Обсуждение приказа МЗ: нужна ли доклиника генерикам?

Конечно, доклиническое изучение генерических ЛС проводят, и полученные данные используют при государственной регистрации этих продуктов. Так до недавнего времени было в нашей стране, этого же придерживаются и в ЕС, где в томе 2В документа «Информация для заявителей» (The Rules governing Medicinal Products in the European Community. The Notice to Applicants — Volume 2B — Common Technical Document-Module 1-Administrative information. May 2008) под п. 1.4.2 описано содержание заявки на получение разрешения на маркетинг генерического ЛС: «полные административные данные, полная информация о качестве, соответствующие преклинические (pre-clinical) и клинические данные при необходимости».

Доклиническое изучение генериков было бы излишним, если бы они представляли собой точные копии оригинальных препаратов. Но ведь это не так. Мы прекрасно знаем, что референтный препарат в процессе разработки генерика — это не более и не менее чем модель, критические параметры качества*** которой стремятся воспроизвести разработчики. Не совсем идентичный производственный процесс, другой поставщик фармацевтической субстанции, иная композиция вспомогательных веществ — в результате параметры качества генерика отличаются от таковых оригинального ЛС в большей или меньшей степени. Нередко перед разработчиками стоит задача «обойти» патентную защиту референтного препарата, и тогда серьезные изменения могут иметь место как в физико- химических свойствах активного фармацевтического ингредиента, так и в способах производства. Наконец, наука просто не стоит на месте, и к моменту разработки генерика может потребоваться изучение таких свойств ЛС, о которых создатели оригинального препарата и не догадывались. Отсюда — прямая необходимость выполнения отдельных видов доклинических исследований, исходя из конкретной ситуации.

Вышеперечисленные тезисы косвенно подтверждаются наличием существенных отличий между инструкциями генерических и оригинальных препаратов. Нужно только дать возможность заявителю обосновать эти отличия, и тогда сразу станет ясно, где производители генериков лукавят, приписывая своим препаратам несуществую­щие преимущества, скажем, в отношении эффективности, а где — сообщают правдивые сведения. Ведь кто знает препарат лучше, чем его собственные разработчики?

Наконец, еще раз хочу подчеркнуть необходимость разработки более детальных указаний относительно отдельных видов доклинического изучения и некоторых типов ЛС. Желательно, чтобы при этом от заявителя не просто требовали предоставления результатов тех или иных видов исследований (или освобождали его), а рекомендовали составлять ясные представления о тех или иных свойствах своего продукта, используя определенные подходы и методы. К примеру, относительно объема доклинического изучения ЛС растительного происхождения в Порядке предусмотрены два варианта: проводить в полном объе­ме и не проводить вовсе (по крайней мере токсичности и фармакологической эффективности) при соответствии ЛС нескольким условиям (в основном повторяют таковые для упрощенной процедуры регистрации согласно Директиве 2001/83/ЕС, с дополнениями). Между тем существует руководство по неклинической документации для ЛС растительного происхождения (EMEA/HMPC/32116/2005). Здесь заявителю предлагают прежде всего критически подходить к имеющимся сведениям об ЛС (данным литературы, постмаркетинговым, эпидемиологическим), представлять их анализ в досье и иметь в виду возможность проведения тех или иных исследований при необходимости. Такой подход, несомненно, более продуктивен, чем просто обоснование отказа проводить исследования по формальным признакам.

Считаю, что есть первоочередная необходимость в разработке рекомендаций относительно объема данных доклинического изучения применительно к различным типам заявлений о государственной регистрации, существующим в Украине: сокращенное, библиографическое, на фиксированную комбинацию, подобный биологический препарат. В противном случае адекватность программ доклинического изучения ЛС своей цели — обеспечению их безопасного и эффективного применения, в нашей стране может быть поставлена под сомнение.

*Здесь и далее слово preclinical переводится как доклинический, а non-clinical — как неклинический, хотя очевидно, что их нередко употребляют как взаимозаменяемые и четкая грань между соответствующими понятиями отсутствует.

**Появление приказа МЗ Украины от 14.12.2009 г. № 944 «Об утверждении Порядка проведения доклинического изучения лекарственных средств и экспертизы материалов доклинического изучения лекарственных средств» всколыхнуло фармацевтическую общественность. За короткое время на страницах нашего издания уже успели высказаться по этому поводу юрист (Горбатенко А.А., ЮК «Правовой альянс»), ученые (Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., ГП «Государственный научный центр лекарственных средств»), представитель регуляторного крыла и группы разработчиков документа (Коваленко В.Н., ГП «Государственный фармакологический центр» (ГФЦ) МЗ Украины) и представителей отечественных производителей (Сергей Владимирович Сур, директор по исследованиям и разработкам корпорации «Артериум», доктор фармацевтических наук, эксперт ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов и Международной Фармакопее; Виктор Маргитич, доктор медицинских наук, медицинский директор ОАО «Фармак»).

***QAS/08.251 January 2008 — Draft Pharmaceutical Development for Multisource (Generic) Pharmaceutical Products.

ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ «НЕНОВЫХ» ПРЕПАРАТОВ

В ЕС заявки на генерические ЛС составляют 25% подаваемых по централизованной процедуре (www.ema.europa.eu) и более двух третей — по процедурам взаимного признания и децентрализованной («EGA facts sheet», www.egagenerics.com). Производители генерических ЛС являются источником около 70% дохода регуляторных органов ЕС, причем не только из-за количества этих самых заявок, но и дополнений к ним, которые требуют от заявителя («IMS Health», 2010). Нужно отдать должное европейским генерическим компаниям, которым, как и украинским, работать непросто: растет уровень требований к качеству препаратов, фармаконадзору, периодическим отчетам о безопасности (Periodic Safety Update Report — PSUR). «Портит кровь» фармпроизводителям и введение обязательной маркировки шрифтом Брайля (там же). Кстати, заявки на ЛС с хорошо изученным медицинским применением, сокращенные, гибридные составляют 10% подаваемых по централизованной процедуре.

Итак, европейские подходы к выдаче разрешений на маркетинг ЛС интересны нам для поиска ответов на три вопроса:

• какие отличия от оригинального (референтного) ЛС допустимы для генерика?
• в каких именно случаях досье генерического ЛС сопровождается результатами доклинических (preclinical) исследований?
• какие еще типы заявок, кроме полной независимой, предусматривают подачу результатов неклинических исследований?

1) Насколько же генерическое ЛС может отличаться от оригинального по европейским канонам? Где та грань, за которой генерик — уже не генерик?

Согласно определению (Директива 2001/83/ЕС с дополнениями, далее — Директива) генерическим считается ЛС:

• идентичное по количественному и качественному составу действующих веществ,
• в той же лекарственной форме, что и референтное ЛС,
• тот, чья биоэквивалентность референтному ЛС подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности.

Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества считаются тем же самым действующим веществом при условии, что они существенно не отличаются в отношении эффективности и безопасности. В таких случаях заявитель должен предоставить дополнительную информацию, доказывающую эффективность, безопасность различных солей, эфиров, изомеров и производных одобренного действующего вещества. Различные формы для перорального применения с немедленным высвобождением действующего вещества должны считаться той же лекарственной формой.

Если ЛС не соответствует вышеприведенному определению генерического или биоэквивалентность не может быть доказана исследования­ми биодоступности, или в случаях изменений действующего вещества, показаний к применению, силы действия, фармацевтической формы, способа применения относительно референтного ЛС, должны быть предоставлены результаты соответствующих доклинических или клинических исследований. Пояснение относительно изменений действующего вещества из приложения I Директивы: «Если действующее вещество генерического ЛС содержит ту же функциональную группу, что и оригинальный препарат, но в связи с другими солями/эфирами/производными, должны быть предоставлены доказательства отсутствия изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и/или токсичности функциональной группы, которые могут изменить профиль эффективности/безопасности. В противном случае соединение должно считаться новым действующим веществом». Уполномоченные органы могут определять применимость таких заявок отдельно для каждого случая.

Вот какие пояснения содержатся в документе «Информация для заявителей» («Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 1. November 2005. revision 3) относительно определения генерического ЛС:

• «Аналогичный по качественному и количественному составу действующих веществ». Хотя изменения в составе вспомогательных веществ возможны, они, как и изменения профиля примесей, не должны приводить к существенным изменениям в отношении безопасности и эффективности. Уполномоченные органы должны оценивать эти изменения в свете всех научных данных, имею­щихся в их распоряжении (см. также решение Европейского суда от 20.01.2005 г. по делу С-74/03, «Smithkline Beecham»);
• «В той же лекарственной форме». Критерие­м являются определения лекарственных форм Европейской Фармакопеи. Генерическое и референтное ЛС считаются имеющими аналогичные лекарственные формы, если не отличаются формы их применения (forms of administration), на основании фармакопеи. Как постановил Европейский суд, в определении лекарственной формы ЛС следует принимать во внимание форму, в которой представлено ЛС, и форму, в которой его используют, в том числе физическую (форму применения). Так, если ЛС представлены в одной форме (растворов для смешивания перед употреблением внутрь), но применяют их в разных формах (после смешивания получают микроэмульсию, макроэмульсию и нанодисперсию), считают, что их лекарственные формы одинаковы (решение Европейского суда от 29.04.2004 г. по делу C-106/01, «Novartis Pharmaceuticals UK Ltd»);
• «Биоэквивалентны». Основания изложены в Руководстве по доказательству биоэквивалентности CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 (январь 2010 г.). Если исследуемый продукт содержит различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества референтного ЛС, биоэквивалентность должна быть доказана исследованиями in vivo. Однако если биоэквивалентность заведомо известна и доказывать ее не нужно, основания для такого суждения следует приводить в модуле 2 досье. Так, если действующее вещество исследуемого и референтного ЛС одинаково (или это соли с подобными свойствами, как отмечено в приложении III, раздел III), исследования биоэквивалентности in vivo не требуются.

Если биоэквивалентность не может быть подтверждена исследованиями биодоступности, например в отношении форм для местного применения, следует предоставить результаты соответствующих преклинических и клинических исследований согласно ст. 10 (3) Директивы (в ней перечислены ряд обстоятельств, в том числе невозможность доказательства биоэквивалентности определением биодоступности, при которых подают гибридную заявку — см. ниже).

2) В каких именно случаях досье генерического ЛС сопровождается результатами преклинических/неклинических исследований?

Воспользуемся руководствами, которые сотрудники Европейского агентства по лекарственным средствам использует при рассмотрении заявок на получение разрешений на маркетинг (www.ema.europa.eu/htms/human/chmptemplates/artemplates.htm). Открываем руководства «для оценки «классических» генерических заявок согласно ст. 10 (1)», подаваемых по централизованной процедуре. Как известно, в досье на генерическое ЛС модули 4 и 5 (посвященные доклиническим и, соответственно, клиническим исследованиям) — сокращенные, в отличие от модуля 3 (Качество). При этом содержание последнего обычно оценивают, не принимая во внимание таковое референтного препарата, хотя иногда рецензенты получают право доступа к соответствующей информации о качестве из досье оригинального ЛС.

Профили примесей генерического и референтного ЛС могут отличаться. При этом наличие сертификата соответствия монографии Европейской Фармакопеи обычно расценивают как свидетельство удовлетворительного качества фармацевтической субстанции. В отсутствие соответствующей монографии идентификацию и квалификацию примесей проводят согласно требованиям руководств Международной конференции по гармонизации… (International Conference on Harmonisation — ICH), опубликованных Европейской комиссией. При этом могут понадобиться исследования генотоксичности, общей токсичности и отдельных ее видов. Сравнительные данные относительно профилей примесей генерического и референтного ЛС могут быть полезны, но их должен предоставить заявитель в своем досье, тогда как рецензент (assessor) не должен искать в досье референтного препарата информацию, которой не достает в досье генерического. В его обязанности входит оценка не приемлемости ЛС, но адекватности предоставленной заявителем информации.

Новое вспомогательное вещество, не использовавшееся в составе ЛС, ранее одобренных в ЕС, следует рассматривать как новое действующее вещество с соответствующим «полным» набором данных, включая токсикологические.

Как указано в руководстве для рецензентов, вместе с заявкой на генерик могут быть поданы результаты неклинических исследований, к примеру для квалификации примесей, обоснования использования новой соли или при появлении данных относительно влияния на беременность, лактацию, длительность интервала QT, что может находить отражение в Краткой характеристике препарата (Summary of Product Characteristics — SPC). То есть SPC генерика и референтного ЛС могут отличаться при наличии достаточных оснований.

3) Какие еще типы заявок, кроме полной независимой, предусматривают подачу результатов неклинических исследований?

Читателю хорошо известно, что в ЕС (впрочем, в США тоже) приняты два основных принципиально различных вида заявок (здесь и далее согласно Директиве и «Информации для заявителей»):

• полная независимая;
• сокращенная.

Согласно той же статье 8 (3) Директивы, что и полная независимая, подается смешанная (mixed) заявка, в которую включают как отчеты о неклинических и/или клинических исследованиях, выполненных заявителем, так и библиографические и постмаркетинговые данные. Соответствующие пояснения есть в приложении I Директивы.

Cмешанные заявки используют в основном для ЛС, которые длительно пребывают на рынке и при этом относительно них имеются весьма ограниченные неклинические (и клинические) данные. В Руководстве по неклинической документации для смешанных заявок (CPMP/SWP/799/95) описаны минимальные требования к неклиническим исследованиям таких ЛС, призванные как углубить знания о них, так и избежать ненужного повторения исследований на животных. Так, особого внимания потенциальных заявителей согласно Руководству требуют исследования репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности.

СОКРАЩЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Сокращенные заявки (генерическую, гибридную и на биоаналогичный препарат) подают согласно ст. 10 Директивы. Так, от заявителя не требую­т предоставления результатов доклинических и клинических исследований, если он может подтвердить, что ЛС является генерическим (или подобным биологическим) по отношению к референтному ЛС, получившему разрешение на маркетинг согласно ст. 6 Директивы не менее 8 лет тому назад. В заявке этого типа ссылаются на информацию, содержащуюся в досье референтного ЛС, обычно не являющуюся общедоступной. Поэтому разрешение на маркетинг генерического ЛС связано с таковым оригинального. Однако это не означает, что отзыв разрешения на маркетинг референтного ЛС влечет за собой такую же меру в отношении генерического (дело С-233/01 компании «Astra Zeneca», постановление Европейского суда от 16.10.2003 г.). При этом вывести на рынок генерик можно лишь спустя 10 или 11 лет после выдачи разрешения на маркетинг оригинального препарата (это относится только к ЛС, одобренным после вступления в силу нового фармацевтического законодательства).

В качестве референтного следует использовать только ЛС, получившее разрешение на маркетинг на основании полного досье, в соответствии со ст. 8 (3), 10а, 10b или 10с, то есть на основании следующих заявок:

• полной независимой/смешанной (mixed);
• с использованием библиографических данных относительно ЛС с хорошо изученным медицинским применением;
• на новую фиксированную комбинацию;
• с использованием информированного согласия владельца разрешения на маркетинг референтного ЛС.

Использование ссылок на все вышеперечисленные виды досье возможно, так как они содержат всю необходимую информацию о ЛС, в отличие от досье генерического ЛС, на которое ссылаться нельзя. Поэтому генерическое или подобное биологическое ЛС референтными быть не могут.

Заявка (гибридная) согласно ст. 10(3) частично опирается на результаты доклинических и клинических исследований референтного ЛС, частично — на новые данные. Согласно ст. 10(3) новые результаты соответствующих доклинических и/или клинических исследований предоставляют в трех случаях:

• если ЛС не соответствует определению генерического;
• биоэквивалентность не может быть доказана посредством исследований биодоступности;
• в случаях изменений действующего вещества(-ств), способов и показаний к применению, силы действия, доз и режимов дозирования, лекарственных форм по сравнению с референтным ЛС (согласно ст. 10(3) и части II приложения I). Руководство относительно дополнительных исследований, требуемых для заявки согласно ст. 10 Директивы, или расширения заявки можно найти в приложении IV документа «Информация для заявителей» (таблица).

Дополнительные исследования для заявки, предусмотренной ст. 10(3) Директивы

Необходимость в неклинических исследованиях ЛС для перорального ингаляционного применения, относительно которых подают сокращенную заявку или изменения, находим в руководстве по требованиям к клинической документации для таких ЛС (CPMP/EWP/4151/00 Rev.1). В частности, когда разработчик использует новое(-ые) вспомогательное(-ые) вещество(-а), не применявшееся(-иеся) ранее в таких ЛС, проводят неклинические исследования на животных по полной программе. При подаче заявок на другие ЛС с этим вспомогательным веществом нет необходимости повторять исследования, но следует оценивать его потенциальные взаимодействия с любым из действующих веществ. Если в этих исследованиях взаимодействия выявлены изменения в абсорбции или системной безопасности, необходимы длительные исследования безопасности.

ЗАЯВКА СОГЛАСНО ст. 10А ДИРЕКТИВЫ

Согласно ст. 10а возможно заменить результаты доклинических и клинических исследований детальными ссылками на опубликованную научную литературу (общедоступная информация), если заявитель может подтвердить, что применение действующего вещества ЛС хорошо изучено в ЕС по меньшей мере в течение 10 лет, его эффективность признана, а уровень безопасности приемлемый, исходя из условий, приведенных в приложении І Директивы. В таком случае соответствую­щая научная литература предоставляется вместо результатов исследований. При этом приветствуется предоставление детального описания стратегии поиска опубликованных данных и обоснование включения тех или иных ссылок в заявку.

ЗАЯВКА СОГЛАСНО ст. 10B ДИРЕКТИВЫ

Эта статья гласит: «Если ЛС содержит действую­щие вещества, использовавшиеся в составе получивших разрешение на маркетинг ЛС, но до этого времени не использовавшиеся в комбинации с терапевтической целью, необходимо предоставить результаты новых доклинических и клинических исследований комбинации, но нет необходимости предоставлять научные данные по каждому действующему веществу отдельно». Таким образом, эта полная заявка с 1-го по 5-й модуль досье должна состоять из сведений о фиксированной комбинации, а не отдельных действующих веществах.

ЗАЯВКА СОГЛАСНО ст. 10С ДИРЕКТИВЫ

Ею предусмотрена возможность не предоставлять результаты фармацевтических, доклинических и клинических исследований в рамках так называемой заявки информированного согласия. Хотя некоторые положения этой статьи напоминают определение генерика, ст. 10с к генерическим ЛС не относится, отмечено в «Информации для заявителей». «Получив разрешение на маркетинг, его владелец может позволить использовать фармацевтическую, доклиническую и клиническую документацию, содержащуюся в файле ЛС, с целью рассмотрения последующих заявок относительно других ЛС, с тем же количественным и качественным составом действующих веществ и в той же лекарственной форме».

Условием использования ст. 10с является получение согласия на использование всех трех модулей, с 3-го по 5-й.

ПРИМЕРЫ СОДЕРЖАНИЯ МОДУЛЕЙ 4 И 5 ДОСЬЕ

Отсутствие необходимости предоставлять результаты доклинических и клинических исследований при подаче генерической заявки не означает, что заявитель не включает никакой информации в модули 4 и 5 досье. Действительно, сам заявитель обычно не делает никакие из этих исследований, но обзор литературных данных в досье — отнюдь не редкость (здесь и далее согласно Открытым европейским отчетам по оценке ЛС — European Public Assessment Report (EPAR)). К примеру, заявка на Topotecan Actavis (топотекан) сопровождалась библиографией из 88 публикаций о неклинических исследованиях, проведенных с 1983 по 2007 г. Заявитель сопроводил ее пояснениями, почему необходимость в дальнейших исследованиях отсутствует.

Grepid (клопидогрела безилат, «Pharmathen S.A.») зарегистрирован как генерик препарата Plavix^®/Плавикс (клопидогрела гидросульфат). Заявитель представил обзор неклинических данных литературы, свидетельствующих об отсутствии существенных отличий в отношении эффективности и безопасности другой соли клопидогрела. Вместе с тем показания к применению Grepid уже, чем Plavix^®, и касаются только лечения инфаркта миокарда, но не острого коронарного синдрома.

Заявка на получение разрешения на маркетинг другого препарата клопидогрела гидросульфата — Zyllt^®/Зилт^® («KRKA») также была генерической, но для обоснования допустимого уровня примеси моноалкилсульфата с точки зрения ее возможной генотоксичности пришлось выполнить исследование in vitro.

«KRKA» подтвердила безопасность своего генерика Irbesartan-KRKA, в составе которого — иная, чем в референтном препарате, соль ирбесартана (гидрохлорид), кратковременными и долговременными исследованиями токсичности, а также мутагенности in vitro.

Как видим, использование действующего вещества в форме другой соли по сравнению с референтным препаратом позволяет заявителю использовать генерическую заявку, хотя «Информация для заявителей» рекомендует гибридную. Очевидно, строгих правил на этот счет не существует.

Гибридная заявка понадобилась «Nycomed» для регистрации препарата PANTOLOC control (омепразол). В качестве референтного выступал Pantozol той же компании, а целью было получение разрешения на маркетинг безрецептурного (в отличие от референтного) препарата для кратковременного применения с целью уменьшения выраженности проявлений гастроэзофагеального рефлюкса. Изменение показаний потребовало дополнительных клинических данных.

Библиографическая заявка также может содержать результаты доклинических и/или клинических исследований, проведенных заявителем. В таком случае к ее названию обычно добавляют слова «смешанная», как, к примеру, у препарата Stalevo^®/Сталево^® (леводопа + карбидопа + энтакапон, «Orion Corporation»). Так, неклиническая документация включала данные литературы относительно комбинации с хорошо изученным медицинским применением леводопа + карбидопа. В то же время токсико-фармакологические данные относительно энтакапона и леводопа + карбидопа + энтакапон получены заявителем.

Aerinaze (дезлоратадин + псевдоэфедрин, «Schering-Plough») зарегистрирован как фиксированная комбинация, при этом заявитель не проводил неклинических (фармакологических, фармакокинетических, токсикологических) исследований на основании того, что соответствующие данные относительно дезлоратадина и лоратадин + псевдоэфедрин уже были предоставлены при регистрации этих моно- и комбинированного препаратов. Так, согласно руководству исследования безопасности фиксированной комбинации на животных не требуются, если использование у людей ее компонентов хорошо изучено по отдельности и в режиме одновременного введения. Комитет по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) Европейского агентства по лекарственным средствам заключил, что такое утверждение справедливо для комбинации лоратадин + псевдоэфедрин и распространяется также на комбинацию дезлоратадин + псевдоэфедрин, поскольку неклинические профили безопасности лоратадина и дезлоратадина не отличаются.

Заявка информированного согласия обычно подается на лицензированный ЛС. Это касается, к примеру, препарата аlli^® (орлистат, «GlaxoSmithKline plc»), 2–5-й модули досье которого по согласованию с производителем препарата Xenical^®/Ксеникал^® («Roche Holding AG») были взяты из досье последнего. Поэтому качество, эффективность и безопасность аlli идентичны таковым у Xenical.

Таким образом, согласно законодательству, научным и регуляторным руководствам, применяемым в ЕС:

1) генерическое ЛС не обязательно идентично оригинальному, что может находить отражение в SPC и инструкции по медицинскому применению;

2) для включения в модуль 4 могут потребоваться результаты преклинических/неклинических исследований, выполненных заявителем, — для квалификации примесей, обоснования использования новой соли, вспомогательных веществ; заявитель также может получить в процессе разработки препарата другую информацию, влияющую на представления о пользе и риске ЛС (относительно влияния на беременность, длительность интервала QT и т.п.), которую необходимо незамедлительно предоставить регулятору;

3) все виды заявок на получение разрешения на маркетинг в ЕС могут содержать неклинические данные, полученные заявителем; в меньшей степени это касается заявки информированного согласия.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!