Лекарственная болезньОсложнения фармакотерапии и их профилактика

Primum non nocere.
Прежде всего не навредить.

Для соблюдения одного из основных принципов врачевания, необходимо учитывать не только положительные эффекты лекарственных средств (ЛС), но и их способность в ряде случаев вызывать осложнения. Оказывая терапевтическое действие, многие ЛС способны вызывать нежелательные реакции, являющиеся причиной тяжелых осложнений и даже летального исхода. В настоящее время существует огромное количество лекарственных препаратов, способствующих излечению и возвращению к жизни миллионов людей. Однако широкое применение ЛС, назначение длительных поддерживающих схем лечения при некоторых заболеваниях (коллагенозы, заболевания крови и т.д.) обусловили появление множества побочных реакций (ПР) ЛС. Участились случаи заболеваний, ранее считавшихся редкими (кандидозы, глубокие микозы и др.), и появляются новые, еще недостаточно изученные. Врачи и  пациенты не всегда осознают, что практически любой симптом у людей разного возраста может быть вызван или усилен воздействием тех или иных ЛС. ПР возникают при приеме любых лекарственных препаратов. При амбулаторном лечении их частота достигает 10–20%; 0,5–5% больных нуждаются в лечении осложнений, вызванных фармакотерапией, в  стационаре (Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., 1997). По данным различных специалистов, осложнения фармакотерапии выявляют у 3–40% пациентов (Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А., 1987).

За последние годы, когда появились препараты, последствия системного воздействия которых развиваются спустя месяцы и даже годы, актуальность проблемы лекарственных реакций резко возросла, что подчас весьма затрудняет выяснение их истинной причины. Для обозначения осложнений лекарственной терапии применяются различные термины: «побочное действие лекарств», «лекарственная болезнь», «лекарственная аллергия», «заболевания от лекарств», «медикаментозная патология», «большая лекарственная болезнь» и др. Нежелательные ПР, которые могут вызвать ЛС, следует объединять под  общим понятием «осложнения фармакотерапии» или «побочное действие/реакция ЛС» (Чекман И.С., 1996).

Согласно статистическим данным, для большинства медицинских препаратов риск развития аллергических реакций составляет от 1 до 3% (De Swarte R.D., Drug allergy, 1993). Известно, что частота возникновения ПР при стационарном лечении больных составляет от 1,5 до 35%, а срок госпитализации вследствие ПР ЛС увеличивается на 1–5,5 дня (Культей В.Г., 1998; Лепахин В.К., Астахова А.В., 1998). Летальность от ПР занимает 5-е место в мире после заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, онкологической патологии, травм. В некоторых странах (например, США) экономические затраты, связанные с проведением дополнительных мероприятий в случае развития ПР, составляют 76,6 млн долларов в год. ПР ЛС являются причиной смерти у 0,01% хирургического профиля и у 0,1% больных терапевтических стационаров (Bush W.H., Swanson D.P., 1995).

НЕМНОГО ИСТОРИИ

Лекарственная болезнь (ЛБ) — это различные проявления побочного действия ЛС на организм. Термин «лекарственная болезнь» впервые предложен российским ученым Е.А. Аркиным в 1901 г., обратившим внимание на то, что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились симптомы общего поражения организма (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.). Наблюдая за симптоматикой, ученый высказал предположение о том, что данный симптомокомплекс вызван воздействием ЛС, а сыпь — лишь внешнее проявление основного заболевания. Эти лекарственные поражения нельзя называть сыпью, как было бы неправильно сыпь при кори назвать папулезной, а при скарлатине — эритематозной.

Первая половина ХХ в. характеризовалась успехами химиотерапии. В арсенал ЛС входили производные хинолина, бензола, пирозолоновые и сульфаниламидные препараты, антибиотики. Одновременно все больше накапливалось описаний осложнений, возникающих при их применении. Результаты обобщения этих данных свидетельствуют о том, что осложнения различны по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Разнообразие осложнений лекарственной терапии не позволяло привести их к единой нозологической форме, но было совершенно очевидно, что воздействие ЛС на организм человека — сложное биологическое явление, обусловленное многими механизмами, т.е. возникло понятие о ПР ЛС.

В 1968 г. на I Международном симпозиуме по побочным действиям ЛС А.Н. Кудрин предложил осложнения лекарственной терапии разделить на группы: истинно побочные действия ЛС, токсические эффекты ЛС, осложнения, связанные с внезапной отменой ЛС, индивидуальная непереносимость ЛС. Продолжая развитие учения о ЛБ, К. Ландштейнер (лауреат Нобелевской премии за открытие групп крови человека) в начале 70-х годов ХХ в. экспериментально доказал антигенность простых химических соединений, тем самым укрепив теоретическую основу о единстве механизмов реагирования организма на вещества небелковой природы. Нозологическую очерченность ЛБ обосновал Е.М. Тареев. Однако несмотря на то, что к настоящему времени собрано достаточное количество убедительных и неоспоримых фактов, подтверждающих нозологическую очерченность данной патологии, термином «ЛБ» принято обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия (Адо В.А., 1985).

Согласно Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» (Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001, on the Community code relating to medicinal products for human use. — Фармацевтический сектор: основа современного законодательства в Европейском Союзе. — К.: «МОРИОН», 2002), под ПР, понимают непреднамеренную и вредную для организма реакцию на лекарственный препарат, наблюдаемую у человека при его использовании в обычных дозах и в целях профилактики, диагностики или лечения заболевания или для восстановления, коррекции или модификации физиологических функций. Серьезная ПР — это реакция, вследствие которой наступает смерть, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления срока госпитализации, вызывает стойкую нетрудоспособность или инвалидность, либо врожденную аномалию/порок развития. Непредвиденная ПР — реакция, характер, тяжесть или исход которой не согласуются с указаниями, данными в краткой характеристике ЛС.

В отношении незарегистрированного или в процессе изучения зарегистрированного ЛС в результате появления новых показаний к применению (особенно если терапевтические дозы точно не установлены) к ПР ЛС относят все отрицательные или непредвиденные реакции независимо от дозы препарата. При проведении клинических испытаний все нарушения, вызываемые передозировкой, злоупотреблением ЛС (полипрагмазией) или лекарственной зависимостью, а также взаимодействием с любыми другими веществами должны считаться ПР. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между ЛС и побочным явлением. В отношении зарегистрированного ЛС этот термин означает отрицательную или непредвиденную реакцию, обусловленную введением ЛС в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, или в целях модификации физиологических функций (Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б. и др., 2002).

ИТАК, ЧТО ЖЕ ПОНИМАЮТ ПОД ЛБ?

ЛБ — своеобразная, стойкая неспецифическая реакция организма, возникающая при применении ЛС в терапевтических или разрешающих (малых) дозах и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами.

Этиология

Частота поражений в результате воздействия фармакотерапевтических средств, помимо самих лечебных свойств препарата и ответа организма на его применение, зависит от многих факторов:

бесконтрольное назначение ЛС врачами и применение их больными;

частое развитие ЛБ в уже пораженном организме, так как основное заболевание изменяет его реактивность. Измененная реактивность организма обусловливает неожидаемые эффекты при применении ЛС;

полипрагмазия, в результате которой создаются условия для поливалентной сенсибилизации (повышенная чувствительность организма к нескольким антигенам);

питание (продукты, употребляемые в повседневной жизни), которое в сочетании с ЛС может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов;

возраст. Доказана более высокая чувствительность организма в детском возрасте к барбитуратам, салицилатам, а в пожилом — к сердечным гликозидам, что связано с недостаточным развитием энзимных систем (принимают участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ) в детском возрасте и снижением функциональных возможностей — в пожилом;

лекарственные генетические поражения и генетическая обусловленность ряда лекарственных поражений;

путь введения ЛС, от которого отчасти зависят степень и темп сенсибилизации организма. Местные аппликации и ингаляции чаще всего вызывают сенсибилизацию. При внутривенном введении сенсибилизация организма менее выражена, чем при внутримышечном и внутрикожном.

Патогенез

ЛБ — одна из клинических форм лекарственной аллергии. Большинство лекарственных препаратов — простые химические соединения, являющиеся неполноценными антигенами (гаптенами) и способны вступать в реакцию с антителами организма, но сами не могут их образовывать. Лекарственные препараты становятся полноценными антителами только после вступления в реакцию с белками тканей организма. При этом образуются комплексные (конъюгированные) антигены, вызывающие сенсибилизацию организма. Другие лекарственные препараты без расщепления выступают в роли гаптенов (левомицетин, эритромицин, диакарб). При повторном введении гаптены зачастую самостоятельно, без предварительного связывания с белками, соединяются с образовавшимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами. Эти участки взаимодействия могут оказаться одинаковыми у различных ЛС и получили название общих или перекрестнореагирующих детерминант. Поэтому при развитии сенсибилизации к одному препарату могут возникнуть аллергические реакции на все другие ЛС, имеющие ту же детерминанту:

пенициллины (природные, полусинтетические — оксациллин, цефалоспорины) имеют общую детерминанту — b-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему противопоказано назначение b-лактамов;

новокаин, парааминосалициловая кислота (ПАСК), сульфаниламидные препараты имеют общую детерминанту — анилин (фениламин);

пероральные гипогликемические препараты (толбутамид, карбутамид, хлорпропамид), тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид), ингибиторы карбангидразы (диакарб) имеют общую бензол-сульфониламидную группу;

нейролептики (аминазин), противогистаминные (дипразин, прометазин), метиленовый синий, антидепрессанты (фторацизин), коронарорасширяющие (хлорацизин, нанахлозин), антиаритмические (этмозин) и др. имеют общую детерминанту — фенотиазеновую группу;

йод, йодиды и йодаты натрия и калия, раствор Люголя, йодсодержащие контрастные препараты — детерминанта йод.

Итак, в развитии ЛБ (аллергии) важное значение имеют три патогенетические степени:

I — превращение ЛС в форму, способную вступать в реакцию с белками;

II — образование с белками организма комплекса с последующим образованием полноценного антигена;

III — иммунная реакция организма на комплекс, ставший чужеродным, в виде образования антител посредством выработки иммуноглобулинов.

Таким образом, под влиянием ЛС происходит специфическая иммунологическая перестройка организма. Выделяют стадии аллергических проявлений:

преиммунологическая — образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов);

иммунологическая — на уровне шоковых органов происходит специфическая реакция антиген—антитело, вызываемая только введением специфического аллергена;

патохимическая — неспецифическая реакция, в результате которой высвобождается до 20 биологически активных веществ (БАВ), — гистамин, серотонин, кинин и др.;

патофизиологическая — проявляется патогенетическим действием БАВ на различные органы и ткани.

Классификация ПР ЛС и осложнений фармакотерапии

В Украине и России широко используется клиническая классификация, предложенная Ю.Б. Белоусовым и соавторами (1997):

I. Побочные реакции, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС. Чаще всего возникают при применении препарата в терапевтической дозе и обусловлены его фармакологическими свойствами. При повышении дозы ЛС риск появления ПР повышается.

II. Токсические осложнения (тератогенное, канцерогенное, ортотоксическое воздействие) обусловлены абсолютной или относительной передозировкой ЛС. Для оценки токсического действия ЛС определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс — разницу между дозами препарата, при которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. ЛС с большей широтой терапевтического действия редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций.

III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма.

IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типа. Термин «аллергия» (от греч. allos — иной, ergon — действую) впервые применен в 1906 г. Это качественно измененная реакция организма на действие веществ антигенной природы, которая вызывает разнообразные нарушения — воспаление, спазм бронхиальной мышцы, некроз, шок и др. (Горбань В.А., 1985). Иными словами, под аллергической реакцией, вызванной ЛС, подразумевают измененную чувствительность организма к воздействию лекарственного вещества параспецифическим путем или в результате наследственной повышенной чувствительности. ЛБ — одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на ЛС.

V. Идиосинкразия — генетически обусловленная патологическая реакция организма, характеризующаяся резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему ЛС с необычно сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на прием определенных ЛС (хинидина, сульфаниламидных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, антибиотиков) способствует развитию гемолитической анемии.

VI. Синдром отмены (абстиненция) возникает после прекращения длительного лечения некоторыми ЛС. Характеризуется обострением симптомов, для устранения которых проводилось лечение.

Различают осложнения — острые и хронические, по форме — легкие, средней тяжести и тяжелые.

В ближайших номерах «Еженедельника АПТЕКА» будут подробно рассматрены механизмы ПР ЛС, разнообразие клинических проявлений ПР и мероприятия по их предупреждению.

Максим Плошенко

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум Паблишинг., 1997. — 530 с.

2. Клинические испытания лекарств/Под  ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — К.: МОРИОН, 2002. — 352 с.

3. Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. Лекарственная аллергия //Южно-Рос. мед. журн. — 1999. — № 2–3. — С. 18–22.

4. Організація системи фармакологічного нагляду в Україні/О.В. Стефанов, О.П. Вікторов, В.І. Мальцев та ін. — К.: Авіцена, 2002. — 68 с.

5. Патологическая физиология/Под ред. Н.Н. Зайко. — К.: Вища шк., 1985. — 575 с.

6. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии/Под ред. И.С. Чекмана, А.П. Пелещука, О.А. Пятака. — К.: Здоров’я, 1987. — 736 с.

7. Фармацевтический сектор: основы современного законодательства в Европейском Союзе. /Авт.-сост. Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. — К.: МОРИОН, 2002. — 96 с.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи