Как отметил во вступительном слове президент Ассоциации анестезиологов Украины, доктор медицинских наук, профессор Анатолий Трещинский, профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний является важной проблемой современной интенсивной терапии. По-видимому, актуальность данной проблемы сохранится и в будущем. Школа-семинар, несомненно, поможет практическим врачам внедрить новые, более эффективные подходы терапии пациентов с тромбоэмболическими заболеваниями. Пользуясь случаем, выражаем искреннюю признательность компании «Санофи-Синтелабо», которая не жалеет сил и средств для регулярного проведения подобных просветительных мероприятий. В результате тесного сотрудничества Ассоциации анестезиологов Украины и компании «Санофи-Синтелабо» во многих клиниках интенсивной терапии Украины удалось внедрить передовые схемы терапии тромбоэмболической болезни.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ
|
Анатолий Трещинский в своем докладе подробно остановился на новейших научных достижениях в раскрытии молекулярных механизмов свертывания крови и гемостаза. При этом важную роль в образовании кровяного сгустка играют эндотелиальные клетки сосудов и тромбоциты, вырабатывающие целый набор биологически активных веществ, принимающих непосредственное участие в процессах свертывания крови. При повреждении целости сосуда эндотелиальные клетки выделяют определенные соединения, которые приводят к активации тромбоцитов, в частности АДФ. Активированные тромбоциты выделяют специальные гранулы, содержащие необходимые для образования кровяного сгустка вещества. Среди них важное значение имеют сериновые протеазы (факторы свертывания крови). Стратегически важную роль в реакциях свертывания крови играет превращение протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIа) под влиянием фактора Ха. Тромбин в свою очередь, воздействуя на фибриноген совместно с фактором XIII в присутствии ионов Са2+, способствует образованию фибрина. Фибрин, подвергаясь последующему процессу полимеризации, образует остов тромба.
В нормальных условиях процесс свертывания крови ограничивается местом повреждения целости сосуда, что является важной защитной реакцией организма. Однако при патологических состояниях процесс свертывания крови выходит из-под контроля, в результате чего могут развиться тромбоз, тромбоэмболия, ДВС-синдром и ряд других патологических состояний. Ключевую роль в тромбообразовании играет фактор свертывания крови Ха, количество которого существенно повышается при ряде патологических состояний, сопровождающихся нарушением целости эндотелия сосудов.
С точки зрения клинической фармакологии, для профилактики и лечения тромбоэмболических состояний существует необходимость предотвращения активации тромбоцитов и активности фактора Ха. В лабораториях компании «Санофи-Синтелабо» разработаны фармакологические препараты, влияющие на свертывающую систему крови, — ФРАКСИПАРИН и ПЛАВИКС, клиническая эффективность которых доказана результатами многочисленных рандомизированных сравнительных исследований.
ФРАКСИПАРИН В ОБЩЕЙ ХИРУРГИИ
Как отметил Анатолий Хижняк, целесообразность применения препаратов группы НМГ в общей хирургической практике не вызывает сомнений. Установлено, что частота тромботических осложнений без профилактики составляет 25% от количества всех пациентов общего хирургического профиля. Хотя большинство послеоперационных тромбозов протекает бессимптомно, они представляют опасность для здоровья и жизни пациента, прежде всего из-за риска развития грозного осложнения — тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Установлено, что среди методов профилактики тромбоза глубоких вен наиболее эффективными являются НМГ, при использовании которых частота возникновения данного патологического состояния снижается до 7%.
Данные опубликованного летом 2001 г. метаанализа эффективности применения НМГ в целях предупреждения тромбоэмболии вен в практике общей хирургии, в котором обобщены результаты 59 рандомизированных клинических исследований, проведенных на протяжении 1984–1999 гг., позволили рассматривать НМГ не только как альтернативу гепарину, но как более эффективный класс антикоагулянтов. Так, установлено достоверное снижение риска развития послеоперационных клинически проявляющихся тромбоэмболий на 29% при использовании НМГ по сравнению с гепарином.
Данные сравнительного анализа клинической эффективности НМГ с нефракционированным гепарином свидетельствуют о достоверно более высокой активности надропарина кальция в отношении профилактики тромбоза глубоких вен (р=0,02) и клинически проявляющейся тромбоэмболии легочной артерии и вен (р=0,02) по сравнению с гепарином у пациентов общехирургического профиля. В то же время эффективность других НМГ, в частности дальтепарина и эноксапарина, существенно не отличалась от эффективности гепарина. При этом безопасность надропарина кальция в отношении риска возникновения массивного кровотечения или раневой гематомы практически не отличалась от таковой нефракционированного гепарина. (Mismetti P. et al., 2001).
Таким образом, ФРАКСИПАРИН является единственным лекарственным средством группы НМГ, которое обеспечивает достоверное снижение риска развития тромбоэмболических осложнений по сравнению с нефракционированным гепарином.
ТРАВМАТОЛОГИЯ И ОРТОПЕДИЯ
Александр Косяков поделился клиническим опытом применения НМГ при ряде заболеваний травматологического и ортопедического профиля. В Киевском городском ортопедическом центре эндопротезирования суставов, начиная с 1989 г., ежегодно проводится около 100 операций по поводу имплантации искусственных тазобедренных суставов и 35–40 — коленных.
Эндопротезирование суставов и хирургические операции на проксимальном отделе бедра в 50–80% (!) случаев сопровождаются развитием флеботромботических осложнений. Поэтому для профилактики подобных осложнений применяют компрессионные повязки на нижние конечности и антикоагулянты. В последнее время в Киевском городском ортопедическом центре практически отказались от использования нефракционированного гепарина и применяют исключительно НМГ в связи с более высокой эффективностью, безопасностью и удобством данного метода. Александр Косяков отметил, что, по его мнению, ФРАКСИПАРИН отвечает требованиям, предъявляемым к антикоагулянтам в ортопедии. В настоящее время в Центре проводится исследование эффективности ФРАКСИПАРИНА в дозе 0,6 мл в послеоперационный период.
В клинической практике травматологии и ортопедии широко используют НМГ в целях профилактики тромботических осложнений при подготовке пациентов к операции, а также в послеоперационный период наряду с механической компрессией нижних конечностей. Недавно в Швейцарии было проведено рандомизированное сравнительное изучение клинической эффективности надропарина и пневматической компрессии нижних конечностей в профилактике тромботических осложнений после оперативного вмешательства по поводу коленной артропластики. В исследовании приняли участие 108 пациентов, которым на 8–12-й день после оперативного вмешательства проводили флебографию. Пациентам 1-й группы (60 человек) назначали надропарин в дозе 0,3–0,6 мл 1 раз в сутки, 2-й (48 человек) — проводили пневматическую компрессию нижних конечностей. В послеоперационный период у 47 пациентов с помощью метода флебографии был выявлен тромбоз глубоких вен, — у 16 человек 1-й группы и 31 больного 2-й группы. Статистические различия между больными 1-й и 2-й групп были достоверны (p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о клиническом превосходстве и безопасности применения ФРАКСИПАРИНА по сравнению с механической компрессией, применяемой для профилактики тромбоза глубоких вен после перенесенной артропластики коленного сустава (Blanchard J. et al., 2000).
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ
Виталий Лисецкий детально обосновал целесообразность применения НМГ в онкологической практике. В результате недавно проведенных фундаментальных исследований было установлено, что опухолевая клетка, как и эндотелиальная, способна продуцировать биологически активные вещества, модулирующие состояние свертывающей системы крови. Причем в ряде случаев злокачественное новообразование выделяет в кровь субстанции с прокоагулянтной активностью, что является причиной развития тромботических осложнений у больных онкологического профиля. Неопластическая клетка, попадая в ток крови и выделяя тромбин, способна непосредственно активировать свертывающую систему крови. Важную роль играет угнетение нормальной функции эндотелия злокачественными клетками и химиотерапевтическими средствами, что приводит к повышенной свертываемости крови (Prandoni P. et al., 1999).
Результаты многочисленных клинических исследований (Monreal M., Prandoni P., 1999) свидетельствуют о том, что у пациентов со спонтанно, без видимой причины возникшей тромбоэмболией онкологические заболевания диагностируют значительно чаще, чем у больных с другой патологией. Чаще всего внезапно возникающая тромбоэмболия сопровождает течение онкологической патологии предстательной железы, карциномы толстого кишечника и прямой кишки. Кроме того, тромбоэмболия сопровождает скрытые формы злокачественных новообразований легких, поджелудочной железы, желудка, яичника, мочевого пузыря и головного мозга.
В связи с изложенным выше необходимо проводить мероприятия, направленные на лечение и профилактику тромбоза глубоких вен и его осложнений у больных онкологического профиля. Для этого успешно используют НМГ, в частности ФРАКСИПАРИН, — эффективное средство для профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений (Azorin J.F. et al., 1997; Лисецький В. та співавт., 2001). Более того, применение нефракционированного гепарина и НМГ не только позволяет предотвратить тромбоэмболические осложнения, но также существенно улучшает прогноз онкологической патологии.
ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной смертности населения многих стран мира. В Украине 59% всех случаев смерти приходится на поражения сердечно-сосудистой системы (Пархоменко А.Н., 2001). Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) развивается при дестабилизации («разрыве») атеросклеротической бляшки. При этом активируется свертывающая система крови, что способствует возникновению атеротромбоза на поверхности «разрыва» бляшки. Атеротромбоз, сочетаясь со спазмом венечной артерии, приводит к полному или частичному перекрытию просвета венечной артерии и быстрому (в течение нескольких часов) развитию клинической картины острого коронарного синдрома. При острой окклюзии венечной артерии резко повышается риск смерти, в связи с чем необходимо проводить неотложные фармакотерапевтические мероприятия, направленные на максимально быструю реваскуляризацию миокарда. При отсутствии окклюзии лечение должно предупредить повторные нарушения проходимости венечных артерий вследствие нарастания атеротромбоза и стабилизировать поврежденную атеросклеротическую бляшку. С этой целью в последние годы широко применяют НМГ.
Как отметил Александр Пархоменко, НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином. Так, с их помощью можно более точно определить дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются высокой биодоступностью (до 90%) при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении. Кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Все НМГ имеют подобный механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови. Поэтому препараты группы НМГ не являются взаимозаменяемыми. Для лечения острого коронарного синдрома широко используют ФРАКСИПАРИН. В отличие от нефракционированного гепарина, который при данной патологии вводят внутривенно капельно под контролем АЧТВ, ФРАКСИПАРИН вводят подкожно 2 раза в сутки.
Недавно опубликованы данные метаанализа применения нефракционированного гепарина и НМГ при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST (когда венечная артерия перекрыта не полностью и в ней еще может осуществляться циркуляция крови. — Прим. ред.), в который были включены результаты 12 рандомизированных клинических исследований. В исследованиях приняли участие более 17 тыс. больных. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что назначение нефракционированного гепарина или НМГ в виде короткого курса (7 дней) практически вдвое снижает риск развития острого инфаркта миокарда либо смерти. При этом важно отметить, что клиническая эффективность ФРАКСИПАРИНА не отличалась существенно от других НМГ (Eikelboom J.W. et al., 2000).
ПЛАВИКС (КЛОПИДОГРЕЛ)
Канадские ученые провели клиническое исследование эффективности комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты для профилактики острого коронарного синдрома (исследование CURE, — Clopidogrel in Unstable anginа to prevent Recurrent Events). Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота с помощью различных механизмов действия подавляют агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел ингибирует связывание АДФ со специфическим рецептором на поверхности тромбоцитов, а также активацию тромбоцитов за счет комплекса факторов свертывания крови IIb/IIIa, что приводит к уменьшению адгезивных свойств тромбоцитов и подавлению процесса их агрегации. Ацетилсалициловая кислота за счет подавления образования циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты тормозит агрегацию тромбоцитов. В рандомизированном исследовании приняли участие 12 562 больных с острым коронарным синдромом. У 6259 из них на протяжении 24 ч проводили антитромботическую терапию клопидогрелом (начальная доза — 300 мг, затем — 75 мг ежедневно), 6303 пациента получали плацебо; кроме того, все больные дополнительно принимали ацетилсалициловую кислоту в течение 3–12 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что клопидогрел достоверно (p<0,001) снижает частоту развития острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта по сравнению с плацебо. При этом частота опасных для жизни внутренних кровотечений, в том числе геморрагических инсультов, у лиц, принимавших клопидогрел, достоверно не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо (2,1 и 1,8% соответственно, p<0,13). Таким образом, клопидогрел оказывает выраженное благотворное влияние на течение острого коронарного синдрома и с учетом вышеприведенных данных должен являться неотъемлемым компонентом базисной терапии больных с ОКС (Yusuf S. et al., 2001).
ИНСУЛЬТ
Ежегодно во всем мире инсульт диагностируют у 6 млн человек, в частности, 1 млн — в Европе, 500 тыс. — в США, 110–120 тыс. — в Украине. При этом причиной смерти около 4,6 млн человек является данное заболевание. В течение 1-го месяца вследствие острого нарушения мозгового кровообращения умирает 35% пациентов, а в течение года — 50%. Многие больные, которые выжили, остаются инвалидами с тяжелыми последствиями. В структуре ишемического инсульта частота атеротромботического инсульта составляет 20–25%, кардиоэмболического — 20–25%, лакунарного — 15–20%, криптогенного — 25–30%, другие причины — 5%.
Тамара Мищенко подчеркнула, что при церебральном инсульте тромбоэмболического происхождения показано назначение тромболитической и антикоагулянтной терапии. Тромболитическая терапия, которая в течение 3 ч после манифестации инсульта способна обеспечить реканализацию тромба, в ряде случаев вызывает геморрагию в зоне инсульта и является достаточно дорогостоящей. В странах Западной Европы тромболитические препараты назначают лишь 1–2% больных с ишемическим инсультом. Поэтому вопросу использования антикоагулянтных препаратов уделяют особое внимание. Хотя применение НМГ при инсульте тромботического происхождения имеет ряд преимуществ перед использованием нефракционированного гепарина, вопросы клинической эффективности гепаринов сейчас активно обсуждаются. Проанализированы 3 широкомасштабных рандомизированных исследований (Sherman D.G., 1998), из которых только одно подтвердило клиническую эффективность НМГ в случае его применения в первые 48 ч заболевания, а также снижение общей смертности через 6 мес после развития инсульта по сравнению с плацебо.
В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 2750 пациентов, было доказано, что надропарин достоверно снижает показатели смертности через 6 мес после перенесенного ишемического инсульта, причем его благоприятное влияние на исход заболевания является дозозависимым. Так, в группе пациентов, получавших надропарин в дозе 4100 МЕ анти-фактора Ха 2 раза в сутки, смертность составила 45%, в дозе 4100 МЕ анти-фактора Ха 1 раз в сутки — 52%, плацебо — 65% (отличия достоверны, p<0,005). Для других НМГ пока еще не доказан подобный благоприятный эффект по выживанию пациентов с ишемическим инсультом тромботического происхождения. Применение ФРАКСИПАРИНА в лечении ишемического инсульта широко практикуется в Украине. Препарат вводится в дозе 0,3–0,6 мл два раза в сутки в острый период заболевания.
ДРУГИЕ СФЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФРАКСИПАРИНА
В ходе работы школы-семинара были рассмотрены результаты клинического применения ФРАКСИПАРИНА в акушерско-гинекологической практике, при лечении больных с почечной недостаточностью и др. Владимир Черний подчеркнул, что одной из главных причин смертности женщин являются атонические кровотечения, которые являются следствием развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в гипокоагуляционной фазе, которая наступает вслед за гиперкоагуляционной фазой данного патологического состояния. Применение ФРАКСИПАРИНА в гиперкоагуляционной фазе синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания способно благотворно влиять на исход заболевания.
ЧТО ДАЛЬШЕ?
В настоящее время компанией «Санофи-Синтелабо» совместно с компанией «Органон» разработан новый препарат Арикстра (фондапаринукс натрий), который является первым селективным ингибитором фактора свертывания Ха. Это синтетический пентасахарид, который специфически связывается с определенным участком белковой молекулы фактора Ха, подавляя его ферментативную активность. В результате протромбин не может превратиться в тромбин, и, таким образом, последовательная цепь реакций свертывания крови разрывается. Период полувыведения препарата составляет 16–20 ч. Арикстра не влияет на другие факторы свертывания крови и тромбоциты. В ходе клинических исследований, в которых приняли участие 7344 пациента из более чем 100 стран мира, была установлена высокая клиническая эффективность Арикстры в профилактике и лечении тромбоэмболических состояний у больных травматологического и ортопедического профиля по сравнению с НМГ. В связи с этим компания «Санофи-Синтелабо» планирует зарегистрировать показания к применению Арикстры для профилактики тромбоэмболических осложнений в различных областях медицины, прежде всего при проведении ортопедических вмешательств. В настоящее время ведутся исследования по применению пентасахарида у больных с венозными тромбоэмболиями, острым коронарным синдромом и другой патологией. Как отметил медицинский директор представительства «Санофи-Синтелабо» Владимир Мощич, регистрация Арикстры в Украине ожидается уже в 2002 г.
Виктор Маргитич
Фото Евгения Кривши
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим