколом дозах, и поддерживающие баланс между приходом и  расходом всего(х) исследуемого(ых) ЛС, полученного(ых) от спонсора.

4.6.4. Исследуемое(ые) ЛС должны храниться в соответствии с инструкциями спонсора (см. п. 5.13.2 и 5.14.3) и с применимыми регуляторными требованиями.

4.6.5. Исследователь должен обеспечить использование исследуемого(ых) ЛС только в соответствии с одобренным протоколом КИ.

4.6.6. Исследователь или лицо, назначенное исследователем/медицинским учреждением, должны объяснить правила приема исследуемого(ых) ЛС каждому пациенту/добровольцу, участвующему в исследовании и периодически (в зависимости от характера исследования) проверять надлежащее соблюдение инструкций каждым субъектом.

Пункт 4.6.1

Исследуемый препарат может быть отправлен на клиническую базу только после соблюдения необходимых регуляторных процедур, что регламентировано п. 44 дополнения 13 к  Руководству по надлежащей производственной практике [3]. К ним, в том числе, относится получение одобрения этического комитета и  разрешения регуляторного органа на проведение исследования, подписание контракта с  клинической базой (медицинским учреждением) и др. В зависимости от стандартных операционных процедур спонсора или контрактной исследовательской организации монитор может попросить подготовить и другие документы — например, заявление исследователя (форма FDA1572), раскрывающее финансовую заинтересованность, автобиографии, журнал делегирования полномочий и др. После того как все необходимые документы подготовлены, исследуемое ЛС доставлено на  клиническую базу, а уполномоченный сотрудник расписался в его получении, и до момента финального подсчета препарата (и/или пустых упаковок) и его возврата/уничтожения после окончания исследования, ответственность за надлежащее хранение и обращение с исследуемым ЛС возлагается на исследователя и клиническую базу в целом.

Пункт 4.6.2

Ольга Ковтун

Ответственный исследователь или руководство лечебно-профилактического учреждения могут передать свои обязанности (но не ответственность!) по учету и хранению исследуемого ЛС на клинической базе провизору, фармацевту, одному из соисследователей, старшей медицинской сестре отделения и др. Как и в любом другом случае, при проведении КИ делегирование полномочий подтверждается внесением фамилий и имен соответствующих сотрудников в список уполномоченного персонала (журнал делегирования полномочий). Достаточно частой ошибкой является невнесение в такой список уполномоченного персонала, например старшей медицинской сестры отделения, если исследуемый продукт хранится в  комнате хранения медикаментов отделения под ее ответственностью. Передача испытуемого продукта на хранение в аптеку медицинского учреждения является достаточно редкой практикой в Украине, тем не менее, если испытуемый продукт помещен на хранение в аптеку, то соответствующий персонал аптеки должен быть внесен в список исследовательской команды и  отмечен в журнале делегирования полномочий. Специалист, ответственный за хранение исследуемого ЛС на клинической базе, должен быть ознакомлен с материалами КИ и следовать инструкциям по хранению, учету и выдаче исследуемого ЛС. Как правило, такой тренинг проводится уполномоченному персоналу во время инициирующего визита или встречи исследователей.

Пункт 4.6.3

Все этапы обращения с  исследуемым ЛС на клинической базе должны быть точно и подробно отражены в соответствующих документах КИ, а все подтверждающие документы (включая транспортные накладные, акты приема-передачи, расписки о получении и т.д.) — храниться в файле исследователя [4, 5] для того, чтобы позволить при необходимости максимально точно воспроизвести всю последовательность действий (так называемый след аудита, audit trail). Все процедуры учета исследуемого препарата описываются в протоколе исследования [1], детальные инструкции могут содержаться также в  дополнительных руководствах (например, в  руководстве по использованию автоматической рандомизационной системы). Как правило, до начала КИ спонсор/монитор предоставляют исследователю специальные журналы для ведения учета (получения, выдачи, возврата и др.), включающие специальные поля для внесения даты, количества, номера партии/серии, срока годности и числового кода пациента и/или исследуемого ЛС. Такие журналы могут быть оформлены в виде отдельных бланков учета или каким-то другим способом. Иногда такие формы могут быть достаточно сложными — рекомендуется понять правила заполнения и выяснить все вопросы еще до начала исследования (на тренинге или на инициирующем визите), при возникновении дополнительных вопросов уже в ходе исследования их необходимо обсудить с монитором проекта как можно раньше.

При получении исследуемого ЛС исследователь либо уполномоченное им лицо должны убедиться, что содержимое посылки соответствует данным, указанным в прилагаемых документах по  количеству, серии препарата, а срок годности ЛС, указанный на упаковках, соответствует прилагаемым документам. Необходимо убедиться, что упаковка исследуемого препарата не повреждена и нет признаков, что упаковки предназначенные для выдачи испытуемым, были вскрыты (проверяется целостность контрольных этикеток). Если предполагается использование конвертов для процедуры раскрытия рандомизационного кода в слепых исследованиях, то такие конверты также должны быть получены раньше, чем исследуемый препарат [3]; их номера должны соответствовать номерам, указанным на  упаковках исследуемого препарата. Любые несоответствия, выявленные при получении исследуемого ЛС, нарушение упаковки, признаки вскрытия упаковок, повреждения исследуемого препарата должны быть документированы, и об этих несоответствиях необходимо немедленно сообщить спонсору. До получения письменных инструкций от спонсора такой исследуемый препарат должен храниться отдельно от остальных полученных исследуемых ЛС (с соблюдением всех требований к  условиям хранения).

Важно!

Необходимо помнить, что невыполнение процедуры подтверждения получения исследуемого препарата, особенно в случаях использования автоматизированных систем рандомизации, может блокировать дальнейшие действия с исследуемым препаратом, к примеру, выдачу исследуемого ЛС пациентам.

Алексей Михеев

Непосредственно процедуры выдачи и текущего учета препаратов зависят от требований спонсора, продиктованных дизайном самого исследования. В любом случае выдача исследуемого ЛС должна тщательно документироваться как в первичной медицинской документации испытуемого (карточке, истории болезни), так и в его индивидуальной регистрационной форме, а также в специальных формах учета препарата (либо журналах), разработанных и предоставленных спонсором. Должны быть указаны дата выдачи, название (или код) и доза препарата, количество, если применимо, номер выданной упаковки. Если оговорено спонсором, отрывная часть этикетки выданной упаковки должна быть наклеена в соответствующую форму либо в медицинскую документацию. Внесенные данные должны быть заверены подписью лица, выдавшего препарат. В первичной документации должны быть отмечены назначения всех препаратов, а также изменения их дозировок. Монитор регулярно проверяет все записи, относящиеся к  текущему учету ЛС, а также пересчитывает сам препарат. Любые расхождения в данных (выданный-возвращенный препарат, подготовленный-введенный препарат и т.д.) должны быть зафиксированы и по возможности объяснены в  первичной медицинской документации. Обычно не возникает проблем с учетом использованного и  неиспользованного исследуемого препарата при проведении исследования с участием испытуемых, находящихся в стационарных условиях, — необходимы хорошо обученный персонал клинической базы, надзор со стороны главного исследователя, своевременный и регулярный контроль документации и периодическая инвентаризация исследуемого препарата. При проведении амбулаторного исследования, когда испытуемые получают некоторое количество исследуемого ЛС на руки, а затем возвращают неиспользованные остатки, вести учет существенно труднее. В зависимости от исследования могут использоваться различные схемы выдачи и возврата препарата пациенту, мы не будем останавливаться на них подробно, поговорим лишь об общих принципах. Итак, при общении с  испытуемым ему необходимо объяснить, в том числе, важность возврата неиспользованного исследуемого ЛС и/или упаковки от ЛС. При очередном визите испытуемого в его присутствии необходимо проверить (1) соответствует ли возвращенный препарат тому, что был выдан (сравнить этикетки на коробке и на первичной упаковке с записями в первичной медицинской документации и формах учета выдачи препарата); (2) соответствует ли количество возвращенных упаковок (пустых и с неиспользованными остатками препарата) количеству выданных; (3) соответствует ли количество возвращенного неиспользованного препарата ожидаемому расчетному количеству. Возврат исследуемого ЛС подробно описывается в  первичной медицинской документации (амбулаторная карта) с указанием не только количества возвращенного неиспользованного препарата, но и количества возвращенных пустых упаковок, а также признаков, позволяющих идентифицировать возвращенный препарат. Все расхождения между ожидаемым (расчетным) и  фактическим количеством возвращенного препарата следует подробно описать в первичной документации с указанием причин такого несоответствия. Если пациент не вернул исследуемый препарат или упаковки от использованного ЛС, об этом следует также сделать запись в первичной документации. Возвращенные пациентами препараты следует хранить отдельно от исследуемого ЛС, которое не выдавалосья пациентам.

Пункт 4.6.4

В соответствии с пунктами ICH GCP 15.13.2 и 15.14.3 спонсор КИ обязан:

15.13.2 Определить для каждого исследуемого ЛС приемлемую температуру и другие условия хранения (например в защищенном от света месте), сроки хранения, методики и жидкости для растворения ЛС, а также приборы для введения ЛС, если необходимо. Спонсор должен довести эти требования до сведения всех участвующих сторон (например мониторов, исследователей, фармацевтов, сотрудников склада).

15.14.3 Обеспечить существование письменных процедур, содержащих инструкции по  обращению и хранению исследуемого(ых) ЛС, а также ведению документации, для исследователя/медицинского учреждения. Данные процедуры должны описывать адекватное и  безопасное получение, обращение, хранение, выдачу, изъятие неиспользованного ЛС у субъектов КИ, возвращение неиспользованного исследуемого ЛС спонсору (или другое распределение его по  письменному разрешению спонсора и в  соответствии с применимыми регуляторными требованиями).

Очевидно, что такие требования предъявляются к спонсору КИ как к стороне, несущей основную ответственность за качество исследуемого ЛС как в узком, так и в широком понимании этого термина. С другой стороны, после получения исследуемого ЛС большая часть ответственности за обеспечение надлежащего хранения, учета и правильного обращения с ним ложится на исследователя, так как именно исследователь должен выполнять все инструкции, разработанные спонсором в соответствии с  вышеизложенными требованиями, а также местные регуляторные нормы, если они жестче (например в  случае, когда исследуемое ЛС является сильнодействующим наркотическим препаратом, что в соответствии с локальным законодательством предусматривает гораздо более жесткую отчетность и специальные условия хранения).

Итак, впервые с условиями хранения исследуемого ЛС исследователь знакомится еще до начала исследования (по сути еще до проведения инициирующего визита) при получении протокола КИ, брошюры исследователя и  других письменных рекомендаций спонсора. Это необходимо, чтобы грамотно подготовиться к  получению исследуемого ЛС. Ответственный исследователь должен заранее убедиться в том, что преполагаемое место хранения исследуемого ЛС соответствует требованиям, предъявляемым спонсором и/или регуляторными органами (по  температуре, влажности, условиям доступа и т.д.), что уполномоченный персонал имеет необходимые знания и опыт по обращению с исследуемым(и) ЛС, а делегирование полномочий по обращению с  исследуемым ЛС надлежащим образом задокументировано (см. п. 4.6.2).

Елена Руднева

Помещение для хранения исследуемого ЛС должно отвечать санитарно-гигиеническим нормам (чистота, порядок, борьба с грызунами и насекомыми и т.д.), иметь ограниченный доступ (для обеспечения невозможности случайной или намеренной выдачи исследуемого ЛС невключенным в исследование пациентам), быть оборудовано термометрами и  гигрометрами для контроля температуры и  влажности. При проведении нескольких исследований на одной клинической базе одновременно препараты по различным проектам должны храниться раздельно (как минимум на  разных полках, а по требованию спонсора или в  соответствии со стандартными операционными процедурами клинической базы — в разных шкафах, запирающихся на ключ). Температура и влажность (если оговаривается условиями хранения, например для таблетированных ЛС) в  зоне хранения исследуемого препарата (будь то комната с открытыми полками, закрытый шкаф или холодильник) должны регулярно контролироваться и регистрироваться. Конкретные методики контроля температуры и влажности могут несколько отличаться в зависимости от используемых приборов, стандартных операционных процедур клинической базы и требований спонсора, однако общим принципом является регулярная регистрация показаний и возможность документально подтвердить соблюдение условий хранения в каждый момент времени.

Пример: для контроля температуры в зоне хранения исследуемого ЛС на  клинической базе используется максимально-минимальный термометр. Его показания заносятся в отдельный температурный журнал 2 раза в день (включая выходные), где отмечается текущая температура, максимальная и  минимальная температуры за прошедший с  предыдущего считывания показаний период, в журнале отмечается также дата, время, инициалы (фамилия) регистрирующего. Ответственный исследователь регулярно просматривает журнал (и подписывает его), контролируя таким образом соблюдение температурного режима. Рекомендуется начинать вести температурные журналы за два-три дня до того, как исследуемое ЛС будет доставлено на  клиническую базу, для того чтобы проверить динамику температуры и заблаговременно принять необходимые меры для ее коррекции в  случае необходимости.

В случае зафиксированного отклонения от допустимых значений температурного режима необходимо немедленно проинформировать спонсора/ответственного монитора и приостановить выдачу/назначение препарата испытуемым до получения дополнительного письменного разрешения спонсора. В некоторых случаях спонсор может инициировать проведение дополнительных лабораторных тестов в отношении такого ЛС для принятия решения о возможности/невозможности его дальнейшего использования, чаще всего же неправильно хранившийся препарат будет отозван для дальнейшего уничтожения.

Важно!

Нарушение правил хранения препарата (включая отклонения от допустимых значений температуры и влажности, в некоторых случаях попадание солнечных лучей и т.д.) может привести к изменению его свойств, и как следствие, к снижению эффективности и/или повышению токсичности. Назначение такого препарата ставит под угрозу как безопасность испытуемых, так и результаты всего исследования.

Вопрос-ответ

1. Каковы особенности обращения с исследуемым ЛС, требующим хранения при низкой температуре (2–8 С)?

Если установлено, что для сохранения свойств ЛС требуются специальные условия (например температура 2–8 С), то такие условия должны обеспечиваться для хранения и  транспортировки данного ЛС в ходе КИ. Производителями ЛС, транспортными и курьерскими службами, дистрибьюторскими компаниями, аптеками и т.д. разработаны и внедрены специальные системы, бесперебойно обеспечивающие оптимальный температурный режим хранения и транспортировки препаратов на всех этапах пути их следования от предприятия-изготовителя до конечного потребителя (пациента), называемые холодовой цепью (cold chain) [6]. Существуют различные технические приспособления для поддержания заданной температуры (например специальные термобоксы, машины-холодильники, холодильные комнаты) и ее контроля (индикаторные термометры, разрушающиеся при переохлаждении/перенагревании, термометры с  электронными записывающими чипами и т.д.).

Исследователь, ответственный за получение и хранение исследуемого ЛС на  клинической базе, при доставке охлажденного (до 2–8 С) препарата должен обратить внимание на  целостность внешней и внутренней упаковки, контейнера, а также на состояние (показания) прилагающегося термометра. При наличии каких-либо отклонений, позволяющих предположить нарушение режима транспортировки, исследователь должен уведомить спонсора КИ. До получения письменного решения спонсора о возможности/невозможности использовать полученное ЛС, оно должно храниться отдельно от других партий или упаковок ЛС (соблюдая, однако, заданный температурный режим).

2. Каковы требования к  оборудованию, контролирующему условия хранения исследуемого лекарственного средства? В чем состоит ответственность исследователя?

Приборы, контролирующие температуру и влажность при хранении исследуемых ЛС, должны быть исправными, точными и подвергаться регулярной поверке и/или техническому обслуживанию. Формальные требования к поддержанию технического состояния приборов могут содержаться в локальном законодательстве (например в законе Украины «О метрологии и метрологической деятельности» [7]), нормативно-правовых актах другого уровня (стандартах, ГОСТах и т.д.), а также внутренних инструкциях медицинских учреждений, стандартных операционных процедурах клинической базы. Часто поверка всего оборудования медицинского учреждения проводится централизованно, исследователь может удостовериться в том, что тот или иной измерительный прибор поверен и  соответствует метрологическим требованиям по  наличию специального знака на приборе и/или в  эксплуатационной документации к этому прибору [7]. Необходимо помнить, что межповерочные интервалы для каждого вида измерительных приборов могут быть различными в соответствии с  нормативными документами органов метрологического контроля, получить консультацию о них можно во внутренней метрологической службе медицинского учреждения (если есть) или у лица, отвечающего за метрологическую поверку оборудования в этом учреждении. За нарушение условий и правил проведения поверки средств измерительной техники ответственные лица (руководители медицинского учреждения), несут ответственность в соответствии с законодательством [7].

Пункт 4.6.5

Как уже неоднократно отмечалось в других главах/статьях, неукоснительное соблюдение протокола КИ является важнейшей обязанностью исследователя и  гарантией соблюдения общепринятых этических норм при проведении испытания. Логически из этого вытекает и требование использовать исследуемый препарат только в соответствии с  одобренным протоколом КИ. Как правило, назначению исследуемого ЛС в протоколе посвящен отдельный раздел («Лечение испытуемых», Treatment of Subjects), в котором содержится информация о процедурах применения исследуемого(ых) ЛС в  рамках КИ, характеристика всех исследуемых ЛС (включая препарат контроля и/или плацебо) с  указанием дозировки, формы выпуска и способа введения, частоты и длительности приема для каждой группы испытуемых, а также методах контроля соблюдения процедур субъектами исследования, кроме того, предоставляется перечень ЛС и способов лечения, применение которых разрешено или запрещено до или во время испытания [4, 5].

Таким образом, следуя протоколу, исследователь назначает/вводит/выдает исследуемое ЛС только испытуемым, включенным в КИ на основании критериев включения/исключения, в целях и в  соответствии с процедурами, оговоренными протоколом. Исследователь не должен выдавать ЛС с истекшим сроком годности или в поврежденной упаковке, ЛС без соответствующей маркировки («для клинических исследований»), а также выдавать/вводить исследуемый препарат (в том числе зарегистрированный препарат сравнения, использующийся в ходе КИ и маркированный соответствующим образом), пациентам, не включенным в данное КИ.

Пункт 4.6.6

Каждый раз в течение всего КИ, выдавая препарат испытуемому, исследователь должен еще раз устно объяснить ему правила приема препарата (до еды, натощак, утром/вечером, в каком количестве), а также обсудить с  испытуемым возможные неблагоприятные проявления, напомнить ему о необходимости возврата неиспользованного препарата и пустых упаковок (неиспользованный препарат нужно возвращать в тех упаковках, в которых он выдавался, а с пустых упаковок не следует отрывать этикетки). Во время каждого визита испытуемого в исследовательский центр, особенно при возврате исследуемого препарата, следует расспросить его о том, соблюдались ли рекомендации по приему ЛС, не было ли перерывов в  приеме препарата, подробно выяснить причины и  продолжительности таких перерывов — эта информация должна быть занесена в первичную документацию.

3. В каких случаях остатки исследуемого ЛС возвращаются спонсору КИ, а в  каких уничтожаются? Каким процедурам необходимо следовать сотрудникам, ответственным за хранение и учет препарата на клинической базе?

Для того чтобы обеспечить невозможность использования исследуемого ЛС после окончания КИ (то есть не в соответствии с  протоколом — см. п. 4.6.5 ICH GCP), спонсор КИ должен предоставить письменные инструкции, не противоречащие локальным регуляторным требованиям, по уничтожению или возврату исследуемых препаратов (см. п. 5.14.3 ICH GCP). Обязанностью же ответственного исследователя каждой клинической базы, а также членов исследовательской команды является следование таким инструкциям.

На первый взгляд может показаться странным требование спонсора собирать, например, остатки использованного исследуемого ЛС и пустые упаковки от него. Однако это необходимо, во-первых, для полноценного контроля учета препарата (количество полученного ЛС = количество оставшегося ЛС + количество использованного ЛС), а, во-вторых, с  целью дальнейшего безопасного уничтожения таких остатков. Ведь многие ЛС являются сильными отравляющими веществами (например препараты для химиотерапии или радиоактивные контрастные вещества), оказывают прямое биологическое действие на окружающую среду (к примеру антибиотики, вакцины) и т.д. — таким образом, при утилизации их остатков необходимо соблюдать локальное экологическое законодательство и  соответствующие регуляторные требования. Например, в Украине подобные ЛС должны уничтожаться только в сертифицированных местах с соблюдением санитарных норм [8].

Согласно ICH GCP спонсор может передать клинической базе обязанность уничтожить исследуемое ЛС либо изъять все остатки для дальнейшего централизованного уничтожения или использования. В первом случае исследователю рекомендуется тщательно ознакомиться с локальными регуляторными требованиями и внутренними процедурами учреждения и проводить уничтожение ЛС в строгом соответствии с ними. Документируется уничтожение специальным актом, в котором фиксируются название и местонахождение лечебно-профилактического учреждения/организации, проводившей уничтожение, номер серии и дата выдачи лицензии, место уничтожения ЛС, наименование, фармакотерапевтическая группа, компания-производитель, номер серии, дата изготовления ЛС, когда и откуда получено ЛС, лекарственная форма, количество в одной упаковке, дата уничтожения, общее количество ЛС, перечень документов, на основании которых проведена деструкция, метод уничтожения. Акт уничтожения ЛС хранится в файле исследователя (копия предоставляется спонсору). В случае изъятия спонсором остатков исследуемого ЛС ответственность за их адекватную утилизацию или дальнейшее использование ложится на спонсора. Исследователь же только оформляет и подписывает акт о возврате остатков препарата спонсору/контрактной исследовательской организации, в котором указываются все детали ЛС (название, номер партии/серии и т.д.) и его количество (в каждой упаковке и общее). Документация, подтверждающая уничтожение и/или возврат неиспользованных и частично использованных исследуемых препаратов, должна сохраняться в исследовательском центре вместе с  другими документами по проведению исследования.

4. В каких случаях может быть необходимо переэтикирование (перемаркировка) исследуемого ЛС непосредственно на клинической базе? Какими документами регламентируется данная процедура?

Поскольку исследуемое ЛС находится в процессе разработки, параллельно с проведением КИ могут быть получены новые данные о его стабильности, что может служить обоснованием для продления срока годности. В  таком случае исследуемое ЛС может быть перемаркировано (переэтикировано) с указанием нового срока годности (очевидно, что номер серии и партии на этикетке должны остаться прежними). Процедура переэтикировки описывается в  соответствующем разделе GMP [3], где, в частности, указывается, что она должна проводиться в специальных лицензированных производственных помещениях. Однако в тех случаях, когда исследуемый препарат уже распределен по клиническим базам, наклеивание новой этикетки можно проводить непосредственно в лечебно-профилактических учреждениях (если это не противоречит локальным регуляторным требованиям и/или внутренним процедурам учреждения). Специалист, проводящий переэтикировку на клинической базе, должен руководствоваться специальными инструкциями, разработанными и предоставленными спонсором КИ, предварительно пройти тренинг по основам GMP и  процедуре переэтикировки. Зачастую переэтикировка на клинической базе проводится представителями спонсора (мониторами), тогда обязанностью исследователя является контроль за проведением процедуры и удостоверение ее правильности своей подписью. В некоторых случаях проведение перемаркировки могут поручить сотруднику клинической базы (например фармацевту, если исследуемый препарат хранится в  аптеке при медицинском учреждении), детальные инструкции, а также новые этикетки предоставляются спонсором. Кроме того, обязанностью спонсора является выполнение всех необходимых для переэтикировки локальных регуляторных требований — например, утверждение новой этикетки в регуляторном органе, уведомление регуляторного органа о продлении срока годности и т.п. Вся документация, относящаяся к переэтикировке, должна храниться в файле иследования вместе с  другими документами.

Важно!

Исследователь должен внимательно следить за истечением срока годности исследуемого ЛС на клинической базе и в  случае необходимости заранее известить споносора (монитора) о его скором окончании. Разумеется, нельзя назначать испытуемым исследуемый препарат с истекшим сроком годности до получения достоверных данных о его пригодности от спонсора КИ, выполнения необходимых регуляторных процедур и проведения перемаркировки.

5. Какие действия должен предпринять исследователь, если он заметил, что несколько обычно белых таблеток исследуемого ЛС изменили цвет и стали серыми?

Важно!

ЛС, которое выглядит, пахнет или другим образом кажется необычным, ни в коем случае нельзя вводить или выдавать испытуемым.

Поскольку изменение внешнего вида ЛС может свидетельствовать об изменении его свойств, в том числе повышении токсичности, исследователь обязан принять меры по  обеспечению безопасности испытуемых как на  своей клинической базе, так и на других. С этой целью он должен приостановить выдачу/введение исследуемого ЛС (даже имеющего нормальный внешний вид) своим пациентам и в срочном порядке уведомить спонсора КИ.

Спонсор обязан проинформировать другие клинические базы, а также производителя (если не сам спонсор) и  поставщика (организацию, занимающуюся хранением и транспортировкой ЛС на клинические базы). Таблетки, изменившие цвет, а также другие образцы той же партии должны быть проанализированы для определения причины произошедшего (которая может быть связана, например, с определенными компонентами ЛС, нарушением производственного процесса, неправильной транспортировкой или хранением и т.д.).

Транспортировка исследуемого ЛС должна быть приостановлена до того момента, как производитель предоставит письменный отчет о результатах анализа спонсору и клинической базе. Спонсор обязан обеспечить соответствие всех звеньев процесса производства и  транспортировки стандартам GMP, а также соблюдение таких стандартов хранения на всех клинических базах, включая ту, на которой были замечены необычного вида таблетки. До того как исследуемое ЛС будет снова выдаваться испытуемым, спонсор должен быть уверен, что проблема решена и что сохранность (качество) ЛС не подлежит сомнению. Кроме того, сотрудники клинической базы должны вести тщательное наблюдение испытуемых, которые могли получить окрашенные таблетки до того, как они были замечены. Исследователь должен детально описать ситуацию в первичной документации испытуемых, пояснительных записках к файлу исследования и  в журналах учета исследуемого ЛС [9].

Необходимо помнить об этических принципах проведения КИ и  приоритетности здоровья и благополучия каждого испытуемого, что особенно важно, если природа заболевания/исследуемого ЛС не позволяет приостановить прием препарата даже на  относительно короткое время (препараты инсулина, антикоагулянты и т.д.). В таких случаях этичным по отношению к пациентам может быть, например, обеспечение их альтернативным лечением до выяснения обстоятельств или выведение испытуемых из исследования с тем, чтобы они получали стандартную терапию. n

Марина Колочавина, Ольга Ковтун, Алексей Михеев, Елена Руднева

*Поверка средств измерительной техники — это установление пригодности средств измерительной техники, на  которые распространяется государственный метрологический надзор, к применению на  основании результатов контроля их метрологических характеристик [7].